De Francisco AL, Leidig M, Covic AC, Ketteler M, Benedyk-Lorens E, Mircescu GM, et al. Evaluation of calcium acetate/magnesium carbonate as a phosphate binder compared with sevelamer hydrochloride in haemodialysis patients: a controlled randomized study (CALMAG study) assessing efficacy and tolerability. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3707-17.

Análisis crítico: Beatriz Sánchez Sobrino

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Tipo de diseño y seguimiento

Ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con dos grupos paralelos. Tiempo de seguimiento, 25 semanas.

Asignación

Aleatorización en proporción 1:1, con asignación centralizada mediante fax y estratificación por modalidad de hemodiálisis (HD): HD convencional o hemodiafiltración (HDF) on-line.

Enmascaramiento

Enmascarado para el médico. No fue posible enmascarar la medicación, por lo que se suministró envuelta en un blíster opaco y sólo fue administrada por el equipo de enfermería que participaba en el ensayo. Enmascarado para el laboratorio central que determinó la variable principal de eficacia y para el resto de los participantes en el estudio.

Ámbito

Se incluyeron 36 unidades de HD de Alemania, Portugal, Polonia, Rumanía y España.

Pacientes

Se incluyeron 326 pacientes adultos en programa de HD durante al menos tres meses y con una frecuencia de tres sesiones a la semana. Criterios de inclusión (tras una fase de lavado de quelantes del fósforo de dos-tres semanas): ausencia de tratamiento con suplementos de calcio o magnesio y niveles séricos de fósforo ≥1,78 mmol/l, calcio total £2,6 mmol/l y magnesio ≤1,5 mmol/l. Tras la fase de lavado, 71 pacientes fueron excluidos (59 por no reunir criterios de inclusión, cuatro por retirada del consentimiento y ocho por otras razones no especificadas). Al final, 255 fueron incluidos y aleatorizados.

Intervención

Fase de lavado (dos-tres semanas): suspensión de todos los quelantes de fósforo más HD con una concentración de magnesio y calcio en el baño de 0,5 mmol/l y 1,5 o 1,25 mmol/l (dependiendo de la prescripción previa), respectivamente.

Ensayo clínico (25 semanas): grupo I (CaMg) acetato cálcico (435 mg) más carbonato magnésico (235 mg); grupo II clorhidrato de sevelamer (800 mg). La dosis inicial de ambos fármacos fue, al menos, de cuatro comprimidos al día. Ajuste posterior para mantener fósforo sérico <1,78 mmol/l sin hipercalcemia ni hipermagnesemia.

Variables de resultado

Variable principal de eficacia: fósforo sérico en la semana 25.

Variables secundarias de eficacia: número de visitas con niveles séricos de fósforo ≤1,78 mmol/l y con niveles ≤1,45 mmol/l, calcio entre 2,1 y 2,37 mmol/l, calcio y magnesio por encima y por debajo de los rangos normales, así como sus respectivas áreas bajo la curva; niveles de la parathormona intacta (PTH-i), bicarbonato, colesterol con lipoproteínas de baja densidad (LDL) y potasio séricos.

Variables de seguridad: incidencia y perfil de efectos adversos, cambios analíticos y electrocardiográficos respecto al valor basal y modificación de signos vitales. Índice de calidad de vida gastrointestinal (GIQLI).

Estadística

Hipótesis de no inferioridad del grupo de acetato cálcico/carbonato magnésico con respecto al grupo de sevelamer. Análisis por protocolo en la variable principal. Para el análisis de variables secundarias de eficacia se incluyeron todos los pacientes aleatorizados que tomaron la medicación y tuvieron al menos una evaluación de eficacia. Análisis de seguridad: pacientes aleatorizados que tomaron la medicación.

Tamaño muestral

Para demostrar la no inferioridad del grupo 1 respecto al grupo 2, se supuso una diferencia máxima de 0,15 mmol/l (0,46 mg/dl) en las cifras de fósforo sérico en la semana 25. Se estimó un tamaño de la muestra de 248 pacientes (100 pacientes por rama de tratamiento más un 20% de pérdida de seguimiento). Este tamaño de la muestra proporciona un poder del 80% a un nivel de significación del 0,025, para detectar una diferencia entre tratamientos de -0,05 mmol/l desde el valor basal al de la semana 25 para la variable principal, con una desviación estándar de 0,5 mmol/l.

Promoción

Estudio patrocinado por Fresenius Medical Care. Sólo uno de los autores declara ausencia de conflictos de interés.

RESULTADOS PRINCIPALES

Análisis basal de los grupos

Ausencia de diferencias basales significativas entre los dos grupos en cuanto a edad, sexo, parámetros antropométricos, tiempo en HD, etiología de la enfermedad renal crónica, comorbilidades, niveles basales de calcio, fósforo, magnesio, PTH-i y Kt/V, modalidad de diálisis, contenido de calcio en el baño de diálisis y utilización de análogos de vitamina D o calcimiméticos (v. tabla 1).

Los pacientes del grupo I presentaron un mayor número de visitas con fósforo ≤1,78 e ≤1,45 mmol/l, menor número de días para alcanzar estos objetivos, mayor número de episodios de magnesio superior a 1,05 mmol/l y un mayor descenso de las cifras de PTH-i y fosfatasa alcalina en la semana 25. No hubo diferencias entre ambos grupos en el número de visitas con calcio >2,6 e <2,2 mmol/L. El colesterol-LDL fue significativamente inferior en el grupo II.

Efectos secundarios

No se produjeron cambios en el GIQLI en los dos grupos. Tampoco hubo diferencias en la incidencia de efectos adversos ni en la gravedad de éstos. El 16,6% y el 23,2% de los pacientes de grupo I y II abandonaron el ensayo (un 3,2% y un 7% por efectos adversos en los grupos I y II). La incidencia de molestias gastrointestinales fue más frecuente en pacientes tratados con sevelamer (13,6 frente al 23,6%); sin embargo, se comunicaron un mayor número de alteraciones metabólicas (fundamentalmente hipermagnesemias asintomáticas) en el grupo tratado con CaMg (8,8 frente al 2,4%). No se detectaron diferencias en otros parámetros de laboratorio, signos vitales ni datos electrocardiográficos.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

El tratamiento con acetato cálcico más carbonato magnésico no es inferior al tratamiento con sevelamer para controlar el fósforo en pacientes en HD.

COMENTARIOS

Se trata del primer ensayo controlado, aleatorizado y realizado en pacientes en HD que confirma la no inferioridad de un quelante de fósforo que combina calcio y magnesio comparado con otro quelante de fósforo sin calcio (sevelamer) para reducir el fósforo sérico tras 25 semanas de tratamiento. Además, el objetivo de las guías K/DOQI en cuanto al fósforo (≤1,78 mmol/l) se alcanzó con más frecuencia, en menos tiempo y con un número de comprimidos ligeramente inferior. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el estudio fue diseñado para demostrar no inferioridad. En el grupo tratado con CaMg se objetivó una elevación mínima, pero significativa, del calcio sérico, sin diferencias en las cifras de calcio iónico (probablemente por el efecto del clorhidrato de sevelamer sobre los niveles de bicarbonato) y una elevación en el magnesio sérico (a pesar de utilizar un líquido de diálisis con una concentración de Mg 0,5 mmol/l). No se detectaron efectos clínicos ni electrocardiográficos secundarios al aumento de ambos iones, pero se desconoce el efecto que a largo plazo podría tener sobre las calcificaciones vasculares y la histología ósea.

Es un ensayo clínico con metodología correcta, asignación aleatoria centralizada, laboratorio centralizado (salvo para las determinaciones de calcio, fósforo, magnesio y PTH-i en la fase de cribado), diseño y tamaño de muestra adecuados, vigilancia escrupulosa del cumplimiento terapéutico (importante en estudios realizados con quelantes, en los que el incumplimiento es frecuente), estratificación con respecto a la modalidad de HD, con un número suficiente de determinaciones analíticas y bien pormenorizado el número de abandonos en cada grupo y sus causas.

Sin embargo, existen algunas limitaciones: no fue doble ciego, aunque estuvo enmascarado para el investigador y para el laboratorio que mide las variables de eficacia. El criterio de valoración principal fue el control del fósforo en sangre, que es una variable sustituta de variables clínicas más importantes, como el desarrollo del trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal crónica (osteodistrofia renal), de modo que la significación clínica de los resultados este ensayo es todavía incierta. La muestra de pacientes no fue representativa de la población general en HD en cuanto a la etiología de la enfermedad renal crónica (ERC), pues no más del 20% de los pacientes en cada grupo eran diabéticos y el 11% tenían una nefropatía hipertensiva/vascular como enfermedad de base; como estos grupos de pacientes son los que tiene más riesgo de desarrollar complicaciones secundarias a calcificaciones vasculares en relación con niveles elevados de calcio, la composición de la muestra, la escasa potencia estadística para evaluar variables de resultado clínicas y, también, el escaso tiempo de seguimiento, impiden evaluar el efecto de la intervención sobre las calcificaciones vasculares. Se podría criticar que el ensayo no midió la función renal residual, factor que puede influir en un mejor control del fósforo; sin embargo, debido al carácter aleatorio de la distribución, no cabe esperar diferencias en la función renal residual entre los dos grupos del estudio. Dado que el objetivo primario del estudio fue demostrar no inferioridad, el análisis de eficacia se realizó por protocolo, pero no se hizo otro análisis por intención de tratar para confirmar los resultados. Tampoco se estableció la dosis inicial de ambos fármacos al comenzar el tratamiento (al menos cuatro comprimidos).

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

En respuesta a la pregunta planteada, la combinación de acetato cálcico y carbonato de magnesio es igual de eficaz que el clorhidrato de sevelamer en el control de fósforo en los pacientes en HD a expensas de una ligera elevación de las cifras de calcio y magnesio sin sobrepasar los límites tóxicos. Sin embargo, para establecer la seguridad a largo plazo de dicha asociación sería necesario un ensayo cuyo objetivo principal fuera la evolución de calcificaciones vasculares o la mortalidad.

CLASIFICACIÓN

Subespecialidad: Hemodiálisis.

Tema: Alteraciones del metabolismo mineral y óseo.

Palabras clave: Acetato cálcico. Carbonato de magnesio. Hiperfosforemia.

NIVEL DE EVIDENCIA: Moderada.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: Débil.

(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos, alta, moderada, baja y muy baja; y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).

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Tabla 1. Variables principales y secundarias