Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903-9.
Análisis crítico: Rocío Echarri, Vicente Barrio Lucia
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Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico aleatorizado y controlado, multicéntrico con seguimiento a seis meses.
Ética y registro
Protocolo aprobado por el comité de ética de investigación de cada centro participante. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Registrado en ClinicalTrials.gov, con el número NCT00888433.
Asignación
Aleatorización en proporción 1:1 con sobres cerrados en cada centro clínico, no estratificada.
Enmascaramiento
No enmascarado.
Ámbito
Se incluyeron 24 centros de Europa, Australia y Nueva Zelanda, dos tercios de los cuales son centros de excelencia y de referencia nacionales en el estudio de la hipertensión arterial (HTA).
Pacientes
Pacientes de edades comprendidas entre 18 y 85 años con HTA resistente al tratamiento, definida como presión arterial sistólica (PAS) igual o superior a 160 mmHg (o a 150 mmHg en presencia de diabetes mellitus [DM]) bajo tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos, con buen cumplimiento. Se excluyeron aquellos pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) por MDRD-4 <45 ml/min/1,73 m2, con DM tipo 1, contraindicación para la realización de la resonancia magnética (RM), enfermedad valvular cardíaca importante, embarazo o planificación de embarazo durante el estudio, antecedentes de evento coronario o ictus en los seis meses previos. El proceso de cribado requirió la monitorización automatizada de cifras domiciliarias de PA (AMPA) dos veces al día (Omron HEM-705) y la comprobación de un correcto cumplimiento de la medicación. Antes de la aleatorización, se comprobó que la anatomía de la arteria renal era adecuada para el procedimiento con Doppler renal, angio-TC (tomografía computarizada), angio-RM o angiografía renal. Aquellos pacientes con estenosis de arteria renal hemodinámicamente significativa, procedimientos de revascularización renal previa o una anatomía de la arteria renal que comprometiera el tratamiento (diámetro <4 mm, longitud >20 mm o más de una arteria principal), fueron excluidos del estudio. Se realizó un seguimiento al mes, tres y seis meses después de la aleatorización que incluyó registro de efectos adversos y de medicación. De forma basal y a los seis meses se determinó la creatinina, cistatina C, cociente albúmina/creatinina en micción espontanea y se monitorizó la PA de forma ambulatoria (MAPA) durante 24 horas (Spacelabs 90207).
Intervenciones
En los pacientes asignados a la denervación renal, se introdujo el catéter Simplicity por vía endovascular estándar hasta la arteria renal y se conectó a un generador de radiofrecuencia, administrando de cuatro a seis descargas de baja intensidad de radiofrecuencia en cada arteria renal principal. Se administró heparina, así como ansiolíticos y narcóticos intravenosos para el control del dolor difuso visceral asociado con el procedimiento. En ninguno de los dos grupos se permitió modificar el tratamiento antihipertensivo basal, excepto bajo indicación médica por cambios en las cifras de PA asociados con signos y/o síntomas. Los fármacos retirados o añadidos lo fueron a discreción de cada investigador responsable. Dos semanas antes de la visita final a los seis meses, los pacientes completaron un AMPA (media de tres registros, dos veces al día, durante ese período) y un diario del cumplimiento del tratamiento. A los seis meses se repitieron el Doppler renal y la angio-TC o la angio-RM sólo en caso de resultados anormales con el Doppler.
Variables de resultado
Principal: cambios entre grupos en PAS en consulta desde la visita basal al mes seis.
Secundarias: seguridad del procedimiento a corto y medio plazo, (este último definido como descenso del FGe >25% o una nueva estenosis >60% confirmada por angiografía), evento cardiovascular o renal, reducción en >10 mmHg de PAS, y cambios en PA medidas por MAPA o por AMPA.
Tamaño muestral
Se estimó en 50 pacientes por grupo para alcanzar una potencia del 80% con un error de tipo 1 del 0,05% de mostrar un beneficio de la denervación frente al control, asumiendo una diferencia de al menos 12 mmHg con una desviación estándar de 21 mm Hg en la variable principal de resultado, cambio en la PAS entre el valor basal y a los seis meses.
Estadística
Se realizó el análisis en la población que completó el estudio. Las variables continuas, incluyendo la variable principal, se analizaron con la t de Student de dos muestras y las categóricas con el test exacto de Fisher. Para los datos intragrupo, se utilizó la t de Student de datos pareados.
Promoción y conflicto de intereses
Diseñado y financiado por Adrian (adquirido por Medtronic) y responsable del diseño y fabricación del catéter. El patrocinador fue el encargado de monitorizar, recoger y analizar los datos, aunque el primer autor tuvo acceso a los datos y a la decisión final sobre la publicación. Cuatro de los autores de la publicación del estudio reconocen haber recibido honorarios como consultores o becas de investigación de Ardian y de otras compañías farmacéuticas y otro de ellos trabaja en la compañía que financia el ensayo.
RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal de los grupos
De junio de 2009 a enero de 2010, 106 de 190 pacientes cribados (56%) fueron aleatorizados al grupo de denervación renal (n = 52) o al grupo control (n = 54) e incluidos en el ensayo. Las características basales fueron similares entre los grupos, con una edad media (DE) de 58 (12) años, 42% mujeres, índice de masa corporal (IMC) 31 (5) kg/m2, FGe 81 (20) ml/min/1, 12% cardiopatía, 34% DM, albuminuria/creatinina 116 mg/g. La PAS media fue 178 (17) mmHg, PAD media 97 (16) mmHg, frecuencia cardíaca 73 (15) lpm, bajo tratamiento con 5,2 (1,6) fármacos antihipertensivos que incluían diuréticos (90%), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) (95%), bloqueantes de los canales del Ca (81%), betabloqueantes (75%) y otros (24%). Tres pacientes en cada grupo retiraron su consentimiento o bien no realizaron la visita de seguimiento a los seis meses, por lo que sólo se analizan los datos de 49 pacientes en el grupo de denervación renal percutánea y de 51 en el grupo control (v. tabla 1).
Complicaciones y efectos adversos
Diez (20%) de los 49 paciente sometidos a denervación renal precisaron reducción de fármacos hipotensores antes de alcanzar el mes seis frente a tres (6%) de los 51 controles (p = 0,04), y cuatro (8%) un aumento frente a seis (12%) del grupo control (p = 0,74). No se registraron complicaciones importantes relacionadas con el procedimiento, salvo por un seudoaneurisma de la arteria femoral tras su cateterización, resuelto con compresión manual, una hipotensión sintomática posprocedimiento que precisó reducción de fármacos antihipertensivos, una infección urinaria no complicada, un ingreso prolongado para estudio de parestesias y un dolor lumbar que se resolvió con tratamiento analgésico. Siete (13%) de los pacientes sometidos a denervación renal presentaron bradicardia durante el procedimiento que precisó la administración puntual de atropina, sin secuelas posteriores. No se detectaron cambios en el cociente albúmina/creatinina entre el valor basal y a los seis meses en los pacientes sometidos a denervación renal ni en los controles. Tampoco hubo cambios en la función renal estimada por creatinina sérica, FGe y cistatina C en ambos grupos a los seis meses, aunque dos pacientes del grupo de denervación y tres controles tuvieron un descenso >25% del FGe (ninguno >50%). En los controles de imagen (43/49) realizados a los seis meses a los pacientes sometidos a denervación por radiofrecuencia, sólo un paciente presentó progresión de una lesión aterosclerótica, aunque no precisó revascularización, ni ésta se encontraba en donde se administraron las descargas de radiofrecuencia. Tampoco se documentaron diferencias en los eventos cardiovasculares en los seis meses de seguimiento (tres y dos emergencias hipertensivas, en relación con la falta de cumplimiento del tratamiento médico [uno] y dos accidentes isquémicos transitorios [AIT], y un y un stent coronario (por angina) entre los grupos.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
La denervación renal simpática con catéter endovascular reduce de forma eficaz la PAS y la PAD en pacientes con HTA resistente. El procedimiento no tuvo complicaciones importantes reseñables, y no se produjo deterioro de función renal, ni siquiera en los pacientes con FGe medido por MDRD-4 comprendido entre 45 y 60 ml/min/1,73 m2. La magnitud del descenso en las cifras de PA puede predecir un impacto sobre la morbimortalidad asociada con la HTA. Esta innovación terapéutica confirma la relevancia de la inervación renal en el mantenimiento de la HTA.
COMENTARIOS DE LOS REVISORES
A pesar la importante contribución de los mecanismos neurogénicos en la patogenia de la HTA, no se conocen los desencadenantes de la activación simpática en este contexto. Se ha demostrado recientemente que el aumento del tono y de descarga de la inervación simpática renal, así como la reducción en la recaptación neuronal de noradrenalina que desborda al torrente circulatorio, contribuyen a la activación simpática en la HTA1, mientras que otros mecanismos que se habían postulado como responsables de dicha activación, como el freno del tráfico simpático en los barorreceptores arteriales o la influencia neuromoduladora periférica de la angiotensina II, parecen descartados por los últimos estudios. El presente ensayo amplía y confirma los hallazgos de los estudios preliminares2,3 realizados en los últimos años y demuestra que la denervación renal simpática con radiofrecuencia aplicada a través de un catéter endovascular reduce de forma eficaz las cifras de PA en pacientes con HTA resistente y que el procedimiento no se asocia con efectos adversos importantes. Como únicas críticas metodológicas al estudio hay que destacar que la definición de HTA resistente no incluye como es habitual el tratamiento diurético, aunque >90% de los incluidos lo tomaba, que el análisis no se realizó por intención de tratar sino incluyendo a aquellos pacientes que completaron el estudio y que no se tienen en cuenta las pérdidas de seguimiento, aunque fueron inferiores al 6% en cada grupo.
CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Coincidente con la de los autores.
CLASIFICACIÓN
Tema: Nefrología clínica.
Subtema: Hipertensión arterial resistente.
Tipo de artículo: Tratamiento.
Palabras clave: Hipertensión arterial resistente. Ensayo controlado y aleatorizado. Denervación renal simpática con radiofrecuencia con catéter endovascular.
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte.
Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).
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Tabla 1. Variables principales
