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controlado&#44; aleatorizado y doble ciego&#44; con un tiempo de seguimiento m&#225;ximo de seis meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#201;tica y registro</span></p><p class="elsevierStylePara">Aprobado por los comit&#233;s de &#233;tica de cada centro y registrado en ISRCTN&#160; con el n&#250;mero ISRCTN35253449&#46; Se obtuvo consentimiento informado de los participantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asignaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Aleatorizada por bloques&#44; automatizada y centralizada en una agencia externa&#44; con distribuci&#243;n 1&#58;1&#44; y estratificada por centros y uso previo de un cat&#233;ter como acceso vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Doble ciego para pacientes e investigadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;mbito</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 11 centros canadienses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 225 pacientes adultos en hemodi&#225;lisis tres veces&#47;semana con un cat&#233;ter nuevo&#160;&#40;&#60;2 semanas tras implantaci&#243;n&#41; y en los que fuese previsible su uso durante m&#225;s de seis meses&#46; Fueron elegidos para aleatorizaci&#243;n s&#243;lo tras la cuarta sesi&#243;n de di&#225;lisis con ese cat&#233;ter y habiendo demostrado buen funcionamiento del mismo &#40;flujo sangu&#237;neo &#91;Qb&#93; medio&#8805; 300 ml&#47;min&#41; en al menos las dos &#250;ltimas sesiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de exclusi&#243;n&#58;</span>&#160;anticoagulaci&#243;n sist&#233;mica&#44; cat&#233;teres recambiados mediante gu&#237;a&#44; tratamiento actual o reciente &#40;&#250;ltimas tres sesiones de di&#225;lisis&#41; con antibi&#243;ticos por bacteriemia relacionada con el cat&#233;ter&#44; hemorragia mayor o intracraneal en las cuatro semanas previas&#44; tumor craneal o espinal&#44; embarazo o lactancia y pericarditis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intervenciones</span></p><p class="elsevierStylePara">En el grupo experimental se sella el volumen de cebado del cat&#233;ter con activador de plasmin&#243;geno tisular recombinante &#40;rtPA&#41; a dosis de 1 mg en salino en cada luz tras la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis de mitad de semana y con heparina no fraccionada a dosis de 5&#46;000 U&#47;ml en las dos sesiones restantes&#46; En el grupo control el sellado se realiza siempre con heparina a dosis de 5&#46;000 U&#47;ml de volumen de cebado en las tres sesiones de hemodi&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variable principal&#58;</span> disfunci&#243;n del cat&#233;ter definida como la aparici&#243;n del primero de los siguientes eventos &#40;siempre tras haber intentado restablecer el flujo con medidas habituales&#44; a saber&#44; lavado con suero salino&#44; recolocar al paciente e inversi&#243;n de l&#237;neas&#41;&#58; Qb &#163;200 ml&#47;min durante 30 minutos en una sola sesi&#243;n&#44; Qb medio &#163;250 ml&#47;min en dos sesiones de di&#225;lisis consecutivas o imposibilidad de iniciar la sesi&#243;n por bajo Qb&#46; Aquellos pacientes que presentan esta variable principal son seguidos al menos un mes y hasta que ocurre el primero de los siguientes sucesos&#58; seis sesiones de di&#225;lisis consecutivas con Qb &#163;300 ml&#47;min&#44; tres meses o el cat&#233;ter deja de utilizarse&#44; para conocer la historia natural de la disfunci&#243;n del cat&#233;ter y el an&#225;lisis econ&#243;mico derivado de las complicaciones relacionadas &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables secundarias&#58;</span> bacteriemia relacionada con el cat&#233;ter&#44; ya sea demostrada o probable seg&#250;n los criterios de consenso canadienses que se explicitan detalladamente en un ap&#233;ndice del art&#237;culo&#46; Otra variable secundaria analizada fue la aparici&#243;n efectos adversos serios&#58; hemorragia de cualquier grado&#44; hospitalizaci&#243;n por cualquier causa o muerte &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o muestral</span></p><p class="elsevierStylePara">El dise&#241;o inicial estim&#243; una muestra de 340 pacientes &#40;170 por grupo&#41; para detectar una reducci&#243;n del riesgo del 34&#37; asumiendo una tasa de eventos &#40;disfunci&#243;n del cat&#233;ter&#41; del 95&#37; al a&#241;o y una p&#233;rdida de seguimiento de 75&#37; al a&#241;o con una potencia del 80&#37; y un error de tipo I &#40;alfa&#41; bilateral de 0&#44;05&#46; Sin embargo&#44; por dificultades en la selecci&#243;n&#44; la muestra se limit&#243; a 225 pacientes tras asegurarse en un an&#225;lisis intermedio &#40;sin desvelar la asignaci&#243;n y con un efecto observado hasta entonces del 50&#37;&#41; que se alcanzaba la misma potencia estad&#237;stica con ese reducido n&#250;mero de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">An&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; aunque se realiz&#243; tambi&#233;n un an&#225;lisis secundario por protocolo&#46; Curvas de supervivencia para las variables primaria y secundaria seg&#250;n el m&#233;todo de Kaplan-Meier y comparaci&#243;n entre los grupos &#40;rtPA frente a heparina&#41; con el test de rangos logar&#237;tmicos &#40;log-rank&#41;&#46; Las comparaciones entre grupos respecto al tiempo libre de eventos se realizaron con el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificando por centros y uso de otro cat&#233;ter previo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de coste-efectividad</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; tambi&#233;n un an&#225;lisis de costes &#40;en d&#243;lares canadienses de 2010&#41; considerando el coste por intervenci&#243;n y el generado por la aparici&#243;n de disfunci&#243;n del cat&#233;ter o bacteriemia &#40;al no disponer de este dato en el momento de la publicaci&#243;n del estudio&#44; para el an&#225;lisis preliminar se extrajeron datos publicados en otro an&#225;lisis de costes del acceso vascular<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n y conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara">Financiado por Hoffman-La Roche Ltd&#46; a trav&#233;s de la Universidad de Calgary &#40;Canad&#225;&#41;&#44; aunque sin intervenci&#243;n en el dise&#241;o&#44; ejecuci&#243;n&#44; an&#225;lisis de los datos ni publicaci&#243;n&#46; Algunos autores reconocen haber recibido apoyo econ&#243;mico de varios organismos &#40;Fundaci&#243;n para la Investigaci&#243;n M&#233;dica Alberta Heritage e Instituto Canadiense de Investigaci&#243;n en la Salud&#41; y de compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas &#40;Amgen&#44; Abott&#44; Merck y Novartis&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara">De un total de 2&#46;325 pacientes cribados&#44; 225 pacientes fueron aleatorizados&#44; 110 asignados al tratamiento con rtPA y 115 al convencional con heparina&#46; S&#243;lo un paciente del grupo de rtPA no recibi&#243; el tratamiento asignado por cirug&#237;a urgente&#44; aunque fue incluido en el an&#225;lisis primario&#46; No se encontraron diferencias en el an&#225;lisis basal de los grupos en cuanto a edad&#44; sexo&#44; causa de la insuficiencia renal&#44; indicaci&#243;n del cat&#233;ter&#44; n&#250;mero de pacientes con primer cat&#233;ter&#44; tiempo en hemodi&#225;lisis&#44; comorbilidades&#44; toma de antiagregantes y valores de hemoglobina &#40;Hb&#41;&#44; plaquetas&#44; alb&#250;mina e &#237;ndice normalizado internacional &#40;INR&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se retir&#243; la medicaci&#243;n del estudio y fueron censurados antes de los seis meses 58 pacientes &#40;52&#44;7&#37;&#41; en el grupo de rtPA y 56 pacientes &#40;48&#44;7&#37;&#41; en el de heparina&#44; bien fuese por retirada del cat&#233;ter &#40;por causa infecciosa u otra&#41;&#44; evento intercurrente&#44; transferencia a otra t&#233;cnica o centro o por muerte&#46; La mediana de tratamiento fue de 115&#44;5 d&#237;as para el grupo tratado con rtPA y de 89 para el de heparina&#46; No hubo p&#233;rdidas de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con rtPA se asoci&#243; significativamente con menor aparici&#243;n de disfunci&#243;n de cat&#233;ter &#40;20 frente al 34&#44;8&#37;&#41;&#46; En el an&#225;lisis secundario por protocolo se obtuvieron similares resultados &#40;16&#44;4 frente al 31&#44;3&#37;&#41;&#46; No se demostr&#243; interacci&#243;n entre asignaci&#243;n a uno u otro tratamiento y estado del cat&#233;ter &#40;primer cat&#233;ter frente a subsiguientes&#41; &#40;p &#61; 0&#44;84&#41;&#44; ni tampoco la hubo en el an&#225;lisis estratificado por centro &#40;p &#61; 0&#44;46&#41;&#46; El an&#225;lisis de sensibilidad para determinar la importancia de la suspensi&#243;n precoz del tratamiento &#40;variable combinada&#58; disfunci&#243;n del cat&#233;ter o suspensi&#243;n del tratamiento&#41; no arroj&#243; diferencias significativas respecto al an&#225;lisis primario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La variable secundaria&#44; bacteriemia relacionada con el cat&#233;ter&#44; fue tambi&#233;n menos frecuente en el grupo tratado con rtPA que en el de heparina &#40;4&#44;5 frente al 13&#37;&#41;&#44; con una tasa de bacteriemias de 0&#44;40 frente a 1&#44;37 episodios&#47;1&#46;000 d&#237;as de cat&#233;ter &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias en la aparici&#243;n de eventos adversos entre ambos grupos&#44; tanto en el n&#250;mero total de eventos &#40;70 en rtPA frente al 68&#44;7&#37; en el grupo de heparina&#59; p &#61; 0&#44;14&#41;&#44; como en el de aquellos clasificados como importantes o serios &#40;20&#44;9 frente al 29&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#59; p &#61; 0&#44;14&#41;&#44; incluyendo las hemorragias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el an&#225;lisis de costes pone de manifiesto un incremento de 1&#46;173 d&#243;lares por paciente en el grupo tratado con rtPA&#44; asumiendo un coste de 13&#46;956 d&#243;lares por cada episodio de bacteriemia que se evit&#243; con este f&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El sellado del cat&#233;ter con rtPA &#40;1 mg en cada luz&#41; en la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis de mitad de semana reduce significativamente los episodios de disfunci&#243;n del cat&#233;ter y de bacteriemia comparado con el sellado est&#225;ndar con heparina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de cat&#233;teres como acceso vascular est&#225; alcanzando proporciones importantes en buena parte de las unidades de di&#225;lisis en todo el mundo<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; a pesar de las muchas evidencias acumuladas respecto a su mayor morbimortalidad en comparaci&#243;n con las f&#237;stulas&#44; ya sean nativas o prot&#233;sicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La disfunci&#243;n del cat&#233;ter es extremadamente frecuente&#44; es responsable de una limitada eficacia dial&#237;tica y se relaciona tambi&#233;n con un mayor n&#250;mero de episodios de bacteriemia a trav&#233;s de la formaci&#243;n del biofilm y mayor manipulaci&#243;n del cat&#233;ter&#46; El sellado del cat&#233;ter con heparina&#44; el m&#233;todo m&#225;s utilizado&#44; pretende reducir los episodios de disfunci&#243;n y trombosis&#44; pero su eficacia dista mucho de lo deseable y&#44; adem&#225;s&#44; su uso no est&#225; exento de riesgos&#44; principalmente hemorragias o trombopenia inducida por heparina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen en la literatura muy pocos estudios controlados y aleatorizados que comparen la heparina con otras soluciones de sellado&#46; El citrato al 4&#44; al 30 o al 46&#44;7&#37; parece superior s&#243;lo en la reducci&#243;n de bacteriemias&#44; y a altas concentraciones&#44; pero no en la prevenci&#243;n de trombosis<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46; La urokinasa &#40;10&#46;000 U&#47;sesi&#243;n&#41; fue mejor que la heparina en un peque&#241;o estudio prospectivo y abierto&#44; con 10 pacientes&#44; pero con un perfil coste&#47;eficiencia muy desfavorable<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; S&#243;lo hay otro ensayo cl&#237;nico controlado con rtPA &#40;2 mg&#47;sesi&#243;n&#41; frente a heparina en un dise&#241;o cruzado y tambi&#233;n con pocos pacientes &#40;n &#61; 12&#41; siendo muy superior a &#233;sta como soluci&#243;n de cebado en la disfunci&#243;n por trombosis<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio&#44; bien dise&#241;ado&#44; con un n&#250;mero elevado de pacientes y sin defectos metodol&#243;gicos importantes en su ejecuci&#243;n&#44; 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pero el ajuste por esta variable en el an&#225;lisis de sensibilidad no modific&#243; sustancialmente el resultado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al margen ya de cuestiones metodol&#243;gicas&#44; es importante tambi&#233;n hacer destacar que&#44; por el estricto protocolo de inclusi&#243;n&#44; se trataba de cat&#233;teres nuevos &#40;menos de dos semanas de implantaci&#243;n&#41; y con un tiempo de uso esperado superior a seis meses&#44; lo que limita la generalizaci&#243;n a la poblaci&#243;n global de cat&#233;teres&#46; Sin embargo&#44; los resultados no se ven modificados por el hecho de haber tenido otro cat&#233;ter previamente ni tampoco por el factor centro&#44; lo que confiere consistencia al efecto del rtPA sobre la prevenci&#243;n de la trombosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Paralelamente&#44; se observ&#243; una reducci&#243;n en los episodios de bacteriemia relacionados con el cat&#233;ter&#46; La magnitud de la reducci&#243;n del riesgo con rtPA es ciertamente notable con una raz&#243;n de riesgos de 3&#44;3 &#40;1&#44;18 a 9&#44;22&#41; y proporciona solidez a la ya conocida relaci&#243;n entre disfunci&#243;n e infecci&#243;n asociada al cat&#233;ter&#46; Es llamativo el amplio intervalo de confianza&#44; lo que pone de manifiesto la variabilidad del efecto&#44; posiblemente dependiente de otros factores no mencionados en el estudio &#40;como puede ser el rigor con el que se aplican las medidas universales de prevenci&#243;n de infecciones en cada centro&#41;&#46; Por otra parte&#44; al ser &#233;sta una variable secundaria deben tomarse las reservas inherentes en cuanto a la inadecuada potencia del estudio&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro resultado muy importante es la ausencia de diferencias en el n&#250;mero y la gravedad de los efectos adversos del rtPA respecto a la heparina&#46; &#201;ste es un hallazgo de sumo inter&#233;s toda vez que es una condici&#243;n obligada y exigible a cualquier f&#225;rmaco que pretenda competir con la heparina&#44; sea cual sea la situaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Debe tenerse en cuenta aqu&#237; tambi&#233;n el limitado per&#237;odo de estudio y de tratamiento final con rtPA &#40;mediana 115&#44;5 d&#237;as&#41; a la hora de valorar la aparici&#243;n de efectos adversos poco frecuentes&#46; Ser&#237;a muy interesante contar con experiencias de uso m&#225;s largas antes de atribuir definitivamente al rtPA un perfil de seguridad similar al de la heparina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; y aunque s&#243;lo se trate de un estudio preliminar de coste-eficacia&#44; el sobrecoste de la intervenci&#243;n con rtPA no es desde&#241;able&#46; La utilidad del empleo de este producto en t&#233;rminos de reducci&#243;n de episodios de disfunci&#243;n parece fuera de toda duda&#44; pero el efecto sobre la reducci&#243;n de bacteriemias deber&#237;a demostrarse de forma definitiva en estudios espec&#237;ficamente dise&#241;ados para esta variable como principal&#46; Ello har&#237;a del rtPA un f&#225;rmaco seguro y eficiente para su utilizaci&#243;n de forma sistem&#225;tica en las unidades de di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">Concordantes con las de los autores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Hemodi&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema&#58;</span> Accesos vasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de art&#237;culo&#58;</span> Prevenci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58;</span> Cat&#233;ter de hemodi&#225;lisis&#46; Fibrinol&#237;ticos&#46; Disfunci&#243;n del acceso vascular&#46; Ensayo cl&#237;nico controlado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58;</span> Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58;</span> Fuerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sistema GRADE &#40;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11047&#95;18107&#95;18936&#95;es&#95;11047&#95;18911&#95;18936&#95;es&#95;11047&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11047&#95;18107&#95;18936&#95;es&#95;11047&#95;18911&#95;18936&#95;es&#95;11047&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; 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Vol. 2. Núm. 4.agosto 2011
Suplemento Extrardinario de Nefrología Basada en la Evidencia
Páginas 7-76
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¿Es eficaz el factor activador del plasminógeno tisular recombinante en la prevención de la disfunción del catéter para hemodiálisis?
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Hemmelgarn BR, Moist LM, Lok CE, et al. Prevention of dialysis catheter malfunction with recombinant tissue plasminogen activator. N Engl J Med 2011;364:303-12.

Análisis crítico: Francisco J. Ahijado Hormigos, Rafael Díaz-Tejeiro Izquierdo, Cristina Ruiz González, José Luis Conde Olasagasti

__________________________________________________________________________

 

 

Tipo de diseño y seguimiento

Estudio multicéntrico, controlado, aleatorizado y doble ciego, con un tiempo de seguimiento máximo de seis meses.

Ética y registro

Aprobado por los comités de ética de cada centro y registrado en ISRCTN  con el número ISRCTN35253449. Se obtuvo consentimiento informado de los participantes.

Asignación

Aleatorizada por bloques, automatizada y centralizada en una agencia externa, con distribución 1:1, y estratificada por centros y uso previo de un catéter como acceso vascular.

Enmascaramiento

Doble ciego para pacientes e investigadores.

Ámbito

Se incluyeron 11 centros canadienses.

Pacientes

Se incluyeron 225 pacientes adultos en hemodiálisis tres veces/semana con un catéter nuevo (<2 semanas tras implantación) y en los que fuese previsible su uso durante más de seis meses. Fueron elegidos para aleatorización sólo tras la cuarta sesión de diálisis con ese catéter y habiendo demostrado buen funcionamiento del mismo (flujo sanguíneo [Qb] medio≥ 300 ml/min) en al menos las dos últimas sesiones.

Criterios de exclusión: anticoagulación sistémica, catéteres recambiados mediante guía, tratamiento actual o reciente (últimas tres sesiones de diálisis) con antibióticos por bacteriemia relacionada con el catéter, hemorragia mayor o intracraneal en las cuatro semanas previas, tumor craneal o espinal, embarazo o lactancia y pericarditis.

Intervenciones

En el grupo experimental se sella el volumen de cebado del catéter con activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA) a dosis de 1 mg en salino en cada luz tras la sesión de hemodiálisis de mitad de semana y con heparina no fraccionada a dosis de 5.000 U/ml en las dos sesiones restantes. En el grupo control el sellado se realiza siempre con heparina a dosis de 5.000 U/ml de volumen de cebado en las tres sesiones de hemodiálisis.

Variables de resultado

Variable principal: disfunción del catéter definida como la aparición del primero de los siguientes eventos (siempre tras haber intentado restablecer el flujo con medidas habituales, a saber, lavado con suero salino, recolocar al paciente e inversión de líneas): Qb £200 ml/min durante 30 minutos en una sola sesión, Qb medio £250 ml/min en dos sesiones de diálisis consecutivas o imposibilidad de iniciar la sesión por bajo Qb. Aquellos pacientes que presentan esta variable principal son seguidos al menos un mes y hasta que ocurre el primero de los siguientes sucesos: seis sesiones de diálisis consecutivas con Qb £300 ml/min, tres meses o el catéter deja de utilizarse, para conocer la historia natural de la disfunción del catéter y el análisis económico derivado de las complicaciones relacionadas (tabla 1).

Variables secundarias: bacteriemia relacionada con el catéter, ya sea demostrada o probable según los criterios de consenso canadienses que se explicitan detalladamente en un apéndice del artículo. Otra variable secundaria analizada fue la aparición efectos adversos serios: hemorragia de cualquier grado, hospitalización por cualquier causa o muerte (tabla 2).

Tamaño muestral

El diseño inicial estimó una muestra de 340 pacientes (170 por grupo) para detectar una reducción del riesgo del 34% asumiendo una tasa de eventos (disfunción del catéter) del 95% al año y una pérdida de seguimiento de 75% al año con una potencia del 80% y un error de tipo I (alfa) bilateral de 0,05. Sin embargo, por dificultades en la selección, la muestra se limitó a 225 pacientes tras asegurarse en un análisis intermedio (sin desvelar la asignación y con un efecto observado hasta entonces del 50%) que se alcanzaba la misma potencia estadística con ese reducido número de pacientes.

Análisis estadístico

Análisis por intención de tratar, aunque se realizó también un análisis secundario por protocolo. Curvas de supervivencia para las variables primaria y secundaria según el método de Kaplan-Meier y comparación entre los grupos (rtPA frente a heparina) con el test de rangos logarítmicos (log-rank). Las comparaciones entre grupos respecto al tiempo libre de eventos se realizaron con el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificando por centros y uso de otro catéter previo.

Análisis de coste-efectividad

Se realizó también un análisis de costes (en dólares canadienses de 2010) considerando el coste por intervención y el generado por la aparición de disfunción del catéter o bacteriemia (al no disponer de este dato en el momento de la publicación del estudio, para el análisis preliminar se extrajeron datos publicados en otro análisis de costes del acceso vascular1). 

Promoción y conflicto de intereses

Financiado por Hoffman-La Roche Ltd. a través de la Universidad de Calgary (Canadá), aunque sin intervención en el diseño, ejecución, análisis de los datos ni publicación. Algunos autores reconocen haber recibido apoyo económico de varios organismos (Fundación para la Investigación Médica Alberta Heritage e Instituto Canadiense de Investigación en la Salud) y de compañías farmacéuticas (Amgen, Abott, Merck y Novartis). 

RESULTADOS PRINCIPALES

De un total de 2.325 pacientes cribados, 225 pacientes fueron aleatorizados, 110 asignados al tratamiento con rtPA y 115 al convencional con heparina. Sólo un paciente del grupo de rtPA no recibió el tratamiento asignado por cirugía urgente, aunque fue incluido en el análisis primario. No se encontraron diferencias en el análisis basal de los grupos en cuanto a edad, sexo, causa de la insuficiencia renal, indicación del catéter, número de pacientes con primer catéter, tiempo en hemodiálisis, comorbilidades, toma de antiagregantes y valores de hemoglobina (Hb), plaquetas, albúmina e índice normalizado internacional (INR).

Se retiró la medicación del estudio y fueron censurados antes de los seis meses 58 pacientes (52,7%) en el grupo de rtPA y 56 pacientes (48,7%) en el de heparina, bien fuese por retirada del catéter (por causa infecciosa u otra), evento intercurrente, transferencia a otra técnica o centro o por muerte. La mediana de tratamiento fue de 115,5 días para el grupo tratado con rtPA y de 89 para el de heparina. No hubo pérdidas de seguimiento.

El tratamiento con rtPA se asoció significativamente con menor aparición de disfunción de catéter (20 frente al 34,8%). En el análisis secundario por protocolo se obtuvieron similares resultados (16,4 frente al 31,3%). No se demostró interacción entre asignación a uno u otro tratamiento y estado del catéter (primer catéter frente a subsiguientes) (p = 0,84), ni tampoco la hubo en el análisis estratificado por centro (p = 0,46). El análisis de sensibilidad para determinar la importancia de la suspensión precoz del tratamiento (variable combinada: disfunción del catéter o suspensión del tratamiento) no arrojó diferencias significativas respecto al análisis primario.

La variable secundaria, bacteriemia relacionada con el catéter, fue también menos frecuente en el grupo tratado con rtPA que en el de heparina (4,5 frente al 13%), con una tasa de bacteriemias de 0,40 frente a 1,37 episodios/1.000 días de catéter (p = 0,02). 

No hubo diferencias en la aparición de eventos adversos entre ambos grupos, tanto en el número total de eventos (70 en rtPA frente al 68,7% en el grupo de heparina; p = 0,14), como en el de aquellos clasificados como importantes o serios (20,9 frente al 29,6%, respectivamente; p = 0,14), incluyendo las hemorragias.

Por último, el análisis de costes pone de manifiesto un incremento de 1.173 dólares por paciente en el grupo tratado con rtPA, asumiendo un coste de 13.956 dólares por cada episodio de bacteriemia que se evitó con este fármaco.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

El sellado del catéter con rtPA (1 mg en cada luz) en la sesión de hemodiálisis de mitad de semana reduce significativamente los episodios de disfunción del catéter y de bacteriemia comparado con el sellado estándar con heparina.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

El uso de catéteres como acceso vascular está alcanzando proporciones importantes en buena parte de las unidades de diálisis en todo el mundo2, a pesar de las muchas evidencias acumuladas respecto a su mayor morbimortalidad en comparación con las fístulas, ya sean nativas o protésicas3. La disfunción del catéter es extremadamente frecuente, es responsable de una limitada eficacia dialítica y se relaciona también con un mayor número de episodios de bacteriemia a través de la formación del biofilm y mayor manipulación del catéter. El sellado del catéter con heparina, el método más utilizado, pretende reducir los episodios de disfunción y trombosis, pero su eficacia dista mucho de lo deseable y, además, su uso no está exento de riesgos, principalmente hemorragias o trombopenia inducida por heparina.

Existen en la literatura muy pocos estudios controlados y aleatorizados que comparen la heparina con otras soluciones de sellado. El citrato al 4, al 30 o al 46,7% parece superior sólo en la reducción de bacteriemias, y a altas concentraciones, pero no en la prevención de trombosis4-6. La urokinasa (10.000 U/sesión) fue mejor que la heparina en un pequeño estudio prospectivo y abierto, con 10 pacientes, pero con un perfil coste/eficiencia muy desfavorable7. Sólo hay otro ensayo clínico controlado con rtPA (2 mg/sesión) frente a heparina en un diseño cruzado y también con pocos pacientes (n = 12) siendo muy superior a ésta como solución de cebado en la disfunción por trombosis8

El presente estudio, bien diseñado, con un número elevado de pacientes y sin defectos metodológicos importantes en su ejecución, era pues muy esperado ya desde que se publicó el protocolo en 20069. Aun cuando el número final de la muestra final fue inferior al estimado inicialmente, hay que decir que ello no mermó la potencia del estudio para la variable principal, al obtener un efecto mayor al proyectado en el cálculo inicial del tamaño de la muestra.

Éste es un estudio clínicamente muy relevante, ya que demuestra la superioridad del rtPA frente a la heparina en el sellado del catéter para prevenir la disfunción del catéter para hemodiálisis. Es cierto que, como reconocen los propios autores, la medición del flujo es una variable subrogada que estima la disfunción por trombosis, pero la limitación a seis meses en el tiempo del estudio no permite valorar la retirada del catéter por esta causa como variable principal. También podría objetarse el posible sesgo de selección por finalización precoz del tratamiento en ambos grupos (ciertamente elevado), pero el ajuste por esta variable en el análisis de sensibilidad no modificó sustancialmente el resultado.

Al margen ya de cuestiones metodológicas, es importante también hacer destacar que, por el estricto protocolo de inclusión, se trataba de catéteres nuevos (menos de dos semanas de implantación) y con un tiempo de uso esperado superior a seis meses, lo que limita la generalización a la población global de catéteres. Sin embargo, los resultados no se ven modificados por el hecho de haber tenido otro catéter previamente ni tampoco por el factor centro, lo que confiere consistencia al efecto del rtPA sobre la prevención de la trombosis.

Paralelamente, se observó una reducción en los episodios de bacteriemia relacionados con el catéter. La magnitud de la reducción del riesgo con rtPA es ciertamente notable con una razón de riesgos de 3,3 (1,18 a 9,22) y proporciona solidez a la ya conocida relación entre disfunción e infección asociada al catéter. Es llamativo el amplio intervalo de confianza, lo que pone de manifiesto la variabilidad del efecto, posiblemente dependiente de otros factores no mencionados en el estudio (como puede ser el rigor con el que se aplican las medidas universales de prevención de infecciones en cada centro). Por otra parte, al ser ésta una variable secundaria deben tomarse las reservas inherentes en cuanto a la inadecuada potencia del estudio.  

Otro resultado muy importante es la ausencia de diferencias en el número y la gravedad de los efectos adversos del rtPA respecto a la heparina. Éste es un hallazgo de sumo interés toda vez que es una condición obligada y exigible a cualquier fármaco que pretenda competir con la heparina, sea cual sea la situación clínica. Debe tenerse en cuenta aquí también el limitado período de estudio y de tratamiento final con rtPA (mediana 115,5 días) a la hora de valorar la aparición de efectos adversos poco frecuentes. Sería muy interesante contar con experiencias de uso más largas antes de atribuir definitivamente al rtPA un perfil de seguridad similar al de la heparina.

Por último, y aunque sólo se trate de un estudio preliminar de coste-eficacia, el sobrecoste de la intervención con rtPA no es desdeñable. La utilidad del empleo de este producto en términos de reducción de episodios de disfunción parece fuera de toda duda, pero el efecto sobre la reducción de bacteriemias debería demostrarse de forma definitiva en estudios específicamente diseñados para esta variable como principal. Ello haría del rtPA un fármaco seguro y eficiente para su utilización de forma sistemática en las unidades de diálisis.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Concordantes con las de los autores.

CLASIFICACIÓN

Tema: Hemodiálisis.

Subtema: Accesos vasculares.

Tipo de artículo: Prevención.

Palabras clave: Catéter de hemodiálisis. Fibrinolíticos. Disfunción del acceso vascular. Ensayo clínico controlado.

NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte.

Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).

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Tabla 1. Variable principal

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Tabla 2. Variables secundarias

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