¿Es eficaz el factor activador del plasminógeno tisular recombinante en la prevención de la disfunción del catéter para hemodiálisis?

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Prevention of dialysis catheter malfunction with recombinant tissue plasminogen activator. N Engl J Med 2011;364:303-12. Análisis crítico: Francisco J. Ahijado Hormigos, Rafael Díaz-Tejeiro Izquierdo, Cristina Ruiz González, José Luis Conde Olasagasti __________________________________________________________________________  Tipo de diseño y seguimientoEstudio multicéntrico, controlado, aleatorizado y doble ciego, con un tiempo de seguimiento máximo de seis meses.Ética y registroAprobado por los comités de ética de cada centro y registrado en ISRCTN  con el número ISRCTN35253449. Se obtuvo consentimiento informado de los participantes.AsignaciónAleatorizada por bloques, automatizada y centralizada en una agencia externa, con distribución 1:1, y estratificada por centros y uso previo de un catéter como acceso vascular.EnmascaramientoDoble ciego para pacientes e investigadores.ÁmbitoSe incluyeron 11 centros canadienses.PacientesSe incluyeron 225 pacientes adultos en hemodiálisis tres veces/semana con un catéter nuevo (<2 semanas tras implantación) y en los que fuese previsible su uso durante más de seis meses. Fueron elegidos para aleatorización sólo tras la cuarta sesión de diálisis con ese catéter y habiendo demostrado buen funcionamiento del mismo (flujo sanguíneo [Qb] medio≥ 300 ml/min) en al menos las dos últimas sesiones.Criterios de exclusión: anticoagulación sistémica, catéteres recambiados mediante guía, tratamiento actual o reciente (últimas tres sesiones de diálisis) con antibióticos por bacteriemia relacionada con el catéter, hemorragia mayor o intracraneal en las cuatro semanas previas, tumor craneal o espinal, embarazo o lactancia y pericarditis.IntervencionesEn el grupo experimental se sella el volumen de cebado del catéter con activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA) a dosis de 1 mg en salino en cada luz tras la sesión de hemodiálisis de mitad de semana y con heparina no fraccionada a dosis de 5.000 U/ml en las dos sesiones restantes. En el grupo control el sellado se realiza siempre con heparina a dosis de 5.000 U/ml de volumen de cebado en las tres sesiones de hemodiálisis.Variables de resultadoVariable principal: disfunción del catéter definida como la aparición del primero de los siguientes eventos (siempre tras haber intentado restablecer el flujo con medidas habituales, a saber, lavado con suero salino, recolocar al paciente e inversión de líneas): Qb £200 ml/min durante 30 minutos en una sola sesión, Qb medio £250 ml/min en dos sesiones de diálisis consecutivas o imposibilidad de iniciar la sesión por bajo Qb. Aquellos pacientes que presentan esta variable principal son seguidos al menos un mes y hasta que ocurre el primero de los siguientes sucesos: seis sesiones de diálisis consecutivas con Qb £300 ml/min, tres meses o el catéter deja de utilizarse, para conocer la historia natural de la disfunción del catéter y el análisis económico derivado de las complicaciones relacionadas (tabla 1).Variables secundarias: bacteriemia relacionada con el catéter, ya sea demostrada o probable según los criterios de consenso canadienses que se explicitan detalladamente en un apéndice del artículo. Otra variable secundaria analizada fue la aparición efectos adversos serios: hemorragia de cualquier grado, hospitalización por cualquier causa o muerte (tabla 2).Tamaño muestralEl diseño inicial estimó una muestra de 340 pacientes (170 por grupo) para detectar una reducción del riesgo del 34% asumiendo una tasa de eventos (disfunción del catéter) del 95% al año y una pérdida de seguimiento de 75% al año con una potencia del 80% y un error de tipo I (alfa) bilateral de 0,05. Sin embargo, por dificultades en la selección, la muestra se limitó a 225 pacientes tras asegurarse en un análisis intermedio (sin desvelar la asignación y con un efecto observado hasta entonces del 50%) que se alcanzaba la misma potencia estadística con ese reducido número de pacientes.Análisis estadísticoAnálisis por intención de tratar, aunque se realizó también un análisis secundario por protocolo. Curvas de supervivencia para las variables primaria y secundaria según el método de Kaplan-Meier y comparación entre los grupos (rtPA frente a heparina) con el test de rangos logarítmicos (log-rank). Las comparaciones entre grupos respecto al tiempo libre de eventos se realizaron con el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificando por centros y uso de otro catéter previo.Análisis de coste-efectividadSe realizó también un análisis de costes (en dólares canadienses de 2010) considerando el coste por intervención y el generado por la aparición de disfunción del catéter o bacteriemia (al no disponer de este dato en el momento de la publicación del estudio, para el análisis preliminar se extrajeron datos publicados en otro análisis de costes del acceso vascular1). Promoción y conflicto de interesesFinanciado por Hoffman-La Roche Ltd. a través de la Universidad de Calgary (Canadá), aunque sin intervención en el diseño, ejecución, análisis de los datos ni publicación. Algunos autores reconocen haber recibido apoyo económico de varios organismos (Fundación para la Investigación Médica Alberta Heritage e Instituto Canadiense de Investigación en la Salud) y de compañías farmacéuticas (Amgen, Abott, Merck y Novartis). RESULTADOS PRINCIPALESDe un total de 2.325 pacientes cribados, 225 pacientes fueron aleatorizados, 110 asignados al tratamiento con rtPA y 115 al convencional con heparina. Sólo un paciente del grupo de rtPA no recibió el tratamiento asignado por cirugía urgente, aunque fue incluido en el análisis primario. No se encontraron diferencias en el análisis basal de los grupos en cuanto a edad, sexo, causa de la insuficiencia renal, indicación del catéter, número de pacientes con primer catéter, tiempo en hemodiálisis, comorbilidades, toma de antiagregantes y valores de hemoglobina (Hb), plaquetas, albúmina e índice normalizado internacional (INR).Se retiró la medicación del estudio y fueron censurados antes de los seis meses 58 pacientes (52,7%) en el grupo de rtPA y 56 pacientes (48,7%) en el de heparina, bien fuese por retirada del catéter (por causa infecciosa u otra), evento intercurrente, transferencia a otra técnica o centro o por muerte. La mediana de tratamiento fue de 115,5 días para el grupo tratado con rtPA y de 89 para el de heparina. No hubo pérdidas de seguimiento.El tratamiento con rtPA se asoció significativamente con menor aparición de disfunción de catéter (20 frente al 34,8%). En el análisis secundario por protocolo se obtuvieron similares resultados (16,4 frente al 31,3%). No se demostró interacción entre asignación a uno u otro tratamiento y estado del catéter (primer catéter frente a subsiguientes) (p = 0,84), ni tampoco la hubo en el análisis estratificado por centro (p = 0,46). El análisis de sensibilidad para determinar la importancia de la suspensión precoz del tratamiento (variable combinada: disfunción del catéter o suspensión del tratamiento) no arrojó diferencias significativas respecto al análisis primario.La variable secundaria, bacteriemia relacionada con el catéter, fue también menos frecuente en el grupo tratado con rtPA que en el de heparina (4,5 frente al 13%), con una tasa de bacteriemias de 0,40 frente a 1,37 episodios/1.000 días de catéter (p = 0,02). No hubo diferencias en la aparición de eventos adversos entre ambos grupos, tanto en el número total de eventos (70 en rtPA frente al 68,7% en el grupo de heparina; p = 0,14), como en el de aquellos clasificados como importantes o serios (20,9 frente al 29,6%, respectivamente; p = 0,14), incluyendo las hemorragias.Por último, el análisis de costes pone de manifiesto un incremento de 1.173 dólares por paciente en el grupo tratado con rtPA, asumiendo un coste de 13.956 dólares por cada episodio de bacteriemia que se evitó con este fármaco.CONCLUSIONES DE LOS AUTORESEl sellado del catéter con rtPA (1 mg en cada luz) en la sesión de hemodiálisis de mitad de semana reduce significativamente los episodios de disfunción del catéter y de bacteriemia comparado con el sellado estándar con heparina.COMENTARIOS DE LOS REVISORESEl uso de catéteres como acceso vascular está alcanzando proporciones importantes en buena parte de las unidades de diálisis en todo el mundo2, a pesar de las muchas evidencias acumuladas respecto a su mayor morbimortalidad en comparación con las fístulas, ya sean nativas o protésicas3. La disfunción del catéter es extremadamente frecuente, es responsable de una limitada eficacia dialítica y se relaciona también con un mayor número de episodios de bacteriemia a través de la formación del biofilm y mayor manipulación del catéter. El sellado del catéter con heparina, el método más utilizado, pretende reducir los episodios de disfunción y trombosis, pero su eficacia dista mucho de lo deseable y, además, su uso no está exento de riesgos, principalmente hemorragias o trombopenia inducida por heparina.Existen en la literatura muy pocos estudios controlados y aleatorizados que comparen la heparina con otras soluciones de sellado. El citrato al 4, al 30 o al 46,7% parece superior sólo en la reducción de bacteriemias, y a altas concentraciones, pero no en la prevención de trombosis4-6. La urokinasa (10.000 U/sesión) fue mejor que la heparina en un pequeño estudio prospectivo y abierto, con 10 pacientes, pero con un perfil coste/eficiencia muy desfavorable7. Sólo hay otro ensayo clínico controlado con rtPA (2 mg/sesión) frente a heparina en un diseño cruzado y también con pocos pacientes (n = 12) siendo muy superior a ésta como solución de cebado en la disfunción por trombosis8. El presente estudio, bien diseñado, con un número elevado de pacientes y sin defectos metodológicos importantes en su ejecución, era pues muy esperado ya desde que se publicó el protocolo en 20069. Aun cuando el número final de la muestra final fue inferior al estimado inicialmente, hay que decir que ello no mermó la potencia del estudio para la variable principal, al obtener un efecto mayor al proyectado en el cálculo inicial del tamaño de la muestra.Éste es un estudio clínicamente muy relevante, ya que demuestra la superioridad del rtPA frente a la heparina en el sellado del catéter para prevenir la disfunción del catéter para hemodiálisis. Es cierto que, como reconocen los propios autores, la medición del flujo es una variable subrogada que estima la disfunción por trombosis, pero la limitación a seis meses en el tiempo del estudio no permite valorar la retirada del catéter por esta causa como variable principal. También podría objetarse el posible sesgo de selección por finalización precoz del tratamiento en ambos grupos (ciertamente elevado), pero el ajuste por esta variable en el análisis de sensibilidad no modificó sustancialmente el resultado.Al margen ya de cuestiones metodológicas, es importante también hacer destacar que, por el estricto protocolo de inclusión, se trataba de catéteres nuevos (menos de dos semanas de implantación) y con un tiempo de uso esperado superior a seis meses, lo que limita la generalización a la población global de catéteres. Sin embargo, los resultados no se ven modificados por el hecho de haber tenido otro catéter previamente ni tampoco por el factor centro, lo que confiere consistencia al efecto del rtPA sobre la prevención de la trombosis.Paralelamente, se observó una reducción en los episodios de bacteriemia relacionados con el catéter. La magnitud de la reducción del riesgo con rtPA es ciertamente notable con una razón de riesgos de 3,3 (1,18 a 9,22) y proporciona solidez a la ya conocida relación entre disfunción e infección asociada al catéter. Es llamativo el amplio intervalo de confianza, lo que pone de manifiesto la variabilidad del efecto, posiblemente dependiente de otros factores no mencionados en el estudio (como puede ser el rigor con el que se aplican las medidas universales de prevención de infecciones en cada centro). Por otra parte, al ser ésta una variable secundaria deben tomarse las reservas inherentes en cuanto a la inadecuada potencia del estudio.  Otro resultado muy importante es la ausencia de diferencias en el número y la gravedad de los efectos adversos del rtPA respecto a la heparina. Éste es un hallazgo de sumo interés toda vez que es una condición obligada y exigible a cualquier fármaco que pretenda competir con la heparina, sea cual sea la situación clínica. Debe tenerse en cuenta aquí también el limitado período de estudio y de tratamiento final con rtPA (mediana 115,5 días) a la hora de valorar la aparición de efectos adversos poco frecuentes. Sería muy interesante contar con experiencias de uso más largas antes de atribuir definitivamente al rtPA un perfil de seguridad similar al de la heparina.Por último, y aunque sólo se trate de un estudio preliminar de coste-eficacia, el sobrecoste de la intervención con rtPA no es desdeñable. La utilidad del empleo de este producto en términos de reducción de episodios de disfunción parece fuera de toda duda, pero el efecto sobre la reducción de bacteriemias debería demostrarse de forma definitiva en estudios específicamente diseñados para esta variable como principal. Ello haría del rtPA un fármaco seguro y eficiente para su utilización de forma sistemática en las unidades de diálisis.CONCLUSIONES DE LOS REVISORESConcordantes con las de los autores.CLASIFICACIÓNTema: Hemodiálisis.Subtema: Accesos vasculares.Tipo de artículo: Prevención.Palabras clave: Catéter de hemodiálisis. Fibrinolíticos. Disfunción del acceso vascular. Ensayo clínico controlado.NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte.Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).<a href="11047_18107_18936_es_11047_18911_18936_es_11047_t1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11047_18107_18936_es_11047_18911_18936_es_11047_t1.doc</a>Tabla 1. Variable principal<a href="11047_18107_18937_es_11047_18911_18937_es_11047_t2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11047_18107_18937_es_11047_18911_18937_es_11047_t2.doc</a>Tabla 2. Variables secundarias" "tienePdf" => false "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "11047_18107_18936_es_11047_18911_18936_es_11047_t1.doc" "ficheroTamanyo" => 32768 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variable principal" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "11047_18107_18937_es_11047_18911_18937_es_11047_t2.doc" "ficheroTamanyo" => 34304 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variables secundarias" ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/20137575/0000000200000004/v0_201502101230/X2013757511000045/v0_201502101230/es/main.assets" "Apartado" => array:3 [ "identificador" => "35583" "es" => array:2 [ "titulo" => "Resúmenes estructurados: Hemodiálisis" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X2013757511000045?idApp=UINPBA000064"]