INTRODUCCIÓN: Las enfermedades proliferativas de los linfocitos B están generalmente asociadas con la producción y secreción a la sangre de una inmunoglobulina monoclonal o un  fragmento de la misma que puede depositarse en los órganos de forma organizada como cristales, fibrillas o microtúbulos, o de forma no organizada ( granular). Esta inmunoglobulina va a tomar asiento principalmente en el riñón, no solo porque es un órgano muy vascularizado, sino también  porque el túbulo renal tiene un papel predominante en el metabolismo de las inmunoglobulinas (1).  El diagnóstico de  la afectación renal debido al depósito de inmunoglobulinas se está ampliando con el desarrollo e implementación rutinaria de distintas técnicas de laboratorio (tinciones con anticuerpos específicos contra cadenas ligeras kappa y lambda, estudio con microscopia electrónica, desarrollo de técnicas cada vez más sensibles para detectar el componente monoclonal en sangre u orina)(2). La enfermedad por depósito de cadenas ligeras (EDCL) está caracterizada por el depósito generalizado de un solo tipo de  cadena ligera a lo largo de la membrana basal del riñón. Generalmente, se describe en el curso de una discrasia de células plasmáticas u otro desorden linfoproliferativo, pero también   puede darse en ausencia de trastornos hematológicos y en ese caso se denomina EDCL idiopática. La insuficiencia renal severa aparece en la mayoría de pacientes a pesar del tratamiento (3,4). La glomeruloesclerosis nodular es la lesión renal más característica, con la aparición de nódulos mesangiales y depósito de la cadena monotipo a lo largo de la membrana basal glomerular, pero el diagnóstico  nos vendrá dado por el depósito de la cadena ligera a lo largo de la membrana basal tubular. El objetivo de este trabajo ha sido revisar nuestra experiencia en esta infrecuente enfermedad.



MATERIAL Y MÉTODOS: Se analizan los casos de EDCL diagnosticados en nuestro hospital  entre todas las biopsias de adultos realizadas en el período 1978 - 2005.  Se estudian los datos clínicos, anatomopatológicos y la evolución del paciente a partir de la historia clínica y por información de los médicos con los que el paciente estaba en contacto directo en el momento del cierre del estudio. Todas las biopsias renales realizadas en ese periodo fueron interpretadas por un mismo patólogo. Todas las muestras diagnosticadas de EDCL habían sido procesadas para estudio con microscopia óptica (MO) e inmunofluorescencia (IF); cinco casos también se analizaron con microscopio electrónico (ME). El diagnóstico de EDCL se realizó mediante el estudio con IF que aplica sueros contra las cadenas ligeras kappa y lambda. Esta técnica se realiza en nuestro hospital de forma rutinaria desde 2002. Se analiza la presencia de glomeruloesclerosis nodular, distribución del depósito de la cadena, engrosamiento de membranas basales, grado de afectación  túbulo intersticial y la presencia de nefropatía por riñón de mieloma asociada. Se definió una insuficiencia renal aguda (IRA) o insuficiencia renal de rápida evolución (IRRE), la presencia de insuficiencia renal en el momento de la biopsia renal con función renal previa normal o el aumento del doble de la creatinina  basal en un periodo corto de tiempo ( inferior a 30 días). Los pacientes que presentaban daño renal conocido por un periodo mayor de 30 días con datos de función renal similares a los del momento del diagnóstico y aquellos con riñones ecograficamente pequeños y mal diferenciados fueron etiquetados de insuficiencia renal crónica ( IRC). El despistaje de discrasia de células plasmáticas se realizó mediante criterios ya establecidos (5); se  estudió la celularidad de la médula ósea en 5 pacientes y en dos de ellos se hizo también citometría de flujo. Se realizó electroforesis en sangre en todos los pacientes y en cinco se estudiaron las cadenas ligeras en orina mediante nefelometría. En ningún caso se disponía de inmunofijación en sangre ni orina. Se consideró que había afectación extra-renal por depósito de cadenas ligeras si el paciente presentaba datos clínicos de afectación de otros órganos.



RESULTADOS: Se identifican 6 casos de EDCL, todos diagnosticados en el periodo 1999-2005. Cuatro  mujeres y  dos varones, la edad media fue de 57 años (rango 37-74). Todos los pacientes presentaron insuficiencia renal avanzada  y proteinuria en el momento del diagnostico, con unos niveles medios de creatinina plasmática de 4.3 ± (mas/menos)1.59 mg/dl y proteinuria de 4.3 ±(mas/menos) 1.7g/24h . En 4 (66%) pacientes, el daño renal fue agudo o de rápida evolución y  en 2 la insuficiencia renal era crónica. La electroforesis en sangre  no detectó pico monoclonal en ningún caso. En 5 casos (83,3%)  encontramos una hipogammmaglobulinemia. En un paciente el estudio de cadenas ligeras en orina mostró una elevación selectiva de cadena ligera Kappa sugestiva de pico monoclonal (posteriormente este paciente fue diagnosticado de mieloma).

Se realizó  estudio de médula ósea en 5 pacientes. Tres fueron diagnosticados de  mieloma,  dos mediante el estudio de médula ósea y uno por la existencia de imágenes líticas. Todos los aspirados de médula ósea mostraban un número de células plasmáticas inferior al 10% y el diagnóstico de mieloma se hizo por estudio de citometría en los dos casos en que se practicó dicho estudio. En los 3 pacientes con mieloma, la EDCL fue la primera manifestación del mismo.En 3 pacientes,  no encontramos datos de mieloma ni otra discrasia de células plasmáticas.

Las características de la biopsia renal se muestran en la tabla I. Todas mostraban engrosamiento de la membrana basal tubular y depósitos de cadenas kappa en la misma. En 5 casos (83,3%), había un patrón nodular (Figura 1) con depósito de cadenas kappa en MBG, cápsula de Bowman y mesangio (Figura 2). En un paciente, la afectación fue túbulo-intersticial con infiltrado linfo-plasmocitario del intersticio y cilindros con reacción celular periférica y depósito de cadenas kappa en cilindros y MBT.

En 5 pacientes fue necesario iniciar hemodiálisis ( 4 con IRA o IRRE y uno con IRC), de ellos, dos tenían un mieloma. El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico hasta el inicio de la diálisis fue de 46 días (0-180). En los pacientes diagnosticados de mieloma fue de 96 días (13-180) y en la EDCL idiopática de 7 días (0-13). Un paciente presentaba insuficiencia cardiaca y episodios de fibrilación auricular  paroxística, con  datos en ecocardiografía (hipertrofia ventrículo izquierdo) y en el electrocardiograma ( relativo microvoltaje)  sugestivos de afectación cardiaca por depósito de inmunoglobulina.

Tres pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor: dos de ellos, diagnosticados de mieloma, con ciclos de VAD ( Vincristina, Adriamicina, Dexametasona) y un paciente con EDCL idiopática, con esteroides. El tercer  paciente diagnosticado de  mieloma falleció a los 15 días del ingreso por una complicación infecciosa no llegando a recibir quimioterapia. La paciente con EDCL idiopática fue tratada solo durante cuatro meses ya que desarrolló una bacteriemia por catéter y hubo que retirar los esteroides; falleció a los 2 años de seguimiento.

El tiempo de seguimiento, desde el diagnóstico hasta el exitus o cierre del estudio, fue muy variable (15 días-59 meses) con una media de 27 meses. En los pacientes con mieloma, el seguimiento medio fue de 15 meses (15 días-40 meses) y en la EDCL idiopática de 38 meses (26 meses-54 meses). Fallecieron 4 pacientes (66,6%): 2 tenían un mieloma. La supervivencia media de los pacientes diagnosticados de mieloma fue de 13 semanas ( uno murió a los 15 días y el otro a los seis meses) frente a la de aquellos con EDCL idiopática que fue de 110 semanas ( uno falleció a los 26 meses y el otro a los 29).

De los 6 casos estudiados, al cierre del estudio permanecen vivos dos pacientes, uno con EDCL idiopática y otro diagnosticado de mieloma. La paciente diagnosticada de EDCL idiopática  permanece en diálisis, tras casi 5 años de seguimiento no ha desarrollado afectación de otros órganos ni enfermedad hematológica maligna y está en lista de espera para recibir un transplante renal, aunque este tratamiento es de dudosa indicación para algunos autores (6,7). El paciente con mieloma  tras recibir tratamiento quimioterápico mantiene función renal estable y no precisa tratamiento sustitutivo tras 40 meses de seguimiento.



DISCUSIÓN: Estudios de necropsia en pacientes con mieloma  han encontrado un 5% de afectación renal por EDCL, sin embargo la frecuencia con que se diagnostica la enfermedad es mucho más baja (8) . Todos nuestros casos fueron diagnosticados entre 1999 y 2005. Durante este periodo (1999-2005) se realizaron un total de 640 biopsias lo que supondría una frecuencia de EDCL del 1%, mayor de la encontrada en otras series (8,9). En nuestro análisis, la EDCL es mas frecuente en mujeres y aparece en la edad media de la vida aunque no puede descartarse en gente joven.

A diferencia de lo encontrado en otras series, en ningún caso pudimos detectar pico monoclonal en sangre ni orina, lo que posiblemente este en relación con la sensibilidad de las técnicas diagnósticas que utilizamos. Así, de forma rutinaria, o cuando existe una fuerte sospecha clínica debe pedirse inmunofijación en sangre y orina aunque la electroforesis sea normal. Pero incluso técnicas sensibles, como la inmunofijación no son capaces de detectar un pico monoclonal hasta en un 30%  de los casos así,  la biopsia renal juega un papel esencial en el diagnóstico de la EDCL y en el de la disproteinemia asociada como queda reflejado en nuestro estudio y otros(10). La mayoría de nuestros pacientes presentaban hipogammaglobulinemia junto con albuminuria, por lo que la presencia de estos datos deben hacer sospechar alguna forma de enfermedad por depósito de inmunoglobulina tal como se ha sugerido en otros trabajos(11-12). La presentación clínica de la EDCL, en nuestros pacientes, fue mayoritariamente como una IRA/IRRE asociada a proteinuria  nefrótica. Dado que en ninguno de nuestros casos se detectó pico monoclonal en sangre ni orina, la EDCL debe sospecharse también ante una insuficiencia renal y proteinuria de origen desconocida siendo necesaria la biopsia renal para su diagnóstico.

En todos nuestros casos, la cadena depositada en el riñón fue tipo  kappa, que según todas las series, es la que se deposita mayoritariamente en la EDCL, en oposición a lo que ocurre en la amiloidosis en que la cadena depositada es lambda (13,14). El clásico patrón de glomeruloesclerosis nodular se encontró en la mayoría de nuestras biopsias (83%) y en un caso la afectación fue exclusivamente  túbulo-intersticial, con infiltración linfoplasmocitaria. El estudio de MO no es siempre diagnóstico por lo que sería necesario la tinción, de forma rutinaria, con sueros anti kappa y lambda para que la enfermedad no quede sin diagnosticar.

El diagnóstico de mieloma puede realizarse con un estudio de citometría de flujo(5) pero como en muchos hospitales no se realiza este análisis, la celularidad de la médula sigue siendo un criterio diagnostico junto con el pico monoclonal en sangre u orina y la afectación de otros órganos. En ninguno de nuestros casos el porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea fue superior al 10% por lo que aplicando este criterio se puede retrasar el diagnóstico de mieloma. Por esto cuando existe una fuerte sospecha de discrasia de células plasmáticas como es la existencia de una EDCL sería necesario determinar el fenotipo de las células plasmáticas para descartar patología tumoral hematológica. Esto ha sucedido con uno de nuestros pacientes al que practicamos 2 aspirados de médula con un mes de diferencia. La celularidad fue similar en ambas muestras (5%), pero la citometría de flujo, realizada en el segundo aspirado nos dio el diagnóstico de mieloma.

Los requerimientos de diálisis fueron elevados (83%) para todo el grupo, pero especialmente para aquellos con EDCL idiopática pues todos necesitaron diálisis y más precozmente que el grupo con mieloma.

El tratamiento con quimioterapia, que es indiscutible en pacientes con mieloma, es controvertido cuando no hay una enfermedad maligna. No obstante la práctica general ha sido tratar con corticoides mas melfalan, independientemente de la enfermedad hematológica acompañante, aunque los pacientes con mieloma reciben con mas frecuencia ciclos de VAD,  que parece tener un efecto protector sobre la supervivencia del paciente (15-18). Estudios recientes muestran la desaparición de los depósitos de cadenas ligeras en el riñón tras tratamiento con quimioterapia y transplante de médula ósea (17,19) lo que apoyaría  la terapia intensiva en pacientes con EDCL. Dos de nuestros pacientes con mieloma, recibieron ciclos de VAD consiguiéndose, en uno de ellos,  mejoría de la función renal. 

La mortalidad es elevada en nuestros pacientes.  Tanto en el grupo con mieloma como en los casos con EDCL idiopática fallecieron igual número de enfermos pero el tiempo de seguimiento medio, desde el diagnóstico hasta el éxitus fue mas largo  en los pacientes con EDCL idiopática ( 110 vs 13 semanas). Este dato, junto con el mayor tiempo de seguimiento en los pacientes con EDCL idiopática ( 38 vs 15 meses) sugiere que la presencia de un mieloma en el contexto de la EDCL acorta la supervivencia del paciente tal como se ha visto en otras series (20) aunque hay trabajos que no corroboran este dato (4, 6).

 En resumen, el número de casos con diagnostico de EDCL detectado en nuestra serie muestra es mayor al esperado según la literatura. Serían necesarios estudios mas amplios para confirmar estos resultados. En la mitad de nuestros casos la EDCL se asoció a un mieloma siendo la afectación renal la primera manifestación del mismo. La clínica predominante fue el deterioro agudo de la función renal con proteinuria nefrótica, que precisó diálisis. La lesión estructural mas frecuentemente asociada es la glomeruloesclerosis nodular. La supervivencia renal y del paciente ha sido mala.