El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH) es un procedimiento ampliamente utilizado para el tratamiento de múltiples enfermedades hematológicas1. Una complicación del TAPH es la enfermedad de injerto versus huésped (EIVH), que puede desarrollarse de forma aguda durante los 100 primeros días post-TAPH (EIVH-a) o ser una complicación crónica (EIVH-c) cuando ocurre después de ese período de tiempo2. La EIVH-c es la complicación tardía más frecuente en pacientes con TAPH, presente en 40-80% de pacientes trasplantados, y responsable de elevada morbimortalidad3. Las manifestaciones más comunes del EIVH-c son cutáneas y mucosas (liquen plano, lesiones esclerodermiformes, erosiones de mucosas con lesiones ulceradas), gastrointestinales y hepáticas1.

El riñón puede verse afectado en el curso del TAPH como consecuencia de toxicidad farmacológica vinculada al acondicionamiento pre- trasplante, sepsis, o toxicidad por anticalcineurínicos utilizados para prevenir la EIVH4. Esta afectación puede ser a forma de fracaso renal agudo con una incidencia del 50-75%5, o presentarse como enfermedad renal crónica con rangos de incidencia reportados entre el 7 y el 66% según las series6. El compromiso glomerular secundario a EIVH-c es una complicación excepcional, con una prevalencia menor al 2% en las series publicadas. Los patrones histopatológicos más frecuentes son la nefropatía membranosa y la enfermedad a cambios mínimos, seguidas por lesiones mucho menos frecuentes como glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía IgA, glomerulonefritis crescéntica y lesiones glomerulares símil-nefritis lúpica7. El objetivo del presente trabajo es describir las características clínicas y analíticas de pacientes con EIVH-c a los que se realizó biopsia renal por presentar manifestaciones de lesión glomerular.

Pacientes. Se revisó retrospectivamente el registro uruguayo de glomerulopatías (RUG), en busca de biopsias renales de pacientes receptores de TAPH con diagnóstico de EIVH-c confirmado. Se incluyeron pacientes con edad ≥ 14 años, biopsiados en el periodo 2000-2024. El RUG se inició en 1970 en la Unidad Académica de Nefrología de la Facultad de Medicina, Universidad de la República y progresivamente fue incluyendo datos de pacientes con enfermedad glomerular confirmada por biopsia. Desde el año 2000 el reporte de las biopsias renales es obligatorio, por lo que el RUG reúne la información de la totalidad de biopsias renales realizadas en el país8. Se revisó la historia clínica de los pacientes incluidos, obteniéndose datos epidemiológicos, enfermedad que determinó la indicación de TAPH, fármacos recibidos durante el proceso de acondicionamiento pretrasplante, presentación clínica nefrológica, y datos analíticos previos y posteriores a la realización de la biopsia renal.

Para evaluar la respuesta renal a los tratamientos establecidos, se definió remisión completa frente a la reducción de proteinuria < 0,3g/día, reducción de creatininemia a valores basales previos al desarrollo de compromiso renal y albuminemia ≥ 3,5g/dl; remisión parcial frente a la reducción de proteinuria < 3,5g/día y > 0,3g/día y estabilización en valores de creatininemia no superiores a 25% sobre los valores basales previos al desarrollo de compromiso renal, y no remisión frente al no cumplimiento de las definiciones previas.

Aspectos éticos. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina (N.° 55-24). Las enfermedades glomerulares son de denuncia obligatoria en Uruguay y al momento de su realización se obtiene consentimiento informado mediante el cual los pacientes aceptan que los datos obtenidos de la biopsia renal, así como los datos clínicos recabados en el momento de realización de la misma, sean utilizados con fines de investigación.

Población. Fueron incluidos 7 pacientes biopsiados en el periodo estudiado, 4 de sexo masculino, y edad de 41 (8-58) años. En la tabla 1 se muestran las características de los pacientes, y los datos vinculados a la enfermedad hematológica, TAPH y desarrollo de EIVH.

Enfermedad injerto versus huésped. Presentaron manifestaciones extra renales de EIVH antes de los primeros 100 días del TAPH 4/7 pacientes. Las manifestaciones más frecuentes fueron las cutáneas presentándose como lesiones hiperpigmentadas, en la mucosa oral como liquen plano y hepáticas principalmente como elevación de las transaminasas hepáticas. En todos los casos se indicó profilaxis de EIVH, siendo la ciclosporina A el fármaco más utilizado. Ningún paciente se presentó de inicio con manifestaciones renales atribuibles a EIVH. El tratamiento inmunosupresor de las manifestaciones de EIVH incluyó en todos los casos el uso de corticosteroides, a los que se asociaron con diferente frecuencia ciclosporina A, micofenolato mofetilo y rituximab (tabla 1).

Enfermedad glomerular vinculada a EIVH. En la tabla 2 se muestran los hallazgos histopatológicos más relevantes de los pacientes de la cohorte. La edad al momento de desarrollar manifestaciones renales fue 42 (17-60) años. El tiempo entre el TAPH y el desarrollo de manifestaciones atribuibles a enfermedad glomerular fue 1.144 (360-3240) días. La presentación clínica más frecuente fue el síndrome nefrótico (6/7), con proteinuria 8,58 (2,2-16) g/día, creatininemia 1,1mg/dl y una mediana 0,8mg/dl. El patrón histopatológico más frecuente fue de glomerulonefritis membranosa (GM) (4/7), menos frecuentemente los hallazgos fueron compatibles con esclerohialinosis segmentaria y focal (EHSF), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y microangiopatía trombótica (MAT). Uno de los casos con GN (caso 1) presentaba positividad para Pla2r por inmunofluorescencia en la muestra de tejido, con negatividad de anticuerpos anti Pla2r plasmáticos. En la figura 1 se muestran los hallazgos histopatológicos más relevantes de cada caso.

Figura 1.

Caso 1. Vista panorámica de fragmento cortical —tricrómico de Masson— (a). Glomérulo donde se visualizan asas capilares rígidas (flechas) —ácido peryódico de Schiff— (b). Asas capilares con microespículas (flechas) en el sector externo de la membrana basal glomerular —metenamina argéntica— (c). Inmunohistoquímica con positividad intensa para anticuerpos contra fosfolipasa A2 en la membrana basal glomerular (d). Caso 2. Vista panorámica de fragmento cortical —tricrómico de Masson-—a). Glomérulo donde se visualizan asas capilares rígidas (flechas) —ácido peryódico de Schiff—(b). Membranas basales delgadas (flechas) sin espículas ni dobles contornos -metenamina argéntica- (c). Microscopia electrónica donde se visualiza asa capilar glomerular sin depósitos y fusión pedicelar difusa (flechas) (d). Caso 3. Glomérulo con hipercelularidad intracapilar segmentaria (flechas) —ácido peryódico de Schiff— (a). Asas capilares a mayor aumento, con ocasionales imágenes de dobles contornos (flechas) —ácido peryódico de Schiff—(b). Glomérulo con imágenes segmentarias de dobles contornos en la membrana basal glomerular (flechas) —metenamina argéntica— (c). Microscopia electrónica donde se visualizan depósitos subendoteliales difusos (*) y fusión pedicelar (flechas) (d). Caso 4. Glomérulo donde se visualizan asas capilares rígidas (flechas) —ácido peryódico de Schiff— (a). Asas capilares glomerulares rígidas (flechas) —metenamina argéntica—(b). Microscopia electrónica donde se visualizan depósitos subepiteliales regulares y difusos (*) en el sector externo de la membrana basal glomerular, y fusión pedicelar difusa (flechas) (c y d). Caso 5. Glomérulo donde se visualizan asas capilares engrosadas y rígidas (flechas) —ácido peryódico de Schiff— (a). Espículas difusas en la vertiente externa de la membrana basal glomerular (flechas) —metenamina argéntica— (b y c). Inmunofluorescencia directa con tinción para IgG con patrón pericapilar granular fino (d). Caso 6. Glomérulo con plegamiento de las membranas basales (flechas); arteria interlobular con fibrosis miointimal (*) y arteriola con trombosis luminal (‡) —ácido peryódico de Schiff— (a). Arteriola a mayor aumento, con oclusión completa de la luz (*) y colagenización de la pared arteriolar (‡) —ácido peryódico de Schiff— (b). Vasos de diferente calibre con oclusión completa de la luz vascular (*) —metenamina argéntica— (c y d). Caso 7. Vista panorámica de fragmento cortical —ácido peryódico de Schiff— (a). Glomérulo donde si visualiza engrosamiento regular (flechas) de la membrana basal glomerular de las asas capilares -ácido peryódico de Schiff— (b). Glomérulo con asas capilares rígidas (flechas) —metenamina argéntica— (c). Inmunofluorescencia directa con tinción para IgG con patrón pericapilar granular fino (d).

(0.96MB).

El tratamiento incluyó en todos los casos la administración de corticoides, recibiendo bolos de metilprednisolona y luego prednisona, asociados a rituximab (4/7), micofenolato mofetilo (2/7) o ciclosporina (2/7).

La respuesta al tratamiento instituido fue satisfactoria, con remisión completa en 5/7 y remisión parcial en 1/7. En un solo caso (caso 6) no hubo respuesta. Se trataba de un paciente que se presentó clínicamente con una insuficiencia renal rápidamente progresiva, mostrando en la histopatología un patrón compatible con microangiopatía trombótica, que determinó la necesidad de inicio de diálisis crónica.

Presentamos una serie de pacientes con enfermedad glomerular vinculada EIVH crónica. En todos los casos el compromiso glomerular apareció en pacientes que presentaban otras manifestaciones de EIVH. La presentación clínica más frecuente fue el SN en contexto de GM y con menor frecuencia EHSF, coincidente con otros reportes (tabla 3). El hallazgo de MAT, presente en nuestro grupo y otras series (tabla 3), puede ser consecuencia de actividad inmunológica de la EIVH o del tratamiento con inhibidores de la calcineurina utilizados como profilaxis de esta. En nuestro caso (caso 6), la MAT apareció luego del desarrollo de EIVH, en un paciente con múltiples manifestaciones extra renales de la enfermedad, lo que sugiere que pueda ser consecuencia directa de la misma. En otras series el hallazgo de MAT (tabla 3), se vincula al uso de anticalcineurínicos principalmente. Un caso de GM de nuestra serie (caso 1) tuvo positividad tisular para el receptor de la fosfolipasa A2 (inmunohistoquímica) sin hallarse anticuerpos antirreceptor de fosfolipasa A2 (Pla2r) a nivel plasmático. Esta situación descrita en casos aislados9,10 puede explicarse en contexto de la EIVH, por la producción de anticuerpos provenientes del donante como respuesta frente a alovariantes de antígenos podocitarios (Plar2) del receptor11. Otros antígenos podocitarios identificados en GM de pacientes con EIVH fueron NELL-1 (neural epidermal growth factor-like 1 protein)12, descrito en çGM primaria (sin enfermedad de base identificada), enfermedades malignas, fármacos, enfermedades autoinmunes y trasplante de órganos sólidos y hematopoyéticos13. En un reciente reporte, Sethi et al. identifican la procaderina FAT1 en 5 de 9 pacientes que desarrollaron GM en contexto de EIVH14. En la mayor parte de nuestros pacientes con GM no estudiamos el antígeno involucrado en el depósito de la membrana basal. El mayor uso de microdisección láser y espectrofotometría de masa posiblemente permitan mayor conocimiento de los antígenos involucrados en el desarrollo de GM en pacientes con EIVH. Los tratamientos indicados en nuestra serie fueron variados (tabla 2), destacando la respuesta favorable en quienes se presentaron con podocitopatías (GM/EHSF) comparado con quienes presentaron MAT o GNMP. En nuestra serie 3 pacientes fueron tratados con rituximab obteniéndose remisión completa en corto periodo de tiempo. En otras series (tabla 3), el tratamiento con rituximab se asoció a remisión completa en elevado número de casos, lo que puede explicarse por la participación de linfocitos B en la patogenia de la EIVH, particularmente en etapas tardías (EIVH crónica)2,3. El pronóstico funcional fue bueno en nuestra serie, solo un paciente (caso 6) con insuficiencia renal rápidamente progresiva y lesiones de MAT en la biopsia renal requirió diálisis crónica. La fortaleza del trabajo es que recoge la totalidad de pacientes con EIVH crónica biopsiados en el país. Presenta como debilidad el carácter retrospectivo del análisis que puede determinar la pérdida de información relevante.

El compromiso glomerular secundario a la EIVH crónica es excepcional. El patrón histopatológico más frecuente en la biopsia renal es la GM, seguida de EHSF, GNMP y MAT. El tratamiento con base en corticosteroides asociados a otros inmunosupresores logra adecuadas tasas de respuesta. El rituximab parece tener un lugar destacado en el tratamiento de quienes se presentan con podocitopatía (GM, EHSF) en este contexto. El uso más extendido de espectrofotometría de masa posiblemente permita conocer los antígenos vinculados a los depósitos de membrana en quienes desarrollan GM en el contexto de EIVH secundaria a TAPH.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.