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Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
Páginas 1-121
Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
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Enfermedad de Fabry: una forma de enfermedad renal crónica diagnosticable y tratable
Fabry¿s disease: a form of chronic renal disease that may be diagnosed and treated
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José A. Herrero Calvoa
a Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Madrid,
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INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario del catabolismo de los glicoesfingolípidos producido por el déficit del enzima lisosomal α-galactosidasa A (α-GAL A), que origina el depósito intracelular, especialmente globotriaosilceramida (Gb-3), en el endotelio vascular y otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, y hasta la actualidad han sido descritas más de 400 mutaciones (Human Gene Mutation Database, Institute of Medical Genetics, Cardiff http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmg0.html). Tradicionalmente se ha considerado de transmisión recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, y que sólo un 1% desarrollaría la enfermedad debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X (conocido como efecto Lyon), sin embargo, hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene déficits enzimáticos parciales y manisfestaciones clínicas con expresividad variable1-5.

Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunción del órgano afectado por los depósitos, principalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal, y piel, aunque puede participar cualquier órgano y sistema de la economía4,6,7. Estudios clínicos8,9 y experimentales10 han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protrombótico. De hecho, los eventos cardiovasculares, pricipalmente cardiopatía isquémica11 y accidentes cerebrovasculares12 son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes.

En los últimos años se ha constatado la diversidad de presentación clínica, con formas parciales de manifestación tardía diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos, que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada «rara» por su baja frecuencia, la prevalencia es superior a la que se suponía, y por tanto, existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas. Por otro lado, la disponibilidad de tratamiento de sustitución enzimático (TSE) ha abierto nuevas y esperanzadoras expectativas, eso sí, acompañadas de un gran debate y un cierto confusionismo sobre el tipo y pautas de administración de las dos enzimas comercialmente disponibles.

VARIANTES EN LA EXPRESIÓN CLÍNICA

La enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran variabilidad en el fenotipo, no sólo dentro de una misma mutación, sino incluso dentro de una misma familia13,14. Además de factores ambientales y quizá la participación de otros genes, la intensidad o grado de afectación se ha puesto en relación con la actividad residual de la enzima α-GAL A. La forma clásica de la enfermedad se suele caracterizar por el déficit absoluto de la actividad enzimática (inferior al 1%), con participación multisistémica, de comienzo en la infancia, para llegar a la afectación severa en la tercera o cuarta década de la vida4,7,13,14 (tabla I). Defectos enzimáticos parciales (1-30%) dan lugar a formas incompletas, de comienzo tardío (a partir de los 20-30 años), con afectación predominantemente cardíaca y/o renal, y escasez o ausencia de las manifestaciones clásicas de la enfermedad. En este sentido, han sido descritas la «variante cardíaca» en la que predominaría la hipertrofia ventricular izquierda (HVI)15 y la «variante renal» manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva, a menudo acompañada también de HVI (16-18) (tabla I).

En el riñón se produce depósito de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales19-21. Los depósitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial19,20. Los datos iniciales de afectación renal son la isostenuria, microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunción del túbulo proximal; posteriormente aparece proteinuria que en el 20% de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal, con o sin hipertensión arterial22. Por otro lado, ha sido referido que hasta un 10% de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas20.

No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde los estadios iniciales. En la forma clásica se suele llegar a la enfermedad renal crónica (ERC) severa (grado 5 de NKFDOQI) entre la tercera y quinta década de la vida22,23, mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas15,18. La progresividad de la afectación renal se ha relacionado con el grado de déficit enzimático22. Una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio severo puede ser rápida, similar a la nefropatía diabética. En la serie de Branton y cols. se decribe un subrupo de 14 pacientes, en los que se conocía la evolución de la función renal y que llegaron a diálisis, que tenía una tasa media de pérdida de filtrado glomerular de -12 ml/min/1,73 m2 por año, una vez alcanzada la creatinina sérica de 1,5 mg/dl22. En otra serie de 447 pacientes (62% varones) el tiempo medio en doblar la creatinina cuando se partía de un valor de 1,5 mg/dl fue de 39 meses24.

EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO

Se estima que la incidencia de la forma clásica es de 1 de cada 40.000-60.000 varones nacidos vivos (aproximadamente 0,002%)25, si bien, se desconoce la incidencia global en ambos sexos, que incluiría formas incompletas de comienzo tardío, tanto en varones como en mujeres. Recientemente ha sido publicado un estudio Italiano sobre 37.104 varones neonatos consecutivos, en el que 12 (0,03%) fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry, que no era previamente conocida en las familias, y que podían corresponder a formas tardías26, lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son más frecuentes que la forma clásica de la enfermedad. De hecho, estudios prospectivos han reflejado que la enfermedad de Fabry está presente en el 3-4% de los pacientes con HVI15,27, y en el 5% de una serie de pacientes con accidentes cerebrovasculares agudos de etiología desconocida28.

La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal, se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo. Mientras que los registros europeo y americano muestran una prevalencia del 0,018% y 0,016% respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres), estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han demostrado una prevalencia muy superior. Cuando para el despistaje inicial se determinó la actividad de α-GAL Amediante fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel, la prevalencia de varones en diálisis diagnosticados de novo de enfermedad de Fabry fue del 0,22-0,30%31-33 (tabla II). El principal problema del método de la gota seca es la existencia de falsos negativos34 especialmente en mujeres35. Con la cuantificación de la actividad enzimática en sangre total, plasma y/o leucocitos, estudios llevados a cabo en USA, Europa y Japón, sitúan la prevalencia de la enfermedad en varones en diálisis entre el 0,20 y el 1,2%16,36-41 (tabla II). Las tres series publicadas que incluyen a las mujeres muestran una prevalencia del 0%32, 0,05% y 0,33%40. Los datos anteriores ponen de manifiesto que la prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en diálisis es superior entre 15 y 80 veces a la esperada según los registros. Estos pacientes no diagnosticados antes del inicio de la diálisis, a menudo presentaban formas incompletas, con pocas o ninguna manifestación clínica extrarrenal de la enfermedad salvo afectación cardíaca, principalmente HVI16,31.

No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a tratamiento renal sustitutivo. Sin duda el diagnóstico precoz tendría una gran relevancia por varias razones. Por un lado, por la posibilidad de la aplicación de un TSE, que puede evitar o retrasar la progresión de la enfermedad, y por otro, por permitir la realización del estudio familiar que conduzca al diagnóstico precoz y al consejo genético. En este sentido, se está realizando en España un estudio multicéntrico, dirigido a varones con ERC grado 1-5 (no sometidos a diálisis) de etiología desconocida, en el que como método de despistaje inicial se mide la actividad plasmática de la α-GAL A42. Resultados preliminares sobre 229 pacientes arrojan una prevalencia del 0,9%. Se trata de 2 varones de 25 y 74 años de edad, ambos con formas incompletas, con actividad de la α-GALA > de 1% y ausencia de las manifestaciones clínicas clásicas.

Por tanto, es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo más precozmente posible. En la forma clásica el complejo sintomático multisistémico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia el diagnóstico se hace en la segunda o tercera década de la vida por biopsia renal y/o la determinación en sangre de la actividad α-GAL A, con la confirmación mediante estudio genético. Las formas incompletas que llegan a Nefrología son más difíciles de detectar sino existen programas establecidos, dado que, según la experiencia de los trabajos publicados, estos pacientes por sus características pueden no ser biopsiados16,31-33,36-41.

TRATAMIENTO

El alivio de los síntomas, la reducción del daño tisular y la prevención de las complicaciones tardías son los objetivos terapéuticos fundamentales del tratamiento en la enfermedad de Fabry34,43-47. Desde el punto de vista renal, las acciones irán encaminadas a prevenir la nefropatía o a evitar o enlentecer su progresión mediante una intervención lo más precoz posible, para lo que contamos con un TSE, además de las medidas generales de prevención de la ERC.

Desde el año 2001 se dispone de dos enzimas humanas recombinantes, la agalsidasa alfa producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies, Inc), y agalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzyme Corp) producida a partir de células de ovario de hamster chino. Estudios en fase I/II48,49 condujeron a que desde su comercialización, según ficha técnica, agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg también en infusión cada 14 días, con un coste por paciente/año similar (en torno a 210.000 ¿ para un individuo de 70 kg). Varios estudios clínicos han evaluado la eficacia y seguridad de ambas formulaciones, y se han generado dos tendencias con partidarios a favor de una u otra estrategia terapeútica. Ambos productos son capaces de reducir los depósitos titulares de Gb-350-51, poseer efectos favorables de la función renal50,51 y reducir la HVI52,53, si bien, los distintos criterios de inclusión y diseño de los estudios no permitían una comparación directa.

A la luz de algunas informaciones se puede inferir que agalsidasa alfa y agalsidasa beta son similares, dado que tienen la misma actividad específica por miligramo de producto administrado, determinada in vitro por el aclaramiento de Gb-3 en fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry54, y existe una reactividad cruzada completa de anticuerpos IgG frente a estos productos55. Recientemente Vedder y cols. han publicado el único estudio clínico comparativo cuyos resultados apoyan también la similitud entre ambas formulaciones56. De manera prospectiva y randomizada se administró agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 días) con un seguimiento de 24 meses. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los parámetros estudiados: proteinuria, filtrado glomerular (FG), HVI, dolor neuropático, concentración de Gb-3 plasmática y urinaria, y aparición de anticuerpos IgG56.

En 2001 fueron publicados 2 estudios prospectivos, controlados y randomizados en fase 3, con agalasidasa alfa50 y agalsidasa beta51, y en los dos se hicieron estudios de extensión en fase 4, que han permitido evaluar la función renal a largo plazo. Con agalsidasa beta fueron incluidos 58 pacientes, 29 tratados con dosis estándar (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, con el objetivo primario de evaluar los depósitos de Gb-3 en el endotelio microvascular renal. Se evidenció una marcada reducción de los depósitos de Gb-3 en riñón, piel y corazón51. En una extensión a 11 meses, en el que todos los pacientes recibieron TSE (el grupo placebo a partir de la semana 20), se comprobó que los depósitos renales se mantenían con un valor cercano a cero57. Estos pacientes continuaron siendo evaluados en 2 estudios de extensión a 358 y 4,5 años59. Las medias de proteinuria y FG permanecieron sin cambios significativos, aunque 6 pacientes experimentaron deterioro de la función renal. Los principales factores de progresión fueron la proteinuria > 1 g/24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular > 50% en situación basal. Destacar que sólo 10 de los 58 pacientes tenían al inicio del estudio un FG menor de 90 ml/min/1,73 m2, de los cuales 4, experimentaron empeoramiento de la función renal y 6 continuaron en situación estable.

En el estudio fase 3 con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tratados a dosis 0,2 mg/kg/14 días durante 24 semanas50, que se continuó en un estudio en fase 4 durante 4,5 años, en el cual, recibieron TSE todos los pacientes a partir del sexto mes61. El tratamiento no modificó la proteinuria, y la media del FG descendió significativamente al final del periodo de estudio60. No obstante, este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la pérdida de función renal en todos los pacientes que basalmente tenían ERC grado 3, y algunos con estadio 2.

Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que TSE puede estabilizar la función renal en pacientes con ERC grado 2, pero no evita la progresión cuando existe ERC de grado 3 o inferior61,62. En la serie más numerosa, con 201 varones y mujeres tratados con agalsidasa alfa, se observó que en un subgrupo de 12 pacientes con ERC grado 2, la media del FG había descendido desde 83,7 hasta 71,9 ml/min/1,73 m2 en el año previo al comienzo del TSE, que se mantuvo sin cambios un año después de su inicio61. En el subgrupo de 8 pacientes con ERC grado 3, el TSE no modificó la tasa de progresión de la insuficiencia renal62. Un interesante estudio publicado recientemente muestra como en 11 varones con la forma clásica de la enfermedad de Fabry, que presentaban pérdida de función renal mayor de -5 ml/min/1.73 m2 por año, durante el tratamiento con agalsidasa alfa en pauta convencional (0,2 mg/kg cada 2 semanas), experimentaron un enlentecimiento en la progresión al pasar a pauta semanal de 0,2 mg/kg (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 por año, p < 0,01)63. No queda claro si este efecto beneficioso fue debido al aumento en la frecuencia de administración, al aumento de la dosis, o a ambas. En cualquier caso, estos resultados clínicos entrarían en una aparente contradicción con la observación que ni la dosis, ni la frecuencia de administración influyeron en la magnitud de reducción de Gb-3 plasmática, en un estudio randomizado que evaluó en 18 pacientes 5 pautas distintas de administración de agalsidasa alfa (0,1, 0,2 ó 0,4 mg/kg/semana, o 0,2 mg/kg cada 2 semanas, o 0,4 mg/kg cada 2 semanas)64. Es posible que el nivel de Gb-3 no sea un marcador de severidad y respuesta al tratamiento en la enfermedad de Fabry, y los propios autores señalan que son necesarios nuevos estudios para determinar la pauta de tratamiento óptima para alcanzar los mejores resultados clínicos64.

En pacientes con insuficiencia renal crónica establecida han sido evaluados los efectos renales, cardíacos y cerebrovasculares del TSE, en un ensayo prospectivo, randomizado y controlado, en el que 51 pacientes fueron tratados con agalsidasa beta y 31 recibieron placebo, con un FG medio de 53 y 52,4 ml/min/1,73 m2 repectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5 meses65. Las medias del FG y proteinuria no fueron distintas de manera significativa entre ambos grupos al final del periodo de estudio. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados presentó una reducción del riesgo de aparición de eventos renales (definidos como aumento de la creatinina mayor del 33%, diálisis o trasplante), cardíacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos efectos beneficiosos fueron más evidentes en aquellos pacientes con menor grado de proteinuria (< 1 g/24 h) y menor afectación de la función renal (FG > 55 ml/min/1,73 m2 ), de lo que se infiere que en la enfermedad de Fabry la proteinuria y la función renal se pueden considerar marcadores tanto de riesgo de complicaciones cardiovasculares, como de la respuesta al TSE. La importancia de la precocidad del inicio del TSE, no sólo en cuanto a la evolución de la función renal, si no también en la prevención de complicaciones extrarrenales, ha sido puesta de manifiesto por Breunig y cols., en un estudio prospectivo que incluía 23 pacientes tratados con agalsidasa beta66. Se observó que en los pacientes con FG > 90 ml/min/1,73 m2 la función renal permaneció estable, y no presentaron eventos clínicos, mientras que en los que tenían ERC grado 2-4 hubo una progresión de la insuficiencia renal y el TSE no previno la aparición de complicaciones cardio ni cerebrovasculares66.

En relación a la respuesta inmune frente a las dos enzimas, tomando como referencia los estudios en fase 3 y su extensión59,60, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG59, frente al 56% con agalsidasa alfa60. Estas diferencias pueden ser debidas a la distinta dosificación y/o al método empleado, y no tanto a la diferencia entre los dos preparados, dado que existe reacción cruzada completa entre ambas55, y en un estudio comparativo con dosis iguales la tasa de seroconversiones fue similar56. No obstante, hubo un descenso en la titulación de anticuerpos con las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes. No está clara la importancia que tiene en la eficacia la aparición y mantenimiento de anticuerpos IgG. En los dos estudios59,60 se refiere que la seroconversión no tiene influencia, bien en base a la eliminación de Gb-3 en tejido renal59, o en base a la eliminación urinaria de Gb-3 y la evolución del FG60. Sin embargo, otros autores, encuentran que los pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG, tenían una menor eliminación de Gb-3 en la orina, comparados con los que no seroconvertían, tanto con agalsidasa alfa como con agalsidasa beta56, lo que abre interrogantes sobre esta cuestión. En cuanto a los efectos adversos, la mayoría de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56% con agalsidasa alfa, presentó al menos uno durante todo el periodo de seguimiento. Estos efectos fueran en su mayoría leves, relacionados con la infusión y disminuían con el tiempo59,60.

De estos trabajos se desprende que aquellos pacientes con FG normal sin proteinuria o con proteinuria menor de 1 g/24 horas, el TSE evita la progresión de la ERC y previene la aparición de complicaciones. En los enfermos con ERC grado 2 la respuesta al TSE es más difícilmente predecible, siendo la proteinuria > 1 g/24 h un factor de peor pronóstico. La glomeruloesclerosis y el daño intersticial ya establecidos, hacen que el TSE no evite la progresión de la ERC cuando el FG es menor de 60 ml/min/1,73 m2, si bien, se justifica por la posible prevención en la aparición de complicaciones, y el alivio de algunos síntomas.

De manera generalizada se observa que la proteinuria no se reduce con el TSE50,51,56,59,60,66, a pesar de la masiva disminución de los depósitos renales de Gb-3, aun con FG normal50,51,66. Esto indica la presencia de lesiones estructurales glomerulares e intersticiales ya irreversibles desde que la proteinuria está presente. Sin embargo, el tratamiento enzimático puede reducir la microalbuminuria67 lo que es un dato más a favor de la necesidad de un inicio precoz. En cualquier caso, existe la idea que en la enfermedad de Fabry con afectación renal han de ser establecidas las medidas generales de cualquier nefropatía proteinúrica, como son la dieta, el control de la hipertensión y de la hiperlipidemia, y el empleo de inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA)/ bloqueantes del receptor de la angiotensina (ARA II)68. Los beneficios de la terapia reductora de la proteinuria con IECA y/o ARA II han sido puestos de manifiesto en un reciente trabajo, en el que se constata descenso de la misma y estabilización de la función renal en pacientes con ERC grado 2 tratados con agalsidasa beta69.

Grupos de Expertos han elaborado Guías de evaluación y tratamiento de la enfermedad de Fabry70,71. Un punto importante es la recomendación de cuando ha de ser iniciado el TSE. En las Guías para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GETEF) se establecen criterios mayores y menores, de tal manera que para el comienzo se precisaría 1 criterio mayor o 2 menores; entre ellos, la proteinuria ( > 300 mg/24 h en adultos o > 5 mg/kg/día en niños) y el FG < 80 ml/min/1,73 m2 son criterios mayores, mientras que la microalbuminuria está dentro de los criterios menores70. Sin embargo, otras guías recomiendan ofrecer terapia enzimática a todo varón adulto (mayor de 16 años) diagnosticado de enfermedad de Fabry con independencia del estadio de ERC, en niños cuando aparezcan síntomas, y en mujeres si hay síntomas o signos de afectación orgánica71.

En los pacientes en diálisis, el TSE estaría indicado para prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad72. La administración de agalsidasa beta durante la sesión de hemodiálisis, tanto de alto como de bajo flujo, es bien tolerada sin pérdida de la actividad enzimática73. Aunque las lesiones típicas de la enfermedad de Fabry no aparecen en el riñón trasplantado, el TSE estaría también justificado para tratar y prevenir la afectación multisistémica74.

CONCLUSIONES

En resumen, la prevalencia de la enfermedad de Fabry es superior a la referida en los registros oficiales de pacientes en tratamiento renal sustitutivo, debido a la existencia de variantes incompletas en la expresión clínica de presentación tardía, con afectación predominantemente cardíaca y renal, y ausencia de otras manifestaciones típicas. Estas formas incompletas son difícilmente diagnosticables si no es a través de programas establecidos. Dada la importancia del diagnóstico precoz, estos programas de detección tienen especial trascendencia en las consultas de Nefrología. La proteinuria superior a 1 g/24 h y/o la disminución del FG son factores pronósticos, tanto en la aparición de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares, como de la respuesta al TSE. Este, probablemente debería ser aplicado en fases muy precoces para prevenir la aparición de lesiones estructurales renales, aunque persisten todavía interrogantes sobre cual es la pauta de tratamiento óptima en cuanto a dosificación y frecuencia de administración. En los pacientes con ERC el TSE puede frenar la progresión en estadios 1 y 2, y reduce la aparición de complicaciones cardiovasculares en estadios más avanzados. Aunque los datos disponibles son escasos, estos pacientes se beneficiarían del tratamiento con IECA/ARA II, y otras medidas generales de prevención de la progresión de la ERC.

Tabla 1.

Tabla 2.

Bibliografía
[1]
Whybra C, Kampmann C, Willers I y cols. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 24: 715-724, 2001. [Pubmed]
[2]
MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 38: 769-775, 2001. [Pubmed]
[3]
Deegan PB, Baehner AF, Barba Romero MA y cols. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet 43: 347-352, 2006. [Pubmed]
[4]
Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR y cols. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1,765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis 30: 184-192, 2007. [Pubmed]
[5]
Vera-Sempere FJ, García A, Sánchez MA y cols. Nefropatía de células espumosas en mujer heterocigoto portadora de la enfermedad de Fabry. Nefrología 22: 287-292, 2002. [Pubmed]
[6]
Vedder AC, Linthorst GE, Van Breemen MJ, y cols. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb-3 levels. J Inherit Metab Dis 30: 68-78, 2007. [Pubmed]
[7]
Ramaswami U, Whybra C, Parini R y cols. Clinical manifestations of Fabry disease in children: data from the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr 95: 86-92, 2006. [Pubmed]
[8]
Utsumi K, Yamamoto N, Kase R y cols. High incidence of thrombosis in Fabry¿s disease. Inter Med 36: 327-329, 1997.
[9]
DeGraba T, Azhar S, Dignat-George F y cols. Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 47: 229-233, 2000. [Pubmed]
[10]
Eitzman DT, Bodary PF, Shen Y y cols. Fabry disease in mice is associated with age-dependent susceptibility to vascular thrombosis. J Am Soc Nephrol 14: 298-302, 2003. [Pubmed]
[11]
Kampmann C, Baehner F, Ries M, Beck M. Cardiac involvement in Anderson- Fabry disease. J Am Soc Nephrol 13 (Supl. 2): S147-S149, 2002.
[12]
Kolodny EH, Pastores GM. Anderson- Fabry disease: extrarenal, neurologic manifestations. J Am Soc Nephrol 13 (Supl. 2): S150-S153, 2002.
[13]
Desnick RJ, Brady R, Barraguer J y cols. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Inter Med 138: 338-346, 2003.
[14]
Torra R, Ballarín J. La enfermedad de Fabry. Nefrología 23 (Supl. 1): 84-89, 2003.
[15]
Nakao S, Takenata T, Maeda M y cols. An atypical variant of Fabry´s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 333: 288-193, 1995.
[16]
Nakao S, Kodama C, Takenaka T y cols. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a «renal variant» phenotype. Kidney Int 64: 801-807, 2003. [Pubmed]
[17]
Torra R, Del Pozo C, Yague J y cols. Treatment of three Fabry patients with moderate renal failure and description of the renal variant (Abstract). Nephrol Dial Transplant 18 (Supl 4): 634, 2003.
[18]
Blanco J, Herrero JA, Arias LF y cols. Renal variant of Anderson-Fabry disease and bilateral renal cell carcinoma. Pathology ¿ Research and Practice 200: 857-860, 2005.
[19]
Meroni M, Sessa A, Battini G y cols. Kidney involvement in Anderson-Fabry disease. Contrib Nephrol 178-184, 1997.
[20]
Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 13 (Supl. 2): 134-138, 2002.
[21]
Galicia MA, Vallés M, Carrera M y cols. Afectación renal en la enfermedad de Fabry. Un nuevo Caso. Nefrología 2: 393-395, 1987.
[22]
Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG y cols. Natural history of Fabry renal disease. Influence of ¿-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore) 81: 122-138, 2002.
[23]
Obrador GT, Ojo A, Thadhani R. End- Stage renal disease in patients with Fabry Disease. J Am Soc Nephrol 13 (Supl. 2): S144-S146, 2002.
[24]
Banikazemi M, Schiffmann R, Bultas J y cols. Natural History of Fabry disease (Abstract) 4th European Round Table on Fabry Disease. Munich, Octubre 2003.
[25]
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Cary WF. Prevalence of lysosomal strorage disordes. JAMA 281: 249-254, 1999. [Pubmed]
[26]
Spada M, Pagliardini S, Yasuda M y cols. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet 79: 31-40, 2006 . [Pubmed]
[27]
Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H y cols. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 105: 1407-1411, 2002. [Pubmed]
[28]
Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M y cols. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 366: 1794-1796, 2005. [Pubmed]
[29]
Tsakiris D, Simpson HK Jones EH y cols. Report on management of renal failure in Europe, XXVI, 1995: Rare diseases in renal replacement therapy in the ERAEDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 11 (Supl. 7): S4-S20, 1996.
[30]
Thadhani R, Wolf M, West ML y cols. Patientswith Fabry disease on dialysis in the United States. Kidney Int 61: 249-255, 2002. [Pubmed]
[31]
Spada M, Pagliardini S. Screening for Fabry disease in end-stage nephropathies (Abstract). J Inherit Metab Dis 25: S113, 2002.
[32]
Kotanko P, Kramar R, Devrnja D y cols. Results of a Nationwide Screening for Anderson- Fabry disease among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 15: 1323-1329, 2004. [Pubmed]
[33]
Merta M, Reiterova J, Ledvinova J y cols. A nationwide blood spot screening study for Fabry disease in the Czech Republic haemodialysis patient population. Nephrol Dial Transplant 22: 179-186, 2007. [Pubmed]
[34]
Warnock DG. Fabry disease: diagnosis and management, with emphasis on the renal manifestations. Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 87-95, 2005. [Pubmed]
[35]
Linthorst GE, Vedder AC, Aerts JM, Hollak CE. Screening for Fabry disease using whole blood spots fails to identify onethird of female carriers. Clin Chim Acta 353: 201-203, 2005. [Pubmed]
[36]
Linthorst GE, Hollak CE, Korevaar JC y cols. A critical appraisal of screening for Fabry disease. Nephrol Dial Transplant 18: 1581-1584, 2003. [Pubmed]
[37]
Walters BAJ, Prichrad M, McCardle H y cols. Prevalence of reduced plasma ¿-galactosidase activity in a cohort of male patients on hemodialysis (HO) in the United States (Abstract). Annual Clinical Genetics Meeting, of the American College of Medical Genetics, Marzo 2002.
[38]
Utsumi K, Kase R, Takata T y cols. Fabry disease in patients receiving maintenance dialysis. Clin Exp Nephrol 4: 49-51, 1999.
[39]
Ichinose M, Nakayama M, Ohashi T y cols. Significance of screening for Fabry disease among male dialysis patients. Clin Exp Nephrol 9: 228-232, 2005. [Pubmed]
[40]
Tanaka M, Ohashi T, Kobayashi M y cols. Identification of Fabry´s disease by the screening of alpha-galactosidase A activity in male and female hemodialysis patients. Clin Nephrol 64: 281-287, 2005. [Pubmed]
[41]
Bekri S, Enica A, Ghafari T y cols. Fabry disease in patients with end-stage renal failure: the potential benefits of screening. Nephron Clin Pract 101:33-38, 2005.
[42]
Herrero JA, García Vinuesa MS, García Martín F y Grupo de Estudio de la Enfermedad de Fabry en los Pacientes con Enfermedad Renal Crónica: Prevalencia de la Enfermedad de Fabry en varones con enfermedad renal crónica no incluidos en tratamiento renal sustitutivo. Estudio preliminar multicéntrico (Abstract). Nefrología 27 (Supl. 4): 7, 2007.
[43]
Selgas R, García Lorenzo A, Valdés F, Beck M. La enfermedad de Fabry: una enfermedad uérfana que ha encontrado solución: el reemplazamiento
[44]
enzimático de la ¿-galactosidasa A. Nefrología 21: 443-447, 2001.
[45]
Peces R, Olea T. Enfermedad de Fabry: diagnóstico clínico y enzimático en homocigotos y heterocigotos. Nuevas perspectivas terapeúticas. Nefrología 22: 540-
[46]
546, 2002.
[47]
Ortiz A, Marrón B. Tratamiento de la enfermedad de Fabry: ¿a quién, cuándo y cómo? Nefrología 23: 7-9, 2003.
[48]
Álvarez L, Del Pozo C, Trigueros M y cols. Terapia de sustitución enzimática en la enfermedad de Fabry: evaluación clínicohistológica tras 18 meses de terapia. Nefrología 25: 322-327, 2005. [Pubmed]
[49]
Barba Romero MA, Rivera Gallego A. Enfermedad de Fabry: experiencia clínica y tratamiento sustitutivo enzimático. Rev Clin Esp 206 (Supl. 2): 10-15, 2006.
[50]
Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE y cols. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum Genet 68: 711-722, 2001 . [Pubmed]
[51]
Schiffmann R, Muray GJ, Treco D y cols. Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA 97: 365-370, 2000. [Pubmed]
[52]
Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd y cols. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 285: 2743-2749, 2001 . [Pubmed]
[53]
Eng CM, Guffon N, Wilcox WR y cols. International Collaborative Fabry Disease Study Group. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase Areplacement therapy in Fabry´s disease. N Engl J Med 345: 9-15, 2001.
[54]
Beck M, Ricci R, Widmer U y cols. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. Eur J Clin Invest 34: 838-844, 2004. [Pubmed]
[55]
Weidemann F, Breunig F, Beer M y cols. Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. Circulation 108: 1299-1302, 2003.
[56]
Blom D, Speijer D, Linthorst GE y cols. Recombinant enzyme therapy for Fabry disease: absence of editing of human alpha-galactosidase A mRNA. Am J Hum Genet 72: 23-31, 2003 . [Pubmed]
[57]
Linthorst GE, Hollak CE, Donker-Koopman WE y cols. Enzyme therapy for Fabry disease: neutralizing antibodies toward a galsidase alpha and beta. Kidney Int 66:1589-1595, 2004. [Pubmed]
[58]
Vedder AC, Linthorst GE, Houge G y cols. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. Plos ONE 2: e 598. doi:10.1371/journal.pone.0000598, 2007.
[59]
Thurberg BL, Rennke H, Colvin RB y cols. Globotriaosylceramide accumulation in the Fabry kidney is cleared from multiple cell types after enzyme replacement therapy. Kidney Int 62: 1933-1946, 2002. [Pubmed]
[60]
Wilcox WR, Banikazemi M, Guffon N y cols. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet 75: 65-74, 2004. [Pubmed]
[61]
Germain DP, Waldek S, Banikazemi M y cols. Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease.
[62]
J Am Soc Nephrol 18: 1547-1557, 2007. [Pubmed]
[63]
Schiffmann R, Ries M, Timmons M y cols. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease: safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrol Dial Transplant 21: 345-354, 2006. [Pubmed]
[64]
Schwarting A, Dehout F, Feriozzi S y cols. Enzyme replacement therapy and renal function in 201 patients with Fabry disease. Clin Nephrol 66: 77-84, 2006. [Pubmed]
[65]
Rivera Gallego A, López Rodríguez M, Barbado Hernández FJ y cols. Enfermedad de Fabry en España: primer análisis de la respuesta al tratamiento de sustitución enzimática. Med Clin (Barc) 127: 481-484, 2006.
[66]
Schiffmann R J, Askari H, Timmons M y cols. Weekly enzyme replacement therapy may slow decline of renal function in patients with Fabry disease who are on
[67]
long-term biweekly dosing. J Am Soc Nephrol 18: 1576-1583, 2007. [Pubmed]
[68]
Clarke JT, West ML, Bultas J, Schiffmann R. The pharmacology of multiple regimens of agalsidase alfa enzyme replacement therapy for Fabry disease. Genet
[69]
Med 9: 504-509, 2007.
[70]
Banikazemi M, Bultas J, Waldek S y cols. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med 146: 77-86, 2007. [Pubmed]
[71]
Breunig F, Weidemann F, Strotmann J y cols. Clinical benefit of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Kidney Int 69: 1216-1221, 2006. [Pubmed]
[72]
Ries M, Clarke JT, Whybra C y cols. Enzyme- replacement therapy with agalsidase alfa in children with Fabry disease. Pediatrics 118: 924-932, 2006. [Pubmed]
[73]
Brenner M, Grünfeld JP. Renoprotection by enzyme replacement therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens 13: 231-241, 2004. [Pubmed]
[74]
Tahir HJ, Jackson LL, Warnock DG. Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol 18: 2609-2617, 2007. [Pubmed]
[75]
García de Lorenzo A, Barbado Hernández FJ y Grupo de Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GETEF): Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Fabry basadas en un Conferencia de Consenso. Rev Clin Esp 206 (Supl. 2): 23-27, 2006.
[76]
Eng CM, Germain DP, Banikazemi M y cols. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 8: 539-548, 2006. [Pubmed]
[77]
Pisani A, Spinelli L, Sabbatini M y cols. Enzyme replacement therapy in Fabry disease patients undergoing dialysis: effects on quality of life and organ involvement. Am J Kidney Dis 46: 120-127, 2005. [Pubmed]
[78]
Kosch M, Koch HG, Oliveira JP y cols. Enzyme replacement therapy administered during hemodialysis in patients with Fabry disease. Kidney Int 66: 1279-1282, 2004. [Pubmed]
[79]
Mignani R, Panichi V, Giudicissi A y cols. Enzyme replacement therapy with agalsidase beta in kidney transplant patients with Fabry disease: a pilot study. Kidney Int 65: 1381-1385, 2004. [Pubmed]
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