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sin embargo&#44; hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene d&#233;ficits enzim&#225;ticos parciales y manisfestaciones cl&#237;nicas con expresividad variable<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunci&#243;n del &#243;rgano afectado por los dep&#243;sitos&#44; principalmente ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; sistema nervioso&#44; tracto gastrointestinal&#44; y piel&#44; aunque puede participar cualquier &#243;rgano y sistema de la econom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7</span>&#46; Estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y experimentales<span class="elsevierStyleSup">10</span> han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protromb&#243;tico&#46; De hecho&#44; los eventos cardiovasculares&#44; pricipalmente cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">11</span> y accidentes cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">12</span> son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha constatado la diversidad de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; con formas parciales de manifestaci&#243;n tard&#237;a diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos&#44; que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada &#171;rara&#187; por su baja frecuencia&#44; la prevalencia es superior a la que se supon&#237;a&#44; y por tanto&#44; existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas&#46; Por otro lado&#44; la disponibilidad de tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico &#40;TSE&#41; ha abierto nuevas y esperanzadoras expectativas&#44; eso s&#237;&#44; acompa&#241;adas de un gran debate y un cierto confusionismo sobre el tipo y pautas de administraci&#243;n de las dos enzimas comercialmente disponibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VARIANTES EN LA EXPRESI&#211;N CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran variabilidad en el fenotipo&#44; no s&#243;lo dentro de una misma mutaci&#243;n&#44; sino incluso dentro de una misma familia<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Adem&#225;s de factores ambientales y quiz&#225; la participaci&#243;n de otros genes&#44; la intensidad o grado de afectaci&#243;n se ha puesto en relaci&#243;n con la actividad residual de la enzima &#945;-GAL A&#46; La forma cl&#225;sica de la enfermedad se suele caracterizar por el d&#233;ficit absoluto de la actividad enzim&#225;tica &#40;inferior al 1&#37;&#41;&#44; con participaci&#243;n multisist&#233;mica&#44; de comienzo en la infancia&#44; para llegar a la afectaci&#243;n severa en la tercera o cuarta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;13&#44;14</span> &#40;tabla I&#41;&#46; Defectos enzim&#225;ticos parciales &#40;1-30&#37;&#41; dan lugar a formas incompletas&#44; de comienzo tard&#237;o &#40;a partir de los 20-30 a&#241;os&#41;&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y&#47;o renal&#44; y escasez o ausencia de las manifestaciones cl&#225;sicas de la enfermedad&#46; En este sentido&#44; han sido descritas la &#171;variante card&#237;aca&#187; en la que predominar&#237;a la hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> y la &#171;variante renal&#187; manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva&#44; a menudo acompa&#241;ada tambi&#233;n de HVI &#40;<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#41; &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n se produce dep&#243;sito de Gb3 en los podocitos&#44; mesangio&#44; endotelio del capilar glomerular&#44; epitelio tubular&#44; c&#233;lulas endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas&#44; y en las c&#233;lulas intersticiales<span class="elsevierStyleSup">19-21</span>&#46; Los dep&#243;sitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Los datos iniciales de afectaci&#243;n renal son la isostenuria&#44; microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunci&#243;n del t&#250;bulo proximal&#59; posteriormente aparece proteinuria que en el 20&#37; de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal&#44; con o sin hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por otro lado&#44; ha sido referido que hasta un 10&#37; de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce bien la velocidad de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a desde los estadios iniciales&#46; En la forma cl&#225;sica se suele llegar a la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; severa &#40;grado 5 de NKFDOQI&#41; entre la tercera y quinta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18</span>&#46; La progresividad de la afectaci&#243;n renal se ha relacionado con el grado de d&#233;ficit enzim&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Una vez instaurada la insuficiencia renal&#44; la progresi&#243;n a un estadio severo puede ser r&#225;pida&#44; similar a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En la serie de Branton y cols&#46; se decribe un subrupo de 14 pacientes&#44; en los que se conoc&#237;a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y que llegaron a di&#225;lisis&#44; que ten&#237;a una tasa media de p&#233;rdida de filtrado glomerular de -12 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; una vez alcanzada la creatinina s&#233;rica de 1&#44;5 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En otra serie de 447 pacientes &#40;62&#37; varones&#41; el tiempo medio en doblar la creatinina cuando se part&#237;a de un valor de 1&#44;5 mg&#47;dl fue de 39 meses<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOG&#205;A Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estima que la incidencia de la forma cl&#225;sica es de 1 de cada 40&#46;000-60&#46;000 varones nacidos vivos &#40;aproximadamente 0&#44;002&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; si bien&#44; se desconoce la incidencia global en ambos sexos&#44; que incluir&#237;a formas incompletas de comienzo tard&#237;o&#44; tanto en varones como en mujeres&#46; Recientemente ha sido publicado un estudio Italiano sobre 37&#46;104 varones neonatos consecutivos&#44; en el que 12 &#40;0&#44;03&#37;&#41; fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry&#44; que no era previamente conocida en las familias&#44; y que pod&#237;an corresponder a formas tard&#237;as<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son m&#225;s frecuentes que la forma cl&#225;sica de la enfermedad&#46; De hecho&#44; estudios prospectivos han reflejado que la enfermedad de Fabry est&#225; presente en el 3-4&#37; de los pacientes con HVI<span class="elsevierStyleSup">15&#44;27</span>&#44; y en el 5&#37; de una serie de pacientes con accidentes cerebrovasculares agudos de etiolog&#237;a desconocida<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectaci&#243;n renal&#44; se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Mientras que los registros europeo y americano muestran una prevalencia del 0&#44;018&#37; y 0&#44;016&#37; respectivamente &#40;un 12&#37; en ambos registros eran mujeres&#41;&#44; estudios dirigidos en pacientes sometidos a di&#225;lisis han demostrado una prevalencia muy superior&#46; Cuando para el despistaje inicial se determin&#243; la actividad de &#945;-GAL Amediante fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel&#44; la prevalencia de varones en di&#225;lisis diagnosticados de novo de enfermedad de Fabry fue del 0&#44;22-0&#44;30&#37;<span class="elsevierStyleSup">31-33</span> &#40;tabla II&#41;&#46; El principal problema del m&#233;todo de la gota seca es la existencia de falsos negativos<span class="elsevierStyleSup">34</span> especialmente en mujeres<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Con la cuantificaci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica en sangre total&#44; plasma y&#47;o leucocitos&#44; estudios llevados a cabo en USA&#44; Europa y Jap&#243;n&#44; sit&#250;an la prevalencia de la enfermedad en varones en di&#225;lisis entre el 0&#44;20 y el 1&#44;2&#37;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;36-41</span> &#40;tabla II&#41;&#46; Las tres series publicadas que incluyen a las mujeres muestran una prevalencia del 0&#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; 0&#44;05&#37; y 0&#44;33&#37;<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Los datos anteriores ponen de manifiesto que la prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en di&#225;lisis es superior entre 15 y 80 veces a la esperada seg&#250;n los registros&#46; Estos pacientes no diagnosticados antes del inicio de la di&#225;lisis&#44; a menudo presentaban formas incompletas&#44; con pocas o ninguna manifestaci&#243;n cl&#237;nica extrarrenal de la enfermedad salvo afectaci&#243;n card&#237;aca&#44; principalmente HVI<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Sin duda el diagn&#243;stico precoz tendr&#237;a una gran relevancia por varias razones&#46; Por un lado&#44; por la posibilidad de la aplicaci&#243;n de un TSE&#44; que puede evitar o retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; y por otro&#44; por permitir la realizaci&#243;n del estudio familiar que conduzca al diagn&#243;stico precoz y al consejo gen&#233;tico&#46; En este sentido&#44; se est&#225; realizando en Espa&#241;a un estudio multic&#233;ntrico&#44; dirigido a varones con ERC grado 1-5 &#40;no sometidos a di&#225;lisis&#41; de etiolog&#237;a desconocida&#44; en el que como m&#233;todo de despistaje inicial se mide la actividad plasm&#225;tica de la &#945;-GAL A<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Resultados preliminares sobre 229 pacientes arrojan una prevalencia del 0&#44;9&#37;&#46; Se trata de 2 varones de 25 y 74 a&#241;os de edad&#44; ambos con formas incompletas&#44; con actividad de la &#945;-GALA &#62; de 1&#37; y ausencia de las manifestaciones cl&#237;nicas cl&#225;sicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo m&#225;s precozmente posible&#46; En la forma cl&#225;sica el complejo sintom&#225;tico multisist&#233;mico puede alertar en la infancia&#44; aunque con frecuencia el diagn&#243;stico se hace en la segunda o tercera d&#233;cada de la vida por biopsia renal y&#47;o la determinaci&#243;n en sangre de la actividad &#945;-GAL A&#44; con la confirmaci&#243;n mediante estudio gen&#233;tico&#46; Las formas incompletas que llegan a Nefrolog&#237;a son m&#225;s dif&#237;ciles de detectar sino existen programas establecidos&#44; dado que&#44; seg&#250;n la experiencia de los trabajos publicados&#44; estos pacientes por sus caracter&#237;sticas pueden no ser biopsiados<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31-33&#44;36-41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El alivio de los s&#237;ntomas&#44; la reducci&#243;n del da&#241;o tisular y la prevenci&#243;n de las complicaciones tard&#237;as son los objetivos terap&#233;uticos fundamentales del tratamiento en la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">34&#44;43-47</span>&#46; Desde el punto de vista renal&#44; las acciones ir&#225;n encaminadas a prevenir la nefropat&#237;a o a evitar o enlentecer su progresi&#243;n mediante una intervenci&#243;n lo m&#225;s precoz posible&#44; para lo que contamos con un TSE&#44; adem&#225;s de las medidas generales de prevenci&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el a&#241;o 2001 se dispone de dos enzimas humanas recombinantes&#44; la agalsidasa alfa producida a partir de fibroblastos humanos &#40;Replagal&#174;&#44; Shire Human Genetic Therapies&#44; Inc&#41;&#44; y agalsidasa beta &#40;Fabrazyme&#174;&#44; Genzyme Corp&#41; producida a partir de c&#233;lulas de ovario de hamster chino&#46; Estudios en fase I&#47;II<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span> condujeron a que desde su comercializaci&#243;n&#44; seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#44; agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; y agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg tambi&#233;n en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; con un coste por paciente&#47;a&#241;o similar &#40;en torno a 210&#46;000 &#191; para un individuo de 70 kg&#41;&#46; Varios estudios cl&#237;nicos han evaluado la eficacia y seguridad de ambas formulaciones&#44; y se han generado dos tendencias con partidarios a favor de una u otra estrategia terape&#250;tica&#46; Ambos productos son capaces de reducir los dep&#243;sitos titulares de Gb-3<span class="elsevierStyleSup">50-51</span>&#44; poseer efectos favorables de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span> y reducir la HVI<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#44; si bien&#44; los distintos criterios de inclusi&#243;n y dise&#241;o de los estudios no permit&#237;an una comparaci&#243;n directa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la luz de algunas informaciones se puede inferir que agalsidasa alfa y agalsidasa beta son similares&#44; dado que tienen la misma actividad espec&#237;fica por miligramo de producto administrado&#44; determinada in vitro por el aclaramiento de Gb-3 en fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; y existe una reactividad cruzada completa de anticuerpos IgG frente a estos productos<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Recientemente Vedder y cols&#46; han publicado el &#250;nico estudio cl&#237;nico comparativo cuyos resultados apoyan tambi&#233;n la similitud entre ambas formulaciones<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; De manera prospectiva y randomizada se administr&#243; agalsidasa alfa &#40;18 pacientes&#41; o agalsidasa beta &#40;16 pacientes&#41; a la misma dosis &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 14 d&#237;as&#41; con un seguimiento de 24 meses&#46; No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los par&#225;metros estudiados&#58; proteinuria&#44; filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#44; HVI&#44; dolor neurop&#225;tico&#44; concentraci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica y urinaria&#44; y aparici&#243;n de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2001 fueron publicados 2 estudios prospectivos&#44; controlados y randomizados en fase 3&#44; con agalasidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">50</span> y agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; y en los dos se hicieron estudios de extensi&#243;n en fase 4&#44; que han permitido evaluar la funci&#243;n renal a largo plazo&#46; Con agalsidasa beta fueron incluidos 58 pacientes&#44; 29 tratados con dosis est&#225;ndar &#40;1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as&#41; durante 20 semanas&#44; con el objetivo primario de evaluar los dep&#243;sitos de Gb-3 en el endotelio microvascular renal&#46; Se evidenci&#243; una marcada reducci&#243;n de los dep&#243;sitos de Gb-3 en ri&#241;&#243;n&#44; piel y coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; En una extensi&#243;n a 11 meses&#44; en el que todos los pacientes recibieron TSE &#40;el grupo placebo a partir de la semana 20&#41;&#44; se comprob&#243; que los dep&#243;sitos renales se manten&#237;an con un valor cercano a cero<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Estos pacientes continuaron siendo evaluados en 2 estudios de extensi&#243;n a 3<span class="elsevierStyleSup">58</span> y 4&#44;5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Las medias de proteinuria y FG permanecieron sin cambios significativos&#44; aunque 6 pacientes experimentaron deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Los principales factores de progresi&#243;n fueron la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular &#62; 50&#37; en situaci&#243;n basal&#46; Destacar que s&#243;lo 10 de los 58 pacientes ten&#237;an al inicio del estudio un FG menor de 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; de los cuales 4&#44; experimentaron empeoramiento de la funci&#243;n renal y 6 continuaron en situaci&#243;n estable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio fase 3 con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes&#44; 14 tratados a dosis 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 24 semanas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; que se continu&#243; en un estudio en fase 4 durante 4&#44;5 a&#241;os&#44; en el cual&#44; recibieron TSE todos los pacientes a partir del sexto mes<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; El tratamiento no modific&#243; la proteinuria&#44; y la media del FG descendi&#243; significativamente al final del periodo de estudio<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; No obstante&#44; este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la p&#233;rdida de funci&#243;n renal en todos los pacientes que basalmente ten&#237;an ERC grado 3&#44; y algunos con estadio 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que TSE puede estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2&#44; pero no evita la progresi&#243;n cuando existe ERC de grado 3 o inferior<span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span>&#46; En la serie m&#225;s numerosa&#44; con 201 varones y mujeres tratados con agalsidasa alfa&#44; se observ&#243; que en un subgrupo de 12 pacientes con ERC grado 2&#44; la media del FG hab&#237;a descendido desde 83&#44;7 hasta 71&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el a&#241;o previo al comienzo del TSE&#44; que se mantuvo sin cambios un a&#241;o despu&#233;s de su inicio<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En el subgrupo de 8 pacientes con ERC grado 3&#44; el TSE no modific&#243; la tasa de progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Un interesante estudio publicado recientemente muestra como en 11 varones con la forma cl&#225;sica de la enfermedad de Fabry&#44; que presentaban p&#233;rdida de funci&#243;n renal mayor de -5 ml&#47;min&#47;1&#46;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; durante el tratamiento con agalsidasa alfa en pauta convencional &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;&#44; experimentaron un enlentecimiento en la progresi&#243;n al pasar a pauta semanal de 0&#44;2 mg&#47;kg &#40;de -8&#44;0 a -3&#44;3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; No queda claro si este efecto beneficioso fue debido al aumento en la frecuencia de administraci&#243;n&#44; al aumento de la dosis&#44; o a ambas&#46; En cualquier caso&#44; estos resultados cl&#237;nicos entrar&#237;an en una aparente contradicci&#243;n con la observaci&#243;n que ni la dosis&#44; ni la frecuencia de administraci&#243;n influyeron en la magnitud de reducci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica&#44; en un estudio randomizado que evalu&#243; en 18 pacientes 5 pautas distintas de administraci&#243;n de agalsidasa alfa &#40;0&#44;1&#44; 0&#44;2 &#243; 0&#44;4 mg&#47;kg&#47;semana&#44; o 0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#44; o 0&#44;4 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Es posible que el nivel de Gb-3 no sea un marcador de severidad y respuesta al tratamiento en la enfermedad de Fabry&#44; y los propios autores se&#241;alan que son necesarios nuevos estudios para determinar la pauta de tratamiento &#243;ptima para alcanzar los mejores resultados cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica establecida han sido evaluados los efectos renales&#44; card&#237;acos y cerebrovasculares del TSE&#44; en un ensayo prospectivo&#44; randomizado y controlado&#44; en el que 51 pacientes fueron tratados con agalsidasa beta y 31 recibieron placebo&#44; con un FG medio de 53 y 52&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> repectivamente&#44; y una mediana de seguimiento de 18&#44;5 meses<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Las medias del FG y proteinuria no fueron distintas de manera significativa entre ambos grupos al final del periodo de estudio&#46; Sin embargo&#44; el grupo de pacientes tratados present&#243; una reducci&#243;n del riesgo de aparici&#243;n de eventos renales &#40;definidos como aumento de la creatinina mayor del 33&#37;&#44; di&#225;lisis o trasplante&#41;&#44; card&#237;acos y&#47;o cerebrovasculares respecto al control&#46; Estos efectos beneficiosos fueron m&#225;s evidentes en aquellos pacientes con menor grado de proteinuria &#40;&#60; 1 g&#47;24 h&#41; y menor afectaci&#243;n de la funci&#243;n renal &#40;FG &#62; 55 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#41;&#44; de lo que se infiere que en la enfermedad de Fabry la proteinuria y la funci&#243;n renal se pueden considerar marcadores tanto de riesgo de complicaciones cardiovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; La importancia de la precocidad del inicio del TSE&#44; no s&#243;lo en cuanto a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; si no tambi&#233;n en la prevenci&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; ha sido puesta de manifiesto por Breunig y cols&#46;&#44; en un estudio prospectivo que inclu&#237;a 23 pacientes tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Se observ&#243; que en los pacientes con FG &#62; 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> la funci&#243;n renal permaneci&#243; estable&#44; y no presentaron eventos cl&#237;nicos&#44; mientras que en los que ten&#237;an ERC grado 2-4 hubo una progresi&#243;n de la insuficiencia renal y el TSE no previno la aparici&#243;n de complicaciones cardio ni cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a la respuesta inmune frente a las dos enzimas&#44; tomando como referencia los estudios en fase 3 y su extensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#44; un 90&#37; de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; frente al 56&#37; con agalsidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Estas diferencias pueden ser debidas a la distinta dosificaci&#243;n y&#47;o al m&#233;todo empleado&#44; y no tanto a la diferencia entre los dos preparados&#44; dado que existe reacci&#243;n cruzada completa entre ambas<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; y en un estudio comparativo con dosis iguales la tasa de seroconversiones fue similar<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; No obstante&#44; hubo un descenso en la titulaci&#243;n de anticuerpos con las dos formulaciones&#44; que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes&#46; No est&#225; clara la importancia que tiene en la eficacia la aparici&#243;n y mantenimiento de anticuerpos IgG&#46; En los dos estudios<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span> se refiere que la seroconversi&#243;n no tiene influencia&#44; bien en base a la eliminaci&#243;n de Gb-3 en tejido renal<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; o en base a la eliminaci&#243;n urinaria de Gb-3 y la evoluci&#243;n del FG<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Sin embargo&#44; otros autores&#44; encuentran que los pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG&#44; ten&#237;an una menor eliminaci&#243;n de Gb-3 en la orina&#44; comparados con los que no seroconvert&#237;an&#44; tanto con agalsidasa alfa como con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; lo que abre interrogantes sobre esta cuesti&#243;n&#46; En cuanto a los efectos adversos&#44; la mayor&#237;a de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56&#37; con agalsidasa alfa&#44; present&#243; al menos uno durante todo el periodo de seguimiento&#46; Estos efectos fueran en su mayor&#237;a leves&#44; relacionados con la infusi&#243;n y disminu&#237;an con el tiempo<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De estos trabajos se desprende que aquellos pacientes con FG normal sin proteinuria o con proteinuria menor de 1 g&#47;24 horas&#44; el TSE evita la progresi&#243;n de la ERC y previene la aparici&#243;n de complicaciones&#46; En los enfermos con ERC grado 2 la respuesta al TSE es m&#225;s dif&#237;cilmente predecible&#44; siendo la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h un factor de peor pron&#243;stico&#46; La glomeruloesclerosis y el da&#241;o intersticial ya establecidos&#44; hacen que el TSE no evite la progresi&#243;n de la ERC cuando el FG es menor de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; si bien&#44; se justifica por la posible prevenci&#243;n en la aparici&#243;n de complicaciones&#44; y el alivio de algunos s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera generalizada se observa que la proteinuria no se reduce con el TSE<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;56&#44;59&#44;60&#44;66</span>&#44; a pesar de la masiva disminuci&#243;n de los dep&#243;sitos renales de Gb-3&#44; aun con FG normal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;66</span>&#46; Esto indica la presencia de lesiones estructurales glomerulares e intersticiales ya irreversibles desde que la proteinuria est&#225; presente&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento enzim&#225;tico puede reducir la microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">67</span> lo que es un dato m&#225;s a favor de la necesidad de un inicio precoz&#46; En cualquier caso&#44; existe la idea que en la enfermedad de Fabry con afectaci&#243;n renal han de ser establecidas las medidas generales de cualquier nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44; como son la dieta&#44; el control de la hipertensi&#243;n y de la hiperlipidemia&#44; y el empleo de inhibidores del enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47; bloqueantes del receptor de la angiotensina &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Los beneficios de la terapia reductora de la proteinuria con IECA y&#47;o ARA II han sido puestos de manifiesto en un reciente trabajo&#44; en el que se constata descenso de la misma y estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2 tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Grupos de Expertos han elaborado Gu&#237;as de evaluaci&#243;n y tratamiento de la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#46; Un punto importante es la recomendaci&#243;n de cuando ha de ser iniciado el TSE&#46; En las Gu&#237;as para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry &#40;GETEF&#41; se establecen criterios mayores y menores&#44; de tal manera que para el comienzo se precisar&#237;a 1 criterio mayor o 2 menores&#59; entre ellos&#44; la proteinuria &#40; &#62; 300 mg&#47;24 h en adultos o &#62; 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en ni&#241;os&#41; y el FG &#60; 80 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> son criterios mayores&#44; mientras que la microalbuminuria est&#225; dentro de los criterios menores<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Sin embargo&#44; otras gu&#237;as recomiendan ofrecer terapia enzim&#225;tica a todo var&#243;n adulto &#40;mayor de 16 a&#241;os&#41; diagnosticado de enfermedad de Fabry con independencia del estadio de ERC&#44; en ni&#241;os cuando aparezcan s&#237;ntomas&#44; y en mujeres si hay s&#237;ntomas o signos de afectaci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes en di&#225;lisis&#44; el TSE estar&#237;a indicado para prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; La administraci&#243;n de agalsidasa beta durante la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; tanto de alto como de bajo flujo&#44; es bien tolerada sin p&#233;rdida de la actividad enzim&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Aunque las lesiones t&#237;picas de la enfermedad de Fabry no aparecen en el ri&#241;&#243;n trasplantado&#44; el TSE estar&#237;a tambi&#233;n justificado para tratar y prevenir la afectaci&#243;n multisist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la prevalencia de la enfermedad de Fabry es superior a la referida en los registros oficiales de pacientes en tratamiento renal sustitutivo&#44; debido a la existencia de variantes incompletas en la expresi&#243;n cl&#237;nica de presentaci&#243;n tard&#237;a&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y renal&#44; y ausencia de otras manifestaciones t&#237;picas&#46; Estas formas incompletas son dif&#237;cilmente diagnosticables si no es a trav&#233;s de programas establecidos&#46; Dada la importancia del diagn&#243;stico precoz&#44; estos programas de detecci&#243;n tienen especial trascendencia en las consultas de Nefrolog&#237;a&#46; La proteinuria superior a 1 g&#47;24 h y&#47;o la disminuci&#243;n del FG son factores pron&#243;sticos&#44; tanto en la aparici&#243;n de complicaciones card&#237;acas y cerebrovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; Este&#44; probablemente deber&#237;a ser aplicado en fases muy precoces para prevenir la aparici&#243;n de lesiones estructurales renales&#44; aunque persisten todav&#237;a interrogantes sobre cual es la pauta de tratamiento &#243;ptima en cuanto a dosificaci&#243;n y frecuencia de administraci&#243;n&#46; En los pacientes con ERC el TSE puede frenar la progresi&#243;n en estadios 1 y 2&#44; y reduce la aparici&#243;n de complicaciones cardiovasculares en estadios m&#225;s avanzados&#46; Aunque los datos disponibles son escasos&#44; estos pacientes se beneficiar&#237;an del tratamiento con IECA&#47;ARA II&#44; y otras medidas generales de prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la ERC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p>"
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Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
Páginas 1-121
Vol. 28. Núm. 1.febrero 2008
Páginas 1-121
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Enfermedad de Fabry: una forma de enfermedad renal crónica diagnosticable y tratable
Fabry¿s disease: a form of chronic renal disease that may be diagnosed and treated
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José A. Herrero Calvoa
a Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Madrid,
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INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario del catabolismo de los glicoesfingolípidos producido por el déficit del enzima lisosomal α-galactosidasa A (α-GAL A), que origina el depósito intracelular, especialmente globotriaosilceramida (Gb-3), en el endotelio vascular y otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, y hasta la actualidad han sido descritas más de 400 mutaciones (Human Gene Mutation Database, Institute of Medical Genetics, Cardiff http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmg0.html). Tradicionalmente se ha considerado de transmisión recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, y que sólo un 1% desarrollaría la enfermedad debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X (conocido como efecto Lyon), sin embargo, hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene déficits enzimáticos parciales y manisfestaciones clínicas con expresividad variable1-5.

Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunción del órgano afectado por los depósitos, principalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal, y piel, aunque puede participar cualquier órgano y sistema de la economía4,6,7. Estudios clínicos8,9 y experimentales10 han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protrombótico. De hecho, los eventos cardiovasculares, pricipalmente cardiopatía isquémica11 y accidentes cerebrovasculares12 son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes.

En los últimos años se ha constatado la diversidad de presentación clínica, con formas parciales de manifestación tardía diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos, que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada «rara» por su baja frecuencia, la prevalencia es superior a la que se suponía, y por tanto, existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas. Por otro lado, la disponibilidad de tratamiento de sustitución enzimático (TSE) ha abierto nuevas y esperanzadoras expectativas, eso sí, acompañadas de un gran debate y un cierto confusionismo sobre el tipo y pautas de administración de las dos enzimas comercialmente disponibles.

VARIANTES EN LA EXPRESIÓN CLÍNICA

La enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran variabilidad en el fenotipo, no sólo dentro de una misma mutación, sino incluso dentro de una misma familia13,14. Además de factores ambientales y quizá la participación de otros genes, la intensidad o grado de afectación se ha puesto en relación con la actividad residual de la enzima α-GAL A. La forma clásica de la enfermedad se suele caracterizar por el déficit absoluto de la actividad enzimática (inferior al 1%), con participación multisistémica, de comienzo en la infancia, para llegar a la afectación severa en la tercera o cuarta década de la vida4,7,13,14 (tabla I). Defectos enzimáticos parciales (1-30%) dan lugar a formas incompletas, de comienzo tardío (a partir de los 20-30 años), con afectación predominantemente cardíaca y/o renal, y escasez o ausencia de las manifestaciones clásicas de la enfermedad. En este sentido, han sido descritas la «variante cardíaca» en la que predominaría la hipertrofia ventricular izquierda (HVI)15 y la «variante renal» manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva, a menudo acompañada también de HVI (16-18) (tabla I).

En el riñón se produce depósito de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales19-21. Los depósitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial19,20. Los datos iniciales de afectación renal son la isostenuria, microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunción del túbulo proximal; posteriormente aparece proteinuria que en el 20% de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal, con o sin hipertensión arterial22. Por otro lado, ha sido referido que hasta un 10% de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas20.

No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde los estadios iniciales. En la forma clásica se suele llegar a la enfermedad renal crónica (ERC) severa (grado 5 de NKFDOQI) entre la tercera y quinta década de la vida22,23, mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas15,18. La progresividad de la afectación renal se ha relacionado con el grado de déficit enzimático22. Una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio severo puede ser rápida, similar a la nefropatía diabética. En la serie de Branton y cols. se decribe un subrupo de 14 pacientes, en los que se conocía la evolución de la función renal y que llegaron a diálisis, que tenía una tasa media de pérdida de filtrado glomerular de -12 ml/min/1,73 m2 por año, una vez alcanzada la creatinina sérica de 1,5 mg/dl22. En otra serie de 447 pacientes (62% varones) el tiempo medio en doblar la creatinina cuando se partía de un valor de 1,5 mg/dl fue de 39 meses24.

EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO

Se estima que la incidencia de la forma clásica es de 1 de cada 40.000-60.000 varones nacidos vivos (aproximadamente 0,002%)25, si bien, se desconoce la incidencia global en ambos sexos, que incluiría formas incompletas de comienzo tardío, tanto en varones como en mujeres. Recientemente ha sido publicado un estudio Italiano sobre 37.104 varones neonatos consecutivos, en el que 12 (0,03%) fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry, que no era previamente conocida en las familias, y que podían corresponder a formas tardías26, lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son más frecuentes que la forma clásica de la enfermedad. De hecho, estudios prospectivos han reflejado que la enfermedad de Fabry está presente en el 3-4% de los pacientes con HVI15,27, y en el 5% de una serie de pacientes con accidentes cerebrovasculares agudos de etiología desconocida28.

La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal, se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo. Mientras que los registros europeo y americano muestran una prevalencia del 0,018% y 0,016% respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres), estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han demostrado una prevalencia muy superior. Cuando para el despistaje inicial se determinó la actividad de α-GAL Amediante fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel, la prevalencia de varones en diálisis diagnosticados de novo de enfermedad de Fabry fue del 0,22-0,30%31-33 (tabla II). El principal problema del método de la gota seca es la existencia de falsos negativos34 especialmente en mujeres35. Con la cuantificación de la actividad enzimática en sangre total, plasma y/o leucocitos, estudios llevados a cabo en USA, Europa y Japón, sitúan la prevalencia de la enfermedad en varones en diálisis entre el 0,20 y el 1,2%16,36-41 (tabla II). Las tres series publicadas que incluyen a las mujeres muestran una prevalencia del 0%32, 0,05% y 0,33%40. Los datos anteriores ponen de manifiesto que la prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en diálisis es superior entre 15 y 80 veces a la esperada según los registros. Estos pacientes no diagnosticados antes del inicio de la diálisis, a menudo presentaban formas incompletas, con pocas o ninguna manifestación clínica extrarrenal de la enfermedad salvo afectación cardíaca, principalmente HVI16,31.

No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a tratamiento renal sustitutivo. Sin duda el diagnóstico precoz tendría una gran relevancia por varias razones. Por un lado, por la posibilidad de la aplicación de un TSE, que puede evitar o retrasar la progresión de la enfermedad, y por otro, por permitir la realización del estudio familiar que conduzca al diagnóstico precoz y al consejo genético. En este sentido, se está realizando en España un estudio multicéntrico, dirigido a varones con ERC grado 1-5 (no sometidos a diálisis) de etiología desconocida, en el que como método de despistaje inicial se mide la actividad plasmática de la α-GAL A42. Resultados preliminares sobre 229 pacientes arrojan una prevalencia del 0,9%. Se trata de 2 varones de 25 y 74 años de edad, ambos con formas incompletas, con actividad de la α-GALA > de 1% y ausencia de las manifestaciones clínicas clásicas.

Por tanto, es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo más precozmente posible. En la forma clásica el complejo sintomático multisistémico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia el diagnóstico se hace en la segunda o tercera década de la vida por biopsia renal y/o la determinación en sangre de la actividad α-GAL A, con la confirmación mediante estudio genético. Las formas incompletas que llegan a Nefrología son más difíciles de detectar sino existen programas establecidos, dado que, según la experiencia de los trabajos publicados, estos pacientes por sus características pueden no ser biopsiados16,31-33,36-41.

TRATAMIENTO

El alivio de los síntomas, la reducción del daño tisular y la prevención de las complicaciones tardías son los objetivos terapéuticos fundamentales del tratamiento en la enfermedad de Fabry34,43-47. Desde el punto de vista renal, las acciones irán encaminadas a prevenir la nefropatía o a evitar o enlentecer su progresión mediante una intervención lo más precoz posible, para lo que contamos con un TSE, además de las medidas generales de prevención de la ERC.

Desde el año 2001 se dispone de dos enzimas humanas recombinantes, la agalsidasa alfa producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies, Inc), y agalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzyme Corp) producida a partir de células de ovario de hamster chino. Estudios en fase I/II48,49 condujeron a que desde su comercialización, según ficha técnica, agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg también en infusión cada 14 días, con un coste por paciente/año similar (en torno a 210.000 ¿ para un individuo de 70 kg). Varios estudios clínicos han evaluado la eficacia y seguridad de ambas formulaciones, y se han generado dos tendencias con partidarios a favor de una u otra estrategia terapeútica. Ambos productos son capaces de reducir los depósitos titulares de Gb-350-51, poseer efectos favorables de la función renal50,51 y reducir la HVI52,53, si bien, los distintos criterios de inclusión y diseño de los estudios no permitían una comparación directa.

A la luz de algunas informaciones se puede inferir que agalsidasa alfa y agalsidasa beta son similares, dado que tienen la misma actividad específica por miligramo de producto administrado, determinada in vitro por el aclaramiento de Gb-3 en fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry54, y existe una reactividad cruzada completa de anticuerpos IgG frente a estos productos55. Recientemente Vedder y cols. han publicado el único estudio clínico comparativo cuyos resultados apoyan también la similitud entre ambas formulaciones56. De manera prospectiva y randomizada se administró agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 días) con un seguimiento de 24 meses. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los parámetros estudiados: proteinuria, filtrado glomerular (FG), HVI, dolor neuropático, concentración de Gb-3 plasmática y urinaria, y aparición de anticuerpos IgG56.

En 2001 fueron publicados 2 estudios prospectivos, controlados y randomizados en fase 3, con agalasidasa alfa50 y agalsidasa beta51, y en los dos se hicieron estudios de extensión en fase 4, que han permitido evaluar la función renal a largo plazo. Con agalsidasa beta fueron incluidos 58 pacientes, 29 tratados con dosis estándar (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, con el objetivo primario de evaluar los depósitos de Gb-3 en el endotelio microvascular renal. Se evidenció una marcada reducción de los depósitos de Gb-3 en riñón, piel y corazón51. En una extensión a 11 meses, en el que todos los pacientes recibieron TSE (el grupo placebo a partir de la semana 20), se comprobó que los depósitos renales se mantenían con un valor cercano a cero57. Estos pacientes continuaron siendo evaluados en 2 estudios de extensión a 358 y 4,5 años59. Las medias de proteinuria y FG permanecieron sin cambios significativos, aunque 6 pacientes experimentaron deterioro de la función renal. Los principales factores de progresión fueron la proteinuria > 1 g/24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular > 50% en situación basal. Destacar que sólo 10 de los 58 pacientes tenían al inicio del estudio un FG menor de 90 ml/min/1,73 m2, de los cuales 4, experimentaron empeoramiento de la función renal y 6 continuaron en situación estable.

En el estudio fase 3 con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tratados a dosis 0,2 mg/kg/14 días durante 24 semanas50, que se continuó en un estudio en fase 4 durante 4,5 años, en el cual, recibieron TSE todos los pacientes a partir del sexto mes61. El tratamiento no modificó la proteinuria, y la media del FG descendió significativamente al final del periodo de estudio60. No obstante, este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la pérdida de función renal en todos los pacientes que basalmente tenían ERC grado 3, y algunos con estadio 2.

Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que TSE puede estabilizar la función renal en pacientes con ERC grado 2, pero no evita la progresión cuando existe ERC de grado 3 o inferior61,62. En la serie más numerosa, con 201 varones y mujeres tratados con agalsidasa alfa, se observó que en un subgrupo de 12 pacientes con ERC grado 2, la media del FG había descendido desde 83,7 hasta 71,9 ml/min/1,73 m2 en el año previo al comienzo del TSE, que se mantuvo sin cambios un año después de su inicio61. En el subgrupo de 8 pacientes con ERC grado 3, el TSE no modificó la tasa de progresión de la insuficiencia renal62. Un interesante estudio publicado recientemente muestra como en 11 varones con la forma clásica de la enfermedad de Fabry, que presentaban pérdida de función renal mayor de -5 ml/min/1.73 m2 por año, durante el tratamiento con agalsidasa alfa en pauta convencional (0,2 mg/kg cada 2 semanas), experimentaron un enlentecimiento en la progresión al pasar a pauta semanal de 0,2 mg/kg (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 por año, p < 0,01)63. No queda claro si este efecto beneficioso fue debido al aumento en la frecuencia de administración, al aumento de la dosis, o a ambas. En cualquier caso, estos resultados clínicos entrarían en una aparente contradicción con la observación que ni la dosis, ni la frecuencia de administración influyeron en la magnitud de reducción de Gb-3 plasmática, en un estudio randomizado que evaluó en 18 pacientes 5 pautas distintas de administración de agalsidasa alfa (0,1, 0,2 ó 0,4 mg/kg/semana, o 0,2 mg/kg cada 2 semanas, o 0,4 mg/kg cada 2 semanas)64. Es posible que el nivel de Gb-3 no sea un marcador de severidad y respuesta al tratamiento en la enfermedad de Fabry, y los propios autores señalan que son necesarios nuevos estudios para determinar la pauta de tratamiento óptima para alcanzar los mejores resultados clínicos64.

En pacientes con insuficiencia renal crónica establecida han sido evaluados los efectos renales, cardíacos y cerebrovasculares del TSE, en un ensayo prospectivo, randomizado y controlado, en el que 51 pacientes fueron tratados con agalsidasa beta y 31 recibieron placebo, con un FG medio de 53 y 52,4 ml/min/1,73 m2 repectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5 meses65. Las medias del FG y proteinuria no fueron distintas de manera significativa entre ambos grupos al final del periodo de estudio. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados presentó una reducción del riesgo de aparición de eventos renales (definidos como aumento de la creatinina mayor del 33%, diálisis o trasplante), cardíacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos efectos beneficiosos fueron más evidentes en aquellos pacientes con menor grado de proteinuria (< 1 g/24 h) y menor afectación de la función renal (FG > 55 ml/min/1,73 m2 ), de lo que se infiere que en la enfermedad de Fabry la proteinuria y la función renal se pueden considerar marcadores tanto de riesgo de complicaciones cardiovasculares, como de la respuesta al TSE. La importancia de la precocidad del inicio del TSE, no sólo en cuanto a la evolución de la función renal, si no también en la prevención de complicaciones extrarrenales, ha sido puesta de manifiesto por Breunig y cols., en un estudio prospectivo que incluía 23 pacientes tratados con agalsidasa beta66. Se observó que en los pacientes con FG > 90 ml/min/1,73 m2 la función renal permaneció estable, y no presentaron eventos clínicos, mientras que en los que tenían ERC grado 2-4 hubo una progresión de la insuficiencia renal y el TSE no previno la aparición de complicaciones cardio ni cerebrovasculares66.

En relación a la respuesta inmune frente a las dos enzimas, tomando como referencia los estudios en fase 3 y su extensión59,60, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG59, frente al 56% con agalsidasa alfa60. Estas diferencias pueden ser debidas a la distinta dosificación y/o al método empleado, y no tanto a la diferencia entre los dos preparados, dado que existe reacción cruzada completa entre ambas55, y en un estudio comparativo con dosis iguales la tasa de seroconversiones fue similar56. No obstante, hubo un descenso en la titulación de anticuerpos con las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes. No está clara la importancia que tiene en la eficacia la aparición y mantenimiento de anticuerpos IgG. En los dos estudios59,60 se refiere que la seroconversión no tiene influencia, bien en base a la eliminación de Gb-3 en tejido renal59, o en base a la eliminación urinaria de Gb-3 y la evolución del FG60. Sin embargo, otros autores, encuentran que los pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG, tenían una menor eliminación de Gb-3 en la orina, comparados con los que no seroconvertían, tanto con agalsidasa alfa como con agalsidasa beta56, lo que abre interrogantes sobre esta cuestión. En cuanto a los efectos adversos, la mayoría de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56% con agalsidasa alfa, presentó al menos uno durante todo el periodo de seguimiento. Estos efectos fueran en su mayoría leves, relacionados con la infusión y disminuían con el tiempo59,60.

De estos trabajos se desprende que aquellos pacientes con FG normal sin proteinuria o con proteinuria menor de 1 g/24 horas, el TSE evita la progresión de la ERC y previene la aparición de complicaciones. En los enfermos con ERC grado 2 la respuesta al TSE es más difícilmente predecible, siendo la proteinuria > 1 g/24 h un factor de peor pronóstico. La glomeruloesclerosis y el daño intersticial ya establecidos, hacen que el TSE no evite la progresión de la ERC cuando el FG es menor de 60 ml/min/1,73 m2, si bien, se justifica por la posible prevención en la aparición de complicaciones, y el alivio de algunos síntomas.

De manera generalizada se observa que la proteinuria no se reduce con el TSE50,51,56,59,60,66, a pesar de la masiva disminución de los depósitos renales de Gb-3, aun con FG normal50,51,66. Esto indica la presencia de lesiones estructurales glomerulares e intersticiales ya irreversibles desde que la proteinuria está presente. Sin embargo, el tratamiento enzimático puede reducir la microalbuminuria67 lo que es un dato más a favor de la necesidad de un inicio precoz. En cualquier caso, existe la idea que en la enfermedad de Fabry con afectación renal han de ser establecidas las medidas generales de cualquier nefropatía proteinúrica, como son la dieta, el control de la hipertensión y de la hiperlipidemia, y el empleo de inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA)/ bloqueantes del receptor de la angiotensina (ARA II)68. Los beneficios de la terapia reductora de la proteinuria con IECA y/o ARA II han sido puestos de manifiesto en un reciente trabajo, en el que se constata descenso de la misma y estabilización de la función renal en pacientes con ERC grado 2 tratados con agalsidasa beta69.

Grupos de Expertos han elaborado Guías de evaluación y tratamiento de la enfermedad de Fabry70,71. Un punto importante es la recomendación de cuando ha de ser iniciado el TSE. En las Guías para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GETEF) se establecen criterios mayores y menores, de tal manera que para el comienzo se precisaría 1 criterio mayor o 2 menores; entre ellos, la proteinuria ( > 300 mg/24 h en adultos o > 5 mg/kg/día en niños) y el FG < 80 ml/min/1,73 m2 son criterios mayores, mientras que la microalbuminuria está dentro de los criterios menores70. Sin embargo, otras guías recomiendan ofrecer terapia enzimática a todo varón adulto (mayor de 16 años) diagnosticado de enfermedad de Fabry con independencia del estadio de ERC, en niños cuando aparezcan síntomas, y en mujeres si hay síntomas o signos de afectación orgánica71.

En los pacientes en diálisis, el TSE estaría indicado para prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad72. La administración de agalsidasa beta durante la sesión de hemodiálisis, tanto de alto como de bajo flujo, es bien tolerada sin pérdida de la actividad enzimática73. Aunque las lesiones típicas de la enfermedad de Fabry no aparecen en el riñón trasplantado, el TSE estaría también justificado para tratar y prevenir la afectación multisistémica74.

CONCLUSIONES

En resumen, la prevalencia de la enfermedad de Fabry es superior a la referida en los registros oficiales de pacientes en tratamiento renal sustitutivo, debido a la existencia de variantes incompletas en la expresión clínica de presentación tardía, con afectación predominantemente cardíaca y renal, y ausencia de otras manifestaciones típicas. Estas formas incompletas son difícilmente diagnosticables si no es a través de programas establecidos. Dada la importancia del diagnóstico precoz, estos programas de detección tienen especial trascendencia en las consultas de Nefrología. La proteinuria superior a 1 g/24 h y/o la disminución del FG son factores pronósticos, tanto en la aparición de complicaciones cardíacas y cerebrovasculares, como de la respuesta al TSE. Este, probablemente debería ser aplicado en fases muy precoces para prevenir la aparición de lesiones estructurales renales, aunque persisten todavía interrogantes sobre cual es la pauta de tratamiento óptima en cuanto a dosificación y frecuencia de administración. En los pacientes con ERC el TSE puede frenar la progresión en estadios 1 y 2, y reduce la aparición de complicaciones cardiovasculares en estadios más avanzados. Aunque los datos disponibles son escasos, estos pacientes se beneficiarían del tratamiento con IECA/ARA II, y otras medidas generales de prevención de la progresión de la ERC.

Tabla 1.

Tabla 2.

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