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sin embargo&#44; hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene d&#233;ficits enzim&#225;ticos parciales y manisfestaciones cl&#237;nicas con expresividad variable<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunci&#243;n del &#243;rgano afectado por los dep&#243;sitos&#44; principalmente ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; sistema nervioso&#44; tracto gastrointestinal&#44; y piel&#44; aunque puede participar cualquier &#243;rgano y sistema de la econom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7</span>&#46; Estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y experimentales<span class="elsevierStyleSup">10</span> han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protromb&#243;tico&#46; De hecho&#44; los eventos cardiovasculares&#44; pricipalmente cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">11</span> y accidentes cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">12</span> son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha constatado la diversidad de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; con formas parciales de manifestaci&#243;n tard&#237;a diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos&#44; que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada &#171;rara&#187; por su baja frecuencia&#44; la prevalencia es superior a la que se supon&#237;a&#44; y por tanto&#44; existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas&#46; Por otro lado&#44; la disponibilidad de tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico &#40;TSE&#41; ha abierto nuevas y esperanzadoras expectativas&#44; eso s&#237;&#44; acompa&#241;adas de un gran debate y un cierto confusionismo sobre el tipo y pautas de administraci&#243;n de las dos enzimas comercialmente disponibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VARIANTES EN LA EXPRESI&#211;N CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran variabilidad en el fenotipo&#44; no s&#243;lo dentro de una misma mutaci&#243;n&#44; sino incluso dentro de una misma familia<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Adem&#225;s de factores ambientales y quiz&#225; la participaci&#243;n de otros genes&#44; la intensidad o grado de afectaci&#243;n se ha puesto en relaci&#243;n con la actividad residual de la enzima &#945;-GAL A&#46; La forma cl&#225;sica de la enfermedad se suele caracterizar por el d&#233;ficit absoluto de la actividad enzim&#225;tica &#40;inferior al 1&#37;&#41;&#44; con participaci&#243;n multisist&#233;mica&#44; de comienzo en la infancia&#44; para llegar a la afectaci&#243;n severa en la tercera o cuarta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;13&#44;14</span> &#40;tabla I&#41;&#46; Defectos enzim&#225;ticos parciales &#40;1-30&#37;&#41; dan lugar a formas incompletas&#44; de comienzo tard&#237;o &#40;a partir de los 20-30 a&#241;os&#41;&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y&#47;o renal&#44; y escasez o ausencia de las manifestaciones cl&#225;sicas de la enfermedad&#46; En este sentido&#44; han sido descritas la &#171;variante card&#237;aca&#187; en la que predominar&#237;a la hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> y la &#171;variante renal&#187; manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva&#44; a menudo acompa&#241;ada tambi&#233;n de HVI &#40;<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#41; &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n se produce dep&#243;sito de Gb3 en los podocitos&#44; mesangio&#44; endotelio del capilar glomerular&#44; epitelio tubular&#44; c&#233;lulas endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas&#44; y en las c&#233;lulas intersticiales<span class="elsevierStyleSup">19-21</span>&#46; Los dep&#243;sitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Los datos iniciales de afectaci&#243;n renal son la isostenuria&#44; microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunci&#243;n del t&#250;bulo proximal&#59; posteriormente aparece proteinuria que en el 20&#37; de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal&#44; con o sin hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por otro lado&#44; ha sido referido que hasta un 10&#37; de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce bien la velocidad de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a desde los estadios iniciales&#46; En la forma cl&#225;sica se suele llegar a la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; severa &#40;grado 5 de NKFDOQI&#41; entre la tercera y quinta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18</span>&#46; La progresividad de la afectaci&#243;n renal se ha relacionado con el grado de d&#233;ficit enzim&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Una vez instaurada la insuficiencia renal&#44; la progresi&#243;n a un estadio severo puede ser r&#225;pida&#44; similar a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En la serie de Branton y cols&#46; se decribe un subrupo de 14 pacientes&#44; en los que se conoc&#237;a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y que llegaron a di&#225;lisis&#44; que ten&#237;a una tasa media de p&#233;rdida de filtrado glomerular de -12 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; una vez alcanzada la creatinina s&#233;rica de 1&#44;5 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En otra serie de 447 pacientes &#40;62&#37; varones&#41; el tiempo medio en doblar la creatinina cuando se part&#237;a de un valor de 1&#44;5 mg&#47;dl fue de 39 meses<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOG&#205;A Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estima que la incidencia de la forma cl&#225;sica es de 1 de cada 40&#46;000-60&#46;000 varones nacidos vivos &#40;aproximadamente 0&#44;002&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; si bien&#44; se desconoce la incidencia global en ambos sexos&#44; que incluir&#237;a formas incompletas de comienzo tard&#237;o&#44; tanto en varones como en mujeres&#46; Recientemente ha sido publicado un estudio Italiano sobre 37&#46;104 varones neonatos consecutivos&#44; en el que 12 &#40;0&#44;03&#37;&#41; fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry&#44; que no era previamente conocida en las familias&#44; y que pod&#237;an corresponder a formas tard&#237;as<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son m&#225;s frecuentes que la forma cl&#225;sica de la enfermedad&#46; De hecho&#44; estudios prospectivos han reflejado que la enfermedad de Fabry est&#225; presente en el 3-4&#37; de los pacientes con HVI<span class="elsevierStyleSup">15&#44;27</span>&#44; y en el 5&#37; de una serie de pacientes con accidentes cerebrovasculares agudos de etiolog&#237;a desconocida<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectaci&#243;n renal&#44; se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Mientras que los registros europeo y americano muestran una prevalencia del 0&#44;018&#37; y 0&#44;016&#37; respectivamente &#40;un 12&#37; en ambos registros eran mujeres&#41;&#44; estudios dirigidos en pacientes sometidos a di&#225;lisis han demostrado una prevalencia muy superior&#46; Cuando para el despistaje inicial se determin&#243; la actividad de &#945;-GAL Amediante fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel&#44; la prevalencia de varones en di&#225;lisis diagnosticados de novo de enfermedad de Fabry fue del 0&#44;22-0&#44;30&#37;<span class="elsevierStyleSup">31-33</span> &#40;tabla II&#41;&#46; El principal problema del m&#233;todo de la gota seca es la existencia de falsos negativos<span class="elsevierStyleSup">34</span> especialmente en mujeres<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Con la cuantificaci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica en sangre total&#44; plasma y&#47;o leucocitos&#44; estudios llevados a cabo en USA&#44; Europa y Jap&#243;n&#44; sit&#250;an la prevalencia de la enfermedad en varones en di&#225;lisis entre el 0&#44;20 y el 1&#44;2&#37;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;36-41</span> &#40;tabla II&#41;&#46; Las tres series publicadas que incluyen a las mujeres muestran una prevalencia del 0&#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; 0&#44;05&#37; y 0&#44;33&#37;<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Los datos anteriores ponen de manifiesto que la prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en di&#225;lisis es superior entre 15 y 80 veces a la esperada seg&#250;n los registros&#46; Estos pacientes no diagnosticados antes del inicio de la di&#225;lisis&#44; a menudo presentaban formas incompletas&#44; con pocas o ninguna manifestaci&#243;n cl&#237;nica extrarrenal de la enfermedad salvo afectaci&#243;n card&#237;aca&#44; principalmente HVI<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Sin duda el diagn&#243;stico precoz tendr&#237;a una gran relevancia por varias razones&#46; Por un lado&#44; por la posibilidad de la aplicaci&#243;n de un TSE&#44; que puede evitar o retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; y por otro&#44; por permitir la realizaci&#243;n del estudio familiar que conduzca al diagn&#243;stico precoz y al consejo gen&#233;tico&#46; En este sentido&#44; se est&#225; realizando en Espa&#241;a un estudio multic&#233;ntrico&#44; dirigido a varones con ERC grado 1-5 &#40;no sometidos a di&#225;lisis&#41; de etiolog&#237;a desconocida&#44; en el que como m&#233;todo de despistaje inicial se mide la actividad plasm&#225;tica de la &#945;-GAL A<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Resultados preliminares sobre 229 pacientes arrojan una prevalencia del 0&#44;9&#37;&#46; Se trata de 2 varones de 25 y 74 a&#241;os de edad&#44; ambos con formas incompletas&#44; con actividad de la &#945;-GALA &#62; de 1&#37; y ausencia de las manifestaciones cl&#237;nicas cl&#225;sicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo m&#225;s precozmente posible&#46; En la forma cl&#225;sica el complejo sintom&#225;tico multisist&#233;mico puede alertar en la infancia&#44; aunque con frecuencia el diagn&#243;stico se hace en la segunda o tercera d&#233;cada de la vida por biopsia renal y&#47;o la determinaci&#243;n en sangre de la actividad &#945;-GAL A&#44; con la confirmaci&#243;n mediante estudio gen&#233;tico&#46; Las formas incompletas que llegan a Nefrolog&#237;a son m&#225;s dif&#237;ciles de detectar sino existen programas establecidos&#44; dado que&#44; seg&#250;n la experiencia de los trabajos publicados&#44; estos pacientes por sus caracter&#237;sticas pueden no ser biopsiados<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31-33&#44;36-41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El alivio de los s&#237;ntomas&#44; la reducci&#243;n del da&#241;o tisular y la prevenci&#243;n de las complicaciones tard&#237;as son los objetivos terap&#233;uticos fundamentales del tratamiento en la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">34&#44;43-47</span>&#46; Desde el punto de vista renal&#44; las acciones ir&#225;n encaminadas a prevenir la nefropat&#237;a o a evitar o enlentecer su progresi&#243;n mediante una intervenci&#243;n lo m&#225;s precoz posible&#44; para lo que contamos con un TSE&#44; adem&#225;s de las medidas generales de prevenci&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el a&#241;o 2001 se dispone de dos enzimas humanas recombinantes&#44; la agalsidasa alfa producida a partir de fibroblastos humanos &#40;Replagal&#174;&#44; Shire Human Genetic Therapies&#44; Inc&#41;&#44; y agalsidasa beta &#40;Fabrazyme&#174;&#44; Genzyme Corp&#41; producida a partir de c&#233;lulas de ovario de hamster chino&#46; Estudios en fase I&#47;II<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span> condujeron a que desde su comercializaci&#243;n&#44; seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#44; agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; y agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg tambi&#233;n en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; con un coste por paciente&#47;a&#241;o similar &#40;en torno a 210&#46;000 &#191; para un individuo de 70 kg&#41;&#46; Varios estudios cl&#237;nicos han evaluado la eficacia y seguridad de ambas formulaciones&#44; y se han generado dos tendencias con partidarios a favor de una u otra estrategia terape&#250;tica&#46; Ambos productos son capaces de reducir los dep&#243;sitos titulares de Gb-3<span class="elsevierStyleSup">50-51</span>&#44; poseer efectos favorables de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span> y reducir la HVI<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#44; si bien&#44; los distintos criterios de inclusi&#243;n y dise&#241;o de los estudios no permit&#237;an una comparaci&#243;n directa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la luz de algunas informaciones se puede inferir que agalsidasa alfa y agalsidasa beta son similares&#44; dado que tienen la misma actividad espec&#237;fica por miligramo de producto administrado&#44; determinada in vitro por el aclaramiento de Gb-3 en fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; y existe una reactividad cruzada completa de anticuerpos IgG frente a estos productos<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Recientemente Vedder y cols&#46; han publicado el &#250;nico estudio cl&#237;nico comparativo cuyos resultados apoyan tambi&#233;n la similitud entre ambas formulaciones<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; De manera prospectiva y randomizada se administr&#243; agalsidasa alfa &#40;18 pacientes&#41; o agalsidasa beta &#40;16 pacientes&#41; a la misma dosis &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 14 d&#237;as&#41; con un seguimiento de 24 meses&#46; No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los par&#225;metros estudiados&#58; proteinuria&#44; filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#44; HVI&#44; dolor neurop&#225;tico&#44; concentraci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica y urinaria&#44; y aparici&#243;n de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2001 fueron publicados 2 estudios prospectivos&#44; controlados y randomizados en fase 3&#44; con agalasidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">50</span> y agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; y en los dos se hicieron estudios de extensi&#243;n en fase 4&#44; que han permitido evaluar la funci&#243;n renal a largo plazo&#46; Con agalsidasa beta fueron incluidos 58 pacientes&#44; 29 tratados con dosis est&#225;ndar &#40;1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as&#41; durante 20 semanas&#44; con el objetivo primario de evaluar los dep&#243;sitos de Gb-3 en el endotelio microvascular renal&#46; Se evidenci&#243; una marcada reducci&#243;n de los dep&#243;sitos de Gb-3 en ri&#241;&#243;n&#44; piel y coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; En una extensi&#243;n a 11 meses&#44; en el que todos los pacientes recibieron TSE &#40;el grupo placebo a partir de la semana 20&#41;&#44; se comprob&#243; que los dep&#243;sitos renales se manten&#237;an con un valor cercano a cero<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Estos pacientes continuaron siendo evaluados en 2 estudios de extensi&#243;n a 3<span class="elsevierStyleSup">58</span> y 4&#44;5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Las medias de proteinuria y FG permanecieron sin cambios significativos&#44; aunque 6 pacientes experimentaron deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Los principales factores de progresi&#243;n fueron la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular &#62; 50&#37; en situaci&#243;n basal&#46; Destacar que s&#243;lo 10 de los 58 pacientes ten&#237;an al inicio del estudio un FG menor de 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; de los cuales 4&#44; experimentaron empeoramiento de la funci&#243;n renal y 6 continuaron en situaci&#243;n estable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio fase 3 con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes&#44; 14 tratados a dosis 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 24 semanas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; que se continu&#243; en un estudio en fase 4 durante 4&#44;5 a&#241;os&#44; en el cual&#44; recibieron TSE todos los pacientes a partir del sexto mes<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; El tratamiento no modific&#243; la proteinuria&#44; y la media del FG descendi&#243; significativamente al final del periodo de estudio<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; No obstante&#44; este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la p&#233;rdida de funci&#243;n renal en todos los pacientes que basalmente ten&#237;an ERC grado 3&#44; y algunos con estadio 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que TSE puede estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2&#44; pero no evita la progresi&#243;n cuando existe ERC de grado 3 o inferior<span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span>&#46; En la serie m&#225;s numerosa&#44; con 201 varones y mujeres tratados con agalsidasa alfa&#44; se observ&#243; que en un subgrupo de 12 pacientes con ERC grado 2&#44; la media del FG hab&#237;a descendido desde 83&#44;7 hasta 71&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el a&#241;o previo al comienzo del TSE&#44; que se mantuvo sin cambios un a&#241;o despu&#233;s de su inicio<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En el subgrupo de 8 pacientes con ERC grado 3&#44; el TSE no modific&#243; la tasa de progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Un interesante estudio publicado recientemente muestra como en 11 varones con la forma cl&#225;sica de la enfermedad de Fabry&#44; que presentaban p&#233;rdida de funci&#243;n renal mayor de -5 ml&#47;min&#47;1&#46;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; durante el tratamiento con agalsidasa alfa en pauta convencional &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;&#44; experimentaron un enlentecimiento en la progresi&#243;n al pasar a pauta semanal de 0&#44;2 mg&#47;kg &#40;de -8&#44;0 a -3&#44;3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; No queda claro si este efecto beneficioso fue debido al aumento en la frecuencia de administraci&#243;n&#44; al aumento de la dosis&#44; o a ambas&#46; En cualquier caso&#44; estos resultados cl&#237;nicos entrar&#237;an en una aparente contradicci&#243;n con la observaci&#243;n que ni la dosis&#44; ni la frecuencia de administraci&#243;n influyeron en la magnitud de reducci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica&#44; en un estudio randomizado que evalu&#243; en 18 pacientes 5 pautas distintas de administraci&#243;n de agalsidasa alfa &#40;0&#44;1&#44; 0&#44;2 &#243; 0&#44;4 mg&#47;kg&#47;semana&#44; o 0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#44; o 0&#44;4 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Es posible que el nivel de Gb-3 no sea un marcador de severidad y respuesta al tratamiento en la enfermedad de Fabry&#44; y los propios autores se&#241;alan que son necesarios nuevos estudios para determinar la pauta de tratamiento &#243;ptima para alcanzar los mejores resultados cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica establecida han sido evaluados los efectos renales&#44; card&#237;acos y cerebrovasculares del TSE&#44; en un ensayo prospectivo&#44; randomizado y controlado&#44; en el que 51 pacientes fueron tratados con agalsidasa beta y 31 recibieron placebo&#44; con un FG medio de 53 y 52&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> repectivamente&#44; y una mediana de seguimiento de 18&#44;5 meses<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Las medias del FG y proteinuria no fueron distintas de manera significativa entre ambos grupos al final del periodo de estudio&#46; Sin embargo&#44; el grupo de pacientes tratados present&#243; una reducci&#243;n del riesgo de aparici&#243;n de eventos renales &#40;definidos como aumento de la creatinina mayor del 33&#37;&#44; di&#225;lisis o trasplante&#41;&#44; card&#237;acos y&#47;o cerebrovasculares respecto al control&#46; Estos efectos beneficiosos fueron m&#225;s evidentes en aquellos pacientes con menor grado de proteinuria &#40;&#60; 1 g&#47;24 h&#41; y menor afectaci&#243;n de la funci&#243;n renal &#40;FG &#62; 55 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#41;&#44; de lo que se infiere que en la enfermedad de Fabry la proteinuria y la funci&#243;n renal se pueden considerar marcadores tanto de riesgo de complicaciones cardiovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; La importancia de la precocidad del inicio del TSE&#44; no s&#243;lo en cuanto a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; si no tambi&#233;n en la prevenci&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; ha sido puesta de manifiesto por Breunig y cols&#46;&#44; en un estudio prospectivo que inclu&#237;a 23 pacientes tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Se observ&#243; que en los pacientes con FG &#62; 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> la funci&#243;n renal permaneci&#243; estable&#44; y no presentaron eventos cl&#237;nicos&#44; mientras que en los que ten&#237;an ERC grado 2-4 hubo una progresi&#243;n de la insuficiencia renal y el TSE no previno la aparici&#243;n de complicaciones cardio ni cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a la respuesta inmune frente a las dos enzimas&#44; tomando como referencia los estudios en fase 3 y su extensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#44; un 90&#37; de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; frente al 56&#37; con agalsidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Estas diferencias pueden ser debidas a la distinta dosificaci&#243;n y&#47;o al m&#233;todo empleado&#44; y no tanto a la diferencia entre los dos preparados&#44; dado que existe reacci&#243;n cruzada completa entre ambas<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; y en un estudio comparativo con dosis iguales la tasa de seroconversiones fue similar<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; No obstante&#44; hubo un descenso en la titulaci&#243;n de anticuerpos con las dos formulaciones&#44; que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes&#46; No est&#225; clara la importancia que tiene en la eficacia la aparici&#243;n y mantenimiento de anticuerpos IgG&#46; En los dos estudios<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span> se refiere que la seroconversi&#243;n no tiene influencia&#44; bien en base a la eliminaci&#243;n de Gb-3 en tejido renal<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; o en base a la eliminaci&#243;n urinaria de Gb-3 y la evoluci&#243;n del FG<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Sin embargo&#44; otros autores&#44; encuentran que los pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG&#44; ten&#237;an una menor eliminaci&#243;n de Gb-3 en la orina&#44; comparados con los que no seroconvert&#237;an&#44; tanto con agalsidasa alfa como con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; lo que abre interrogantes sobre esta cuesti&#243;n&#46; En cuanto a los efectos adversos&#44; la mayor&#237;a de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56&#37; con agalsidasa alfa&#44; present&#243; al menos uno durante todo el periodo de seguimiento&#46; Estos efectos fueran en su mayor&#237;a leves&#44; relacionados con la infusi&#243;n y disminu&#237;an con el tiempo<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De estos trabajos se desprende que aquellos pacientes con FG normal sin proteinuria o con proteinuria menor de 1 g&#47;24 horas&#44; el TSE evita la progresi&#243;n de la ERC y previene la aparici&#243;n de complicaciones&#46; En los enfermos con ERC grado 2 la respuesta al TSE es m&#225;s dif&#237;cilmente predecible&#44; siendo la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h un factor de peor pron&#243;stico&#46; La glomeruloesclerosis y el da&#241;o intersticial ya establecidos&#44; hacen que el TSE no evite la progresi&#243;n de la ERC cuando el FG es menor de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; si bien&#44; se justifica por la posible prevenci&#243;n en la aparici&#243;n de complicaciones&#44; y el alivio de algunos s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera generalizada se observa que la proteinuria no se reduce con el TSE<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;56&#44;59&#44;60&#44;66</span>&#44; a pesar de la masiva disminuci&#243;n de los dep&#243;sitos renales de Gb-3&#44; aun con FG normal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;66</span>&#46; Esto indica la presencia de lesiones estructurales glomerulares e intersticiales ya irreversibles desde que la proteinuria est&#225; presente&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento enzim&#225;tico puede reducir la microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">67</span> lo que es un dato m&#225;s a favor de la necesidad de un inicio precoz&#46; En cualquier caso&#44; existe la idea que en la enfermedad de Fabry con afectaci&#243;n renal han de ser establecidas las medidas generales de cualquier nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44; como son la dieta&#44; el control de la hipertensi&#243;n y de la hiperlipidemia&#44; y el empleo de inhibidores del enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47; bloqueantes del receptor de la angiotensina &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Los beneficios de la terapia reductora de la proteinuria con IECA y&#47;o ARA II han sido puestos de manifiesto en un reciente trabajo&#44; en el que se constata descenso de la misma y estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2 tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Grupos de Expertos han elaborado Gu&#237;as de evaluaci&#243;n y tratamiento de la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#46; Un punto importante es la recomendaci&#243;n de cuando ha de ser iniciado el TSE&#46; En las Gu&#237;as para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry &#40;GETEF&#41; se establecen criterios mayores y menores&#44; de tal manera que para el comienzo se precisar&#237;a 1 criterio mayor o 2 menores&#59; entre ellos&#44; la proteinuria &#40; &#62; 300 mg&#47;24 h en adultos o &#62; 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en ni&#241;os&#41; y el FG &#60; 80 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> son criterios mayores&#44; mientras que la microalbuminuria est&#225; dentro de los criterios menores<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Sin embargo&#44; otras gu&#237;as recomiendan ofrecer terapia enzim&#225;tica a todo var&#243;n adulto &#40;mayor de 16 a&#241;os&#41; diagnosticado de enfermedad de Fabry con independencia del estadio de ERC&#44; en ni&#241;os cuando aparezcan s&#237;ntomas&#44; y en mujeres si hay s&#237;ntomas o signos de afectaci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes en di&#225;lisis&#44; el TSE estar&#237;a indicado para prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; La administraci&#243;n de agalsidasa beta durante la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; tanto de alto como de bajo flujo&#44; es bien tolerada sin p&#233;rdida de la actividad enzim&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Aunque las lesiones t&#237;picas de la enfermedad de Fabry no aparecen en el ri&#241;&#243;n trasplantado&#44; el TSE estar&#237;a tambi&#233;n justificado para tratar y prevenir la afectaci&#243;n multisist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la prevalencia de la enfermedad de Fabry es superior a la referida en los registros oficiales de pacientes en tratamiento renal sustitutivo&#44; debido a la existencia de variantes incompletas en la expresi&#243;n cl&#237;nica de presentaci&#243;n tard&#237;a&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y renal&#44; y ausencia de otras manifestaciones t&#237;picas&#46; Estas formas incompletas son dif&#237;cilmente diagnosticables si no es a trav&#233;s de programas establecidos&#46; Dada la importancia del diagn&#243;stico precoz&#44; estos programas de detecci&#243;n tienen especial trascendencia en las consultas de Nefrolog&#237;a&#46; La proteinuria superior a 1 g&#47;24 h y&#47;o la disminuci&#243;n del FG son factores pron&#243;sticos&#44; tanto en la aparici&#243;n de complicaciones card&#237;acas y cerebrovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; Este&#44; probablemente deber&#237;a ser aplicado en fases muy precoces para prevenir la aparici&#243;n de lesiones estructurales renales&#44; aunque persisten todav&#237;a interrogantes sobre cual es la pauta de tratamiento &#243;ptima en cuanto a dosificaci&#243;n y frecuencia de administraci&#243;n&#46; En los pacientes con ERC el TSE puede frenar la progresi&#243;n en estadios 1 y 2&#44; y reduce la aparici&#243;n de complicaciones cardiovasculares en estadios m&#225;s avanzados&#46; Aunque los datos disponibles son escasos&#44; estos pacientes se beneficiar&#237;an del tratamiento con IECA&#47;ARA II&#44; y otras medidas generales de prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la ERC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p>"
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Enfermedad de Fabry: una forma de enfermedad renal crónica diagnosticable y tratable
Fabry¿s disease: a form of chronic renal disease that may be diagnosed and treated
José A. Herrero Calvoa
a Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Madrid,
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sin embargo&#44; hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene d&#233;ficits enzim&#225;ticos parciales y manisfestaciones cl&#237;nicas con expresividad variable<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunci&#243;n del &#243;rgano afectado por los dep&#243;sitos&#44; principalmente ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; sistema nervioso&#44; tracto gastrointestinal&#44; y piel&#44; aunque puede participar cualquier &#243;rgano y sistema de la econom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7</span>&#46; Estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y experimentales<span class="elsevierStyleSup">10</span> han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protromb&#243;tico&#46; De hecho&#44; los eventos cardiovasculares&#44; pricipalmente cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">11</span> y accidentes cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">12</span> son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha constatado la diversidad de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; con formas parciales de manifestaci&#243;n tard&#237;a diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos&#44; que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada &#171;rara&#187; por su baja frecuencia&#44; la prevalencia es superior a la que se supon&#237;a&#44; y por tanto&#44; existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas&#46; Por otro lado&#44; la disponibilidad de tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico &#40;TSE&#41; ha abierto nuevas y esperanzadoras expectativas&#44; eso s&#237;&#44; acompa&#241;adas de un gran debate y un cierto confusionismo sobre el tipo y pautas de administraci&#243;n de las dos enzimas comercialmente disponibles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VARIANTES EN LA EXPRESI&#211;N CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran variabilidad en el fenotipo&#44; no s&#243;lo dentro de una misma mutaci&#243;n&#44; sino incluso dentro de una misma familia<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Adem&#225;s de factores ambientales y quiz&#225; la participaci&#243;n de otros genes&#44; la intensidad o grado de afectaci&#243;n se ha puesto en relaci&#243;n con la actividad residual de la enzima &#945;-GAL A&#46; La forma cl&#225;sica de la enfermedad se suele caracterizar por el d&#233;ficit absoluto de la actividad enzim&#225;tica &#40;inferior al 1&#37;&#41;&#44; con participaci&#243;n multisist&#233;mica&#44; de comienzo en la infancia&#44; para llegar a la afectaci&#243;n severa en la tercera o cuarta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;13&#44;14</span> &#40;tabla I&#41;&#46; Defectos enzim&#225;ticos parciales &#40;1-30&#37;&#41; dan lugar a formas incompletas&#44; de comienzo tard&#237;o &#40;a partir de los 20-30 a&#241;os&#41;&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y&#47;o renal&#44; y escasez o ausencia de las manifestaciones cl&#225;sicas de la enfermedad&#46; En este sentido&#44; han sido descritas la &#171;variante card&#237;aca&#187; en la que predominar&#237;a la hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> y la &#171;variante renal&#187; manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva&#44; a menudo acompa&#241;ada tambi&#233;n de HVI &#40;<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#41; &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n se produce dep&#243;sito de Gb3 en los podocitos&#44; mesangio&#44; endotelio del capilar glomerular&#44; epitelio tubular&#44; c&#233;lulas endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas&#44; y en las c&#233;lulas intersticiales<span class="elsevierStyleSup">19-21</span>&#46; Los dep&#243;sitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Los datos iniciales de afectaci&#243;n renal son la isostenuria&#44; microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunci&#243;n del t&#250;bulo proximal&#59; posteriormente aparece proteinuria que en el 20&#37; de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal&#44; con o sin hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por otro lado&#44; ha sido referido que hasta un 10&#37; de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce bien la velocidad de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a desde los estadios iniciales&#46; En la forma cl&#225;sica se suele llegar a la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; severa &#40;grado 5 de NKFDOQI&#41; entre la tercera y quinta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas<span class="elsevierStyleSup">15&#44;18</span>&#46; La progresividad de la afectaci&#243;n renal se ha relacionado con el grado de d&#233;ficit enzim&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Una vez instaurada la insuficiencia renal&#44; la progresi&#243;n a un estadio severo puede ser r&#225;pida&#44; similar a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En la serie de Branton y cols&#46; se decribe un subrupo de 14 pacientes&#44; en los que se conoc&#237;a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y que llegaron a di&#225;lisis&#44; que ten&#237;a una tasa media de p&#233;rdida de filtrado glomerular de -12 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; una vez alcanzada la creatinina s&#233;rica de 1&#44;5 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En otra serie de 447 pacientes &#40;62&#37; varones&#41; el tiempo medio en doblar la creatinina cuando se part&#237;a de un valor de 1&#44;5 mg&#47;dl fue de 39 meses<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOG&#205;A Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estima que la incidencia de la forma cl&#225;sica es de 1 de cada 40&#46;000-60&#46;000 varones nacidos vivos &#40;aproximadamente 0&#44;002&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; si bien&#44; se desconoce la incidencia global en ambos sexos&#44; que incluir&#237;a formas incompletas de comienzo tard&#237;o&#44; tanto en varones como en mujeres&#46; Recientemente ha sido publicado un estudio Italiano sobre 37&#46;104 varones neonatos consecutivos&#44; en el que 12 &#40;0&#44;03&#37;&#41; fueron diagnosticados de enfermedad de Fabry&#44; que no era previamente conocida en las familias&#44; y que pod&#237;an corresponder a formas tard&#237;as<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; lo que pone de manifiesto que las variantes incompletas son m&#225;s frecuentes que la forma cl&#225;sica de la enfermedad&#46; De hecho&#44; estudios prospectivos han reflejado que la enfermedad de Fabry est&#225; presente en el 3-4&#37; de los pacientes con HVI<span class="elsevierStyleSup">15&#44;27</span>&#44; y en el 5&#37; de una serie de pacientes con accidentes cerebrovasculares agudos de etiolog&#237;a desconocida<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectaci&#243;n renal&#44; se basa principalmente en el estudio de los pacientes sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Mientras que los registros europeo y americano muestran una prevalencia del 0&#44;018&#37; y 0&#44;016&#37; respectivamente &#40;un 12&#37; en ambos registros eran mujeres&#41;&#44; estudios dirigidos en pacientes sometidos a di&#225;lisis han demostrado una prevalencia muy superior&#46; Cuando para el despistaje inicial se determin&#243; la actividad de &#945;-GAL Amediante fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel&#44; la prevalencia de varones en di&#225;lisis diagnosticados de novo de enfermedad de Fabry fue del 0&#44;22-0&#44;30&#37;<span class="elsevierStyleSup">31-33</span> &#40;tabla II&#41;&#46; El principal problema del m&#233;todo de la gota seca es la existencia de falsos negativos<span class="elsevierStyleSup">34</span> especialmente en mujeres<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Con la cuantificaci&#243;n de la actividad enzim&#225;tica en sangre total&#44; plasma y&#47;o leucocitos&#44; estudios llevados a cabo en USA&#44; Europa y Jap&#243;n&#44; sit&#250;an la prevalencia de la enfermedad en varones en di&#225;lisis entre el 0&#44;20 y el 1&#44;2&#37;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;36-41</span> &#40;tabla II&#41;&#46; Las tres series publicadas que incluyen a las mujeres muestran una prevalencia del 0&#37;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; 0&#44;05&#37; y 0&#44;33&#37;<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Los datos anteriores ponen de manifiesto que la prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en di&#225;lisis es superior entre 15 y 80 veces a la esperada seg&#250;n los registros&#46; Estos pacientes no diagnosticados antes del inicio de la di&#225;lisis&#44; a menudo presentaban formas incompletas&#44; con pocas o ninguna manifestaci&#243;n cl&#237;nica extrarrenal de la enfermedad salvo afectaci&#243;n card&#237;aca&#44; principalmente HVI<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a tratamiento renal sustitutivo&#46; Sin duda el diagn&#243;stico precoz tendr&#237;a una gran relevancia por varias razones&#46; Por un lado&#44; por la posibilidad de la aplicaci&#243;n de un TSE&#44; que puede evitar o retrasar la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; y por otro&#44; por permitir la realizaci&#243;n del estudio familiar que conduzca al diagn&#243;stico precoz y al consejo gen&#233;tico&#46; En este sentido&#44; se est&#225; realizando en Espa&#241;a un estudio multic&#233;ntrico&#44; dirigido a varones con ERC grado 1-5 &#40;no sometidos a di&#225;lisis&#41; de etiolog&#237;a desconocida&#44; en el que como m&#233;todo de despistaje inicial se mide la actividad plasm&#225;tica de la &#945;-GAL A<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Resultados preliminares sobre 229 pacientes arrojan una prevalencia del 0&#44;9&#37;&#46; Se trata de 2 varones de 25 y 74 a&#241;os de edad&#44; ambos con formas incompletas&#44; con actividad de la &#945;-GALA &#62; de 1&#37; y ausencia de las manifestaciones cl&#237;nicas cl&#225;sicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; es necesario diagnosticar a los pacientes con enfermedad de Fabry lo m&#225;s precozmente posible&#46; En la forma cl&#225;sica el complejo sintom&#225;tico multisist&#233;mico puede alertar en la infancia&#44; aunque con frecuencia el diagn&#243;stico se hace en la segunda o tercera d&#233;cada de la vida por biopsia renal y&#47;o la determinaci&#243;n en sangre de la actividad &#945;-GAL A&#44; con la confirmaci&#243;n mediante estudio gen&#233;tico&#46; Las formas incompletas que llegan a Nefrolog&#237;a son m&#225;s dif&#237;ciles de detectar sino existen programas establecidos&#44; dado que&#44; seg&#250;n la experiencia de los trabajos publicados&#44; estos pacientes por sus caracter&#237;sticas pueden no ser biopsiados<span class="elsevierStyleSup">16&#44;31-33&#44;36-41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El alivio de los s&#237;ntomas&#44; la reducci&#243;n del da&#241;o tisular y la prevenci&#243;n de las complicaciones tard&#237;as son los objetivos terap&#233;uticos fundamentales del tratamiento en la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">34&#44;43-47</span>&#46; Desde el punto de vista renal&#44; las acciones ir&#225;n encaminadas a prevenir la nefropat&#237;a o a evitar o enlentecer su progresi&#243;n mediante una intervenci&#243;n lo m&#225;s precoz posible&#44; para lo que contamos con un TSE&#44; adem&#225;s de las medidas generales de prevenci&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el a&#241;o 2001 se dispone de dos enzimas humanas recombinantes&#44; la agalsidasa alfa producida a partir de fibroblastos humanos &#40;Replagal&#174;&#44; Shire Human Genetic Therapies&#44; Inc&#41;&#44; y agalsidasa beta &#40;Fabrazyme&#174;&#44; Genzyme Corp&#41; producida a partir de c&#233;lulas de ovario de hamster chino&#46; Estudios en fase I&#47;II<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span> condujeron a que desde su comercializaci&#243;n&#44; seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#44; agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; y agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg tambi&#233;n en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; con un coste por paciente&#47;a&#241;o similar &#40;en torno a 210&#46;000 &#191; para un individuo de 70 kg&#41;&#46; Varios estudios cl&#237;nicos han evaluado la eficacia y seguridad de ambas formulaciones&#44; y se han generado dos tendencias con partidarios a favor de una u otra estrategia terape&#250;tica&#46; Ambos productos son capaces de reducir los dep&#243;sitos titulares de Gb-3<span class="elsevierStyleSup">50-51</span>&#44; poseer efectos favorables de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span> y reducir la HVI<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#44; si bien&#44; los distintos criterios de inclusi&#243;n y dise&#241;o de los estudios no permit&#237;an una comparaci&#243;n directa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la luz de algunas informaciones se puede inferir que agalsidasa alfa y agalsidasa beta son similares&#44; dado que tienen la misma actividad espec&#237;fica por miligramo de producto administrado&#44; determinada in vitro por el aclaramiento de Gb-3 en fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; y existe una reactividad cruzada completa de anticuerpos IgG frente a estos productos<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Recientemente Vedder y cols&#46; han publicado el &#250;nico estudio cl&#237;nico comparativo cuyos resultados apoyan tambi&#233;n la similitud entre ambas formulaciones<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; De manera prospectiva y randomizada se administr&#243; agalsidasa alfa &#40;18 pacientes&#41; o agalsidasa beta &#40;16 pacientes&#41; a la misma dosis &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 14 d&#237;as&#41; con un seguimiento de 24 meses&#46; No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los par&#225;metros estudiados&#58; proteinuria&#44; filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#44; HVI&#44; dolor neurop&#225;tico&#44; concentraci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica y urinaria&#44; y aparici&#243;n de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2001 fueron publicados 2 estudios prospectivos&#44; controlados y randomizados en fase 3&#44; con agalasidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">50</span> y agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; y en los dos se hicieron estudios de extensi&#243;n en fase 4&#44; que han permitido evaluar la funci&#243;n renal a largo plazo&#46; Con agalsidasa beta fueron incluidos 58 pacientes&#44; 29 tratados con dosis est&#225;ndar &#40;1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as&#41; durante 20 semanas&#44; con el objetivo primario de evaluar los dep&#243;sitos de Gb-3 en el endotelio microvascular renal&#46; Se evidenci&#243; una marcada reducci&#243;n de los dep&#243;sitos de Gb-3 en ri&#241;&#243;n&#44; piel y coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; En una extensi&#243;n a 11 meses&#44; en el que todos los pacientes recibieron TSE &#40;el grupo placebo a partir de la semana 20&#41;&#44; se comprob&#243; que los dep&#243;sitos renales se manten&#237;an con un valor cercano a cero<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Estos pacientes continuaron siendo evaluados en 2 estudios de extensi&#243;n a 3<span class="elsevierStyleSup">58</span> y 4&#44;5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Las medias de proteinuria y FG permanecieron sin cambios significativos&#44; aunque 6 pacientes experimentaron deterioro de la funci&#243;n renal&#46; Los principales factores de progresi&#243;n fueron la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular &#62; 50&#37; en situaci&#243;n basal&#46; Destacar que s&#243;lo 10 de los 58 pacientes ten&#237;an al inicio del estudio un FG menor de 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; de los cuales 4&#44; experimentaron empeoramiento de la funci&#243;n renal y 6 continuaron en situaci&#243;n estable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio fase 3 con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes&#44; 14 tratados a dosis 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 24 semanas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; que se continu&#243; en un estudio en fase 4 durante 4&#44;5 a&#241;os&#44; en el cual&#44; recibieron TSE todos los pacientes a partir del sexto mes<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; El tratamiento no modific&#243; la proteinuria&#44; y la media del FG descendi&#243; significativamente al final del periodo de estudio<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; No obstante&#44; este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la p&#233;rdida de funci&#243;n renal en todos los pacientes que basalmente ten&#237;an ERC grado 3&#44; y algunos con estadio 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que TSE puede estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2&#44; pero no evita la progresi&#243;n cuando existe ERC de grado 3 o inferior<span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span>&#46; En la serie m&#225;s numerosa&#44; con 201 varones y mujeres tratados con agalsidasa alfa&#44; se observ&#243; que en un subgrupo de 12 pacientes con ERC grado 2&#44; la media del FG hab&#237;a descendido desde 83&#44;7 hasta 71&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el a&#241;o previo al comienzo del TSE&#44; que se mantuvo sin cambios un a&#241;o despu&#233;s de su inicio<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En el subgrupo de 8 pacientes con ERC grado 3&#44; el TSE no modific&#243; la tasa de progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Un interesante estudio publicado recientemente muestra como en 11 varones con la forma cl&#225;sica de la enfermedad de Fabry&#44; que presentaban p&#233;rdida de funci&#243;n renal mayor de -5 ml&#47;min&#47;1&#46;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; durante el tratamiento con agalsidasa alfa en pauta convencional &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;&#44; experimentaron un enlentecimiento en la progresi&#243;n al pasar a pauta semanal de 0&#44;2 mg&#47;kg &#40;de -8&#44;0 a -3&#44;3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por a&#241;o&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; No queda claro si este efecto beneficioso fue debido al aumento en la frecuencia de administraci&#243;n&#44; al aumento de la dosis&#44; o a ambas&#46; En cualquier caso&#44; estos resultados cl&#237;nicos entrar&#237;an en una aparente contradicci&#243;n con la observaci&#243;n que ni la dosis&#44; ni la frecuencia de administraci&#243;n influyeron en la magnitud de reducci&#243;n de Gb-3 plasm&#225;tica&#44; en un estudio randomizado que evalu&#243; en 18 pacientes 5 pautas distintas de administraci&#243;n de agalsidasa alfa &#40;0&#44;1&#44; 0&#44;2 &#243; 0&#44;4 mg&#47;kg&#47;semana&#44; o 0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas&#44; o 0&#44;4 mg&#47;kg cada 2 semanas&#41;<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Es posible que el nivel de Gb-3 no sea un marcador de severidad y respuesta al tratamiento en la enfermedad de Fabry&#44; y los propios autores se&#241;alan que son necesarios nuevos estudios para determinar la pauta de tratamiento &#243;ptima para alcanzar los mejores resultados cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica establecida han sido evaluados los efectos renales&#44; card&#237;acos y cerebrovasculares del TSE&#44; en un ensayo prospectivo&#44; randomizado y controlado&#44; en el que 51 pacientes fueron tratados con agalsidasa beta y 31 recibieron placebo&#44; con un FG medio de 53 y 52&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> repectivamente&#44; y una mediana de seguimiento de 18&#44;5 meses<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Las medias del FG y proteinuria no fueron distintas de manera significativa entre ambos grupos al final del periodo de estudio&#46; Sin embargo&#44; el grupo de pacientes tratados present&#243; una reducci&#243;n del riesgo de aparici&#243;n de eventos renales &#40;definidos como aumento de la creatinina mayor del 33&#37;&#44; di&#225;lisis o trasplante&#41;&#44; card&#237;acos y&#47;o cerebrovasculares respecto al control&#46; Estos efectos beneficiosos fueron m&#225;s evidentes en aquellos pacientes con menor grado de proteinuria &#40;&#60; 1 g&#47;24 h&#41; y menor afectaci&#243;n de la funci&#243;n renal &#40;FG &#62; 55 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#41;&#44; de lo que se infiere que en la enfermedad de Fabry la proteinuria y la funci&#243;n renal se pueden considerar marcadores tanto de riesgo de complicaciones cardiovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; La importancia de la precocidad del inicio del TSE&#44; no s&#243;lo en cuanto a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; si no tambi&#233;n en la prevenci&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; ha sido puesta de manifiesto por Breunig y cols&#46;&#44; en un estudio prospectivo que inclu&#237;a 23 pacientes tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Se observ&#243; que en los pacientes con FG &#62; 90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> la funci&#243;n renal permaneci&#243; estable&#44; y no presentaron eventos cl&#237;nicos&#44; mientras que en los que ten&#237;an ERC grado 2-4 hubo una progresi&#243;n de la insuficiencia renal y el TSE no previno la aparici&#243;n de complicaciones cardio ni cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n a la respuesta inmune frente a las dos enzimas&#44; tomando como referencia los estudios en fase 3 y su extensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#44; un 90&#37; de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; frente al 56&#37; con agalsidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Estas diferencias pueden ser debidas a la distinta dosificaci&#243;n y&#47;o al m&#233;todo empleado&#44; y no tanto a la diferencia entre los dos preparados&#44; dado que existe reacci&#243;n cruzada completa entre ambas<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; y en un estudio comparativo con dosis iguales la tasa de seroconversiones fue similar<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; No obstante&#44; hubo un descenso en la titulaci&#243;n de anticuerpos con las dos formulaciones&#44; que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes&#46; No est&#225; clara la importancia que tiene en la eficacia la aparici&#243;n y mantenimiento de anticuerpos IgG&#46; En los dos estudios<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span> se refiere que la seroconversi&#243;n no tiene influencia&#44; bien en base a la eliminaci&#243;n de Gb-3 en tejido renal<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; o en base a la eliminaci&#243;n urinaria de Gb-3 y la evoluci&#243;n del FG<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Sin embargo&#44; otros autores&#44; encuentran que los pacientes que desarrollaron anticuerpos IgG&#44; ten&#237;an una menor eliminaci&#243;n de Gb-3 en la orina&#44; comparados con los que no seroconvert&#237;an&#44; tanto con agalsidasa alfa como con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; lo que abre interrogantes sobre esta cuesti&#243;n&#46; En cuanto a los efectos adversos&#44; la mayor&#237;a de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56&#37; con agalsidasa alfa&#44; present&#243; al menos uno durante todo el periodo de seguimiento&#46; Estos efectos fueran en su mayor&#237;a leves&#44; relacionados con la infusi&#243;n y disminu&#237;an con el tiempo<span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De estos trabajos se desprende que aquellos pacientes con FG normal sin proteinuria o con proteinuria menor de 1 g&#47;24 horas&#44; el TSE evita la progresi&#243;n de la ERC y previene la aparici&#243;n de complicaciones&#46; En los enfermos con ERC grado 2 la respuesta al TSE es m&#225;s dif&#237;cilmente predecible&#44; siendo la proteinuria &#62; 1 g&#47;24 h un factor de peor pron&#243;stico&#46; La glomeruloesclerosis y el da&#241;o intersticial ya establecidos&#44; hacen que el TSE no evite la progresi&#243;n de la ERC cuando el FG es menor de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; si bien&#44; se justifica por la posible prevenci&#243;n en la aparici&#243;n de complicaciones&#44; y el alivio de algunos s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De manera generalizada se observa que la proteinuria no se reduce con el TSE<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;56&#44;59&#44;60&#44;66</span>&#44; a pesar de la masiva disminuci&#243;n de los dep&#243;sitos renales de Gb-3&#44; aun con FG normal<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;66</span>&#46; Esto indica la presencia de lesiones estructurales glomerulares e intersticiales ya irreversibles desde que la proteinuria est&#225; presente&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento enzim&#225;tico puede reducir la microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">67</span> lo que es un dato m&#225;s a favor de la necesidad de un inicio precoz&#46; En cualquier caso&#44; existe la idea que en la enfermedad de Fabry con afectaci&#243;n renal han de ser establecidas las medidas generales de cualquier nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44; como son la dieta&#44; el control de la hipertensi&#243;n y de la hiperlipidemia&#44; y el empleo de inhibidores del enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47; bloqueantes del receptor de la angiotensina &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Los beneficios de la terapia reductora de la proteinuria con IECA y&#47;o ARA II han sido puestos de manifiesto en un reciente trabajo&#44; en el que se constata descenso de la misma y estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con ERC grado 2 tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Grupos de Expertos han elaborado Gu&#237;as de evaluaci&#243;n y tratamiento de la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#46; Un punto importante es la recomendaci&#243;n de cuando ha de ser iniciado el TSE&#46; En las Gu&#237;as para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry &#40;GETEF&#41; se establecen criterios mayores y menores&#44; de tal manera que para el comienzo se precisar&#237;a 1 criterio mayor o 2 menores&#59; entre ellos&#44; la proteinuria &#40; &#62; 300 mg&#47;24 h en adultos o &#62; 5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a en ni&#241;os&#41; y el FG &#60; 80 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> son criterios mayores&#44; mientras que la microalbuminuria est&#225; dentro de los criterios menores<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Sin embargo&#44; otras gu&#237;as recomiendan ofrecer terapia enzim&#225;tica a todo var&#243;n adulto &#40;mayor de 16 a&#241;os&#41; diagnosticado de enfermedad de Fabry con independencia del estadio de ERC&#44; en ni&#241;os cuando aparezcan s&#237;ntomas&#44; y en mujeres si hay s&#237;ntomas o signos de afectaci&#243;n org&#225;nica<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes en di&#225;lisis&#44; el TSE estar&#237;a indicado para prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; La administraci&#243;n de agalsidasa beta durante la sesi&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; tanto de alto como de bajo flujo&#44; es bien tolerada sin p&#233;rdida de la actividad enzim&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; Aunque las lesiones t&#237;picas de la enfermedad de Fabry no aparecen en el ri&#241;&#243;n trasplantado&#44; el TSE estar&#237;a tambi&#233;n justificado para tratar y prevenir la afectaci&#243;n multisist&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la prevalencia de la enfermedad de Fabry es superior a la referida en los registros oficiales de pacientes en tratamiento renal sustitutivo&#44; debido a la existencia de variantes incompletas en la expresi&#243;n cl&#237;nica de presentaci&#243;n tard&#237;a&#44; con afectaci&#243;n predominantemente card&#237;aca y renal&#44; y ausencia de otras manifestaciones t&#237;picas&#46; Estas formas incompletas son dif&#237;cilmente diagnosticables si no es a trav&#233;s de programas establecidos&#46; Dada la importancia del diagn&#243;stico precoz&#44; estos programas de detecci&#243;n tienen especial trascendencia en las consultas de Nefrolog&#237;a&#46; La proteinuria superior a 1 g&#47;24 h y&#47;o la disminuci&#243;n del FG son factores pron&#243;sticos&#44; tanto en la aparici&#243;n de complicaciones card&#237;acas y cerebrovasculares&#44; como de la respuesta al TSE&#46; Este&#44; probablemente deber&#237;a ser aplicado en fases muy precoces para prevenir la aparici&#243;n de lesiones estructurales renales&#44; aunque persisten todav&#237;a interrogantes sobre cual es la pauta de tratamiento &#243;ptima en cuanto a dosificaci&#243;n y frecuencia de administraci&#243;n&#46; En los pacientes con ERC el TSE puede frenar la progresi&#243;n en estadios 1 y 2&#44; y reduce la aparici&#243;n de complicaciones cardiovasculares en estadios m&#225;s avanzados&#46; Aunque los datos disponibles son escasos&#44; estos pacientes se beneficiar&#237;an del tratamiento con IECA&#47;ARA II&#44; y otras medidas generales de prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la ERC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;525127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="525127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Julio 5932 96 6028
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