EVOLUCIÓN DE RECEPTOR INFANTIL DE TRASPLANTE EN LA EDAD ADULTA

La supervivencia del paciente pediátrico con enfermedad renal terminal (ERT) en tratamiento sustitutivo se ha incrementado de forma continua en las últimas dos décadas, acercándose al 80% a 20 años1.

La mortalidad a largo plazo se produce preferentemente por complicaciones infecciosas o cardiovasculares (40 al 50%) y tanto la hipertensión arterial como períodos prolongados de diálisis son factores de riesgo1.

Un estudio reciente, basado en datos del Registro ERA-EDTA, encuentra un incremento de adultos jóvenes que recibieron terapia renal sustitutiva en la edad pediátrica, pasando de 71 por millón de población (pmp) >18 años en 1985 a 116 en 2004. En este grupo de pacientes, la expectativa de vida para los que alcanzan la edad adulta con un trasplante renal funcionante es de 63 años, frente a 38 para los que permanecieron en diálisis2.

Los efectos negativos que la ERT tiene en estos pacientes también afectan a su capacidad cognitiva y a su desarrollo educacional, y son, de nuevo, los períodos acumulativos de diálisis los que mayores efectos negativos conllevan3.

Estudios de inteligencia, memoria, habilidades motoras y resultados académicos de niños con insuficiencia renal crónica (IRC) en prediálisis muestran resultados significativamente inferiores cuando se comparan con sus hermanos4.

El trasplante renal funcionante puede revertir estas alteraciones del desarrollo cognitivo e intelectual si se realiza prediálisis o precozmente tras iniciar la diálisis, favoreciendo el desarrollo cognitivo, la vida académica y la calidad de vida en la edad adulta del niño con ERT5-7.

El bienestar psicológico de estos adultos jóvenes también está unido a tener un trasplante renal funcionante8.

Están ampliamente documentados los beneficios que el trasplante renal tiene en el niño con ERT. Debe ser lo más precoz posible, a poder ser prediálisis y con el tipo de órgano que proporciona la mejor vida media calculada.

DONANTE VIVO FRENTE A DONANTE CADÁVER EN EL NIÑO

Los niños precisan una masa renal idónea que asegure una buena función renal necesaria para una supervivencia prolongada del injerto y para su crecimiento longitudinal. 

Las donaciones de riñón de cadáver han cambiado ostensiblemente en los últimos 10 años, existiendo un porcentaje cada vez menor de donantes idóneos (>6 años y <35 años), y un incremento mayor de donantes de edad avanzada o con criterios expandidos. Según los datos de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) española, en el último año sólo el 2,5% de los donantes son menores de 15 años, por lo que cada vez es mas difícil poder trasplantar a un niño con un donante idóneo de cadáver, especialmente cuando se trasplantan preferentemente con donantes menores de 15 años.

En nuestro servicio, la edad media de los donantes de cadáver ha disminuido progresivamente, siendo de 4 años en los últimos 2 años (figura 1), donantes no idóneos en relación con la menor masa renal que puede influir en la supervivencia a largo plazo.

Por tanto, el trasplante renal pediátrico necesita incorporar el donante vivo, emparentado, no emparentado, y el ABO incompatible en casos seleccionados.

Las ventajas del riñón de donante vivo son múltiples:

1. Posibilidad de trasplante prediálisis.

2. Elección del momento idóneo para el trasplante.

3. Buena masa renal.

4. Tiempo mínimo de isquemia fría.

5. Donante emparentado con tres o más identidades HLA donante-receptor en caso de los padres.

6. Mejor supervivencia del injerto a largo plazo.

A pesar de las ventajas evidentes de un riñón de donante vivo, los datos del perídodo 2008-2009 demuestran que la utilización de estos donantes para trasplante renal pediátrico es muy variable según los diversos países (tabla 1)9-12. En la figura 2 se expone el número de trasplantes renales de vivo realizados por equipos infantiles (números absolutos) en España entre los años 1991 y 2009.

El mayor inconveniente para su utilización serían los riesgos potenciales que puedan existir para el donante. Existen hoy día suficientes estudios que demuestran que no hay riesgo evidente de pérdida acelerada de la función renal, mayor hipertensión arterial ni menor disminución en las expectativas de vida13.

Es, por tanto, una primera opción que debe ofrecerse al niño con ERC terminal como tratamiento sustitutivo.

REQUISITOS DEL RECEPTOR

Los requisitos son los mismos que para el trasplante de cadáver, sin embargo, existen peculiaridades específicas para recibir un órgano de donante vivo.

El receptor y el donante han de tener una prueba cruzada negativa, que asegura la viabilidad inmunológica del trasplante.

Contraindicaciones absolutas son las enfermedades de base que recidivan en el riñón trasplantado y condicionan un alto riesgo de pérdida del injerto (oxaloxis, síndrome hemolítico-urémico atípico con riesgo de recidiva, etc.).

El síndrome nefrótico (SN) corticorresistente en sus formas genéticas no es una contraindicación, dada la escasa frecuencia de recidiva. Sin embargo, el síndrome nefrótico corticorresistente no genético, con glomeruloesclerosis segmenrtaria y focal (GESF) es una contraindicación relativa por el alto porcentaje de recidiva en el injerto, aunque la supervivencia de éste puede ser similar a la de los pacientes sin GESF14.

La incompatibilidad de grupo ABO no es actualmente una contraindicación, ya que puede realizarse el trasplante si se lleva a cabo un protocolo específico de preparación previa para el trasplante15.

El incumplimiento terapéutico en la fase prediálisis y diálisis puede ser una contraindicación temporal para el trasplante de donante vivo, si es reiterativo y grave. El mayor riesgo de pérdida de injerto por incumplimiento se encuentra en los mayores de 12 años (un 2% entre 10-14 años frente a 0,9% en <10 años; p <0,001) según el registro UNOS-USA. Este factor negativo incide en las curvas de supervivencia del injerto, que en los adolescentes son muy inferiores al resto de las edades pediátricas16.

Es obligado, por tanto, tener en cuenta este factor a la hora de proceder a la elección de un donante vivo para este grupo de edad de mayor riesgo.

INFORMACIÓN. ELECCIÓN DEL DONANTE

Información

Los donantes potenciales para el receptor pediátrico son en el 80% de los casos los padres en EE.UU.17 y hasta el momento actual el 100% en nuestro servicio.

Esto permite realizar la información de forma progresiva y con el suficiente tiempo para que el proceso informativo sea lo más completo posible, tanto para el donante como para el receptor.

Los riesgos de la donación en relación con mortalidad, morbilidad, evolución de la función renal y HTA posdonación, embarazos posteriores y aspectos psicológicos deben ser abordados antes del inicio del estudio, basándose en los datos de la bibliografía médica y en la experiencia propia17-20.

Los problemas sociales y los potenciales riesgos laborales para el donante deben ser tenidos en cuenta19.

También debe informarse de los beneficios que para el donante pueden derivarse de la donación19-21, recalcando que en la mayoría de los estudios realizados sobre el tema encuentran una mejoría en la relación con el receptor19,20. El padre no donante muestra mayor grado de ansiedad, estrés y síntomas psicosomáticos y psiquiátricos tras el trasplante que el donante20.

Los beneficios para el receptor y los riesgos han de ser explicados de forma clara y sencilla, poniendo énfasis en la posibilidad de trasplante prediálisis y la mejor supervivencia a largo plazo del injerto de donante vivo21,22.

El receptor pediátrico ha de recibir información desde el inicio. El tipo de información será de forma simbólica para los más pequeños (dibujos, cuento, simulación, etc.) y de forma cognitiva y dialogada para los de mayor edad. Es esencial, en el proceso informativo del receptor, una coordinación entre los padres y el médico que informa, para adecuarlo a cada niño.

Durante el proceso informativo es importante intentar descubrir los sentimientos de culpa del receptor y el miedo que algunos niños tienen a la posible muerte del padre donante por la donación. Todo ello precisa el apoyo de un psicólogo profesional que haga una evaluación, tanto del candidato donante como del receptor19-21.

Es muy recomendable y facilitador iniciar todo este proceso informativo precozmente.

Elección del donante

La elección del donante para iniciar el proceso de estudio requiere conocer:

1. Grupo, tipificación y prueba cruzada.

2. Estudio de VIH, hepatitis B y C.

3. Evaluación psicológica del donante confirmando la motivación, detectando posibles alteraciones psicológicas y su capacidad para donar21.

4. En el receptor con enfermedades hereditarias, el posible donante puede requerir estudios genéticos o ecográficos previos.

5. Ecografía renal: muestra la existencia de 2 riñones.

En esta primera evaluación para selección del donante puede descubrirse que el hijo y el padre no están biológicamente relacionados. Un estudio reciente en EE.UU. y Canadá encuentra una prevalencia que oscila entre el 1 y el 3% de los posibles padres donantes24. En este estudio, el 23% de los profesionales son totalmente favorables a ofrecer esta delicada información y un 24% totalmente contrarios a darla. En el estudio se resalta la importancia de estudiar cada caso con la máxima confidencialidad y respeto24.

La elección del donante estará basada en:

1. Voluntad manifiesta de donar.

2. Mejor compatibilidad inmunológica.

3. Edad del donante.

4. Repercusión psicosocial y laboral de la donación en el núcleo familiar.

En los receptores pediátricos en prediálisis, la elección del donante para iniciar el protocolo de estudio debe hacerse precozmente cuando el filtrado glomerular del receptor sea <30 ml/min/1,73 m2 y para procurar que el trasplante sea prediálisis.

DONANTE EMPARENTADO Y NO EMPARENTADO

La tendencia del Registro United Network for Organ Shering (UNOS) es a aumentar el porcentaje de donante vivo no emparentado que ha pasado de un 8,2% en 1998 a 23,5% en 200725. Sin embargo, según los datos del North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS 2008), de 4.410 donantes vivos para receptores pediátricos, sólo el 2,2% son donantes no relacionados9.

Los donantes no emparentados en niños se utilizan regularmente en países como Egipto e Irán, siendo difícil valorar los resultados publicados26,27.

El estudio pediátrico NAPRTCS, publicado en 199828, analiza 38 trasplantes en niños con donante vivo no relacionado (DVNR), y los compara con donante vivo relacionado (DVR) y donante cadáver (DC). Encuentra una incidencia de rechazo agudo más elevada y una menor supervivencia del injerto a 12 y 24 meses en los de DVNR inferior a los DC28.

La publicación reciente de Dubai29 confirma que los trasplantes de DVNR, realizados en 33 niños en diferentes países (preferentemente asiáticos), tienen peor supervivencia del injerto a uno y 10 años, que con DVR y DC. Las infecciones por virus de Ebstein-Barr, citomegalovirus y varicela zoster son cuatro veces más frecuentes29.

Si bien el donante vivo no relacionado debe ser considerado para el receptor pediátrico, los criterios de aceptación han de estar muy bien establecidos y regulados30,31.

INMUNOSUPRESIÓN

El protocolo de inmunosupresión inicial del trasplante con donante vivo no difiere del de cadáver, con el inicio de la inmunosupresión 3-4 días antes del trasplante.

La inmunosupresión de base puede diferir a la del donante cadáver en los siguientes casos:

1. Donante receptor HLA idénticos en los que se puede reducir la inmunosupresión a monoterapia e incluso existe la posibilidad de alcanzar tolerancia y retirarla totalmente.

2. La monoterapia con tacrolimus es posible, preferentemente con donante vivo32.

3. Los protocolos con esteroides sólo la primera semana postrasplante se han utilizado en el 90% de los casos, en receptores con trasplante renal de donante vivo33,34.

Existe por tanto, la posibilidad de reducir a largo plazo inmunosupresión en caso de recibir un trasplante de donante vivo.

RESULTADOS A CORTO Y LARGO PLAZO

La supervivencia del paciente no presenta diferencias significativas en relación con el trasplante renal de cadáver. En nuestra serie, de un total de 72 niños trasplantados de donante vivo desde 1994, la supervivencia global es del 98,3%, frente a un 96,1% del trasplante renal de cadáver para el mismo período de tiempo. Sólo ha muerto un paciente debido a una leucemia. Los datos del NAPRTCS (2008) aportan unos resultados similares: un 93,8% a los 7 años para el receptor de donante vivo y un 90,7% para el de cadáver.

En las series pediátricas se ha puesto de manifiesto que la edad del donante influye en la evolución a largo plazo del injerto, siendo los donantes de menor edad los que tienen peor pronóstico. En el NAPRTCS, la supervivencia para el trasplante renal de cadáver a los 5 años según la edad del donante es del 48% para donantes menores de 2 años, del 66% entre 2 y 17 años, del 71% entre 17 y 49 años, y disminuye al 57% en los mayores de 50 años. En nuestra serie observamos que, a los 5 años de evolución, la supervivencia del injerto es un 10% mejor en los niños trasplantados con donantes mayores de 10 años que en el grupo con donante menor de 5 años.

La edad media de los donantes vivos en nuestro servicio es 39,5 ± 7 años (mediana 38,5 años) con una supervivencia actuarial del injerto a los 1, 5 y 10 años del 97,25, 85,3 y 81,3%, respectivamente, con una diferencia significativa frente al trasplante renal de cadáver, cuya edad del donante es 9,3 ± 9 años (mediana 6 años), con supervivencias para los mismos períodos de tiempo del 90,4, 80,1 y 60,8%, respectivamente. Esta diferencia en la supervivencia del injerto se pone sobre todo de manifiesto a partir de los 4-5 años de evolución del trasplante similar a los datos del NAPRTCS (figura 3). La serie del UNOS, para pacientes de edades entre 2 y 20 años, también observa un 12% de mejoría de supervivencia del injerto a los 5 años del trasplante de donante vivo frente al de cadáver16. En la tabla 29,16,32,33 se resumen los resultados de supervivencia del injerto de diferentes series pediátricas.

Cuando analizamos las pérdidas de los injertos en un intento de valorar cuáles son los factores de riesgo, observamos en nuestra serie que se han perdido un 11,1% de los injertos de donante vivo frente a un 25,9% de donante cadáver, con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,009). La edad media al fracaso en el trasplante de donante vivo es 15,2 ± 5,6 años y no hay diferencia con la de donante de cadáver, 14,3 ± 4,5 años. También valoramos la edad media al trasplante y observamos que es de 12,4 ± 4,9 años para el receptor de donante vivo y de 10,9 ± 4,9 años para el receptor de cadáver. Si descartamos la pérdidas inmediatas, la mayoría de las pérdidas se producen en adolescentes y en un 80% por causa inmunológica en relación con mal cumplimiento terapéutico.

Si, además, estudiamos la supervivencia del injerto en función de la edad del receptor, y consideramos los menores y mayores de 13 años, la supervivencia al año es similar en los dos grupos, pero a los 5 años es de 89,8% en los menores de 13 años frente a 76,5% en los mayores de 13 años.

Actualmente, la incidencia de rechazo agudo acumulativo ha disminuido tanto en el donante vivo como en el de cadáver llegando a igualarse en ambos grupos, pero persistiendo en cifras más elevadas que en las series de adultos. En la década de 2000, el NAPRTCS encuentra una incidencia de rechazo agudo del 26,2% para el trasplante de vivo frente a un 23,5% en el de cadáver. Sin embargo, en nuestra serie existe una mayor incidencia de rechazo agudo acumulativo en el trasplante de cadáver (29,2%) frente al trasplante de vivo (21,2%), aunque las diferencias no son significativas.

RECEPTORES ADOLESCENTES DE TRASPLANTE DE DONANTE VIVO

Los adolescentes constituyen una proporción muy importante de los pacientes con trasplante renal. En los datos del Registro UNOS, los receptores entre 12 y 17 años constituyen el 66 y el 57% de los 893 y 796 trasplantes renales realizados en el 2006 y 200725.

Las necesidades de este grupo de pacientes son distintas a las de niños en edades inferiores debido a las múltiples transformaciones que se producen en este período de la vida. En los últimos 10 años, se reiteran las publicaciones de los Registro de EE.UU.34-36, Australia y Nueva Zelanda37, así como la experiencia de centros de excelencia como en la Universidad de Minesota (EE.UU.)38, en los que se encuentran datos comunes:

1. Adolescentes (12-17 años) tienen una excelente supervivencia al año y la peor supervivencia de todos los grupos de edad a 5 y 10 años postrasplante, siendo similar a los >65 años34-36.

2. La vida media calculada del injerto en adolescentes es de 7 años, mientras que en los menores de 2 años es de 18 años36.

3. La vida media del injerto del receptor pediátrico de donante vivo en la Universidad de Minesota es de 21,3 años, y para los receptores de entre 2 y 5 años de 27,5 años38.

Los malos resultados en adolescentes se asocian en todas las publicaciones con el incumplimiento terapéutico que desencadena episodios tardíos de rechazo agudo, con mala respuesta al tratamiento antirrechazo y desarrollo de lesiones crónicas34-36,39.

Estos datos hicieron que algunos centros de trasplante pediátrico mantuvieran adolescentes con mal cumplimiento terapéutico en lista de espera durante períodos más prolongados con la esperanza de mejorar su actitud hacia el cumplimiento.

El trabajo australiano ha confirmado que la supervivencia a 5 y a 10 años es significativamente inferior en adolescentes (un 65 y un 50%, respectivamente), comparada con la de los receptores de 2 a 10 años, con un 74 y un 58%37. Lo más importante de este estudio es que el tiempo de espera en diálisis es un factor de riesgo independiente para el fallo del injerto de donante vivo (ratio 0,53; p = 0,03) y que la supervivencia del injerto de donante vivo cuando el trasplante se hace prediálisis en los adolescentes es del 82% y del 70% a 5 y 10 años postrasplante. Este estudio avala el trasplante de donante vivo prediálisis en adolescentes37.

Lo que aún no se ha encontrado es la solución a todos estos problemas. Dada la complejidad de la propia adolescencia, las vías de solución precisan de una mayor investigación en este tema.

La excelente revisión de Smith et al.36 sobre los adolescentes como receptores de trasplantes de órganos sólidos, sirve de guía para conocer mejor el problema y articular algunas medidas prácticas que permitan reducir el incumplimiento en estos pacientes.

Incumplimiento terapéutico

El incumplimiento terapéutico se ha descrito en adolescentes con trasplante renal hasta en un 64%, siendo la causa de la pérdida del injerto en entre el 12 y el 34%40. Se han realizado múltiples esfuerzos para averiguar qué factores de riesgo conducen a los adolescentes al incumplimiento terapéutico. Alteraciones psíquicas (depresión y ansiedad), falta de apoyo familiar, baja autoestima antes de la adolescencia, efectos secundarios de la inmunosupresión, particularmente efectos estéticos y la complejidad del régimen terapéutico, se encuentran reiteradamente en los estudios realizados como factores de riesgo para el incumplimiento36,40.

Es necesario conocer las condiciones propias de esta edad y valorarlas e incorporarlas al proceso terapéutico26:

1. Las peculiaridades del desarrollo físico, emocional y psicológico del adolescente. Es importante saber que la función ejecutiva del cerebro (organización, planificación, autorregulación, atención selectiva e inhibición) es la última adquisición dentro del desarrollo cerebral del adolescente36.

2. Atender a las necesidades propias de la pubertad y desarrollo emocional de autonomía e identidad, apoyando al adolescente para favorecer su proceso evolutivo.

3. Detectar los riesgos inherentes a su sexualidad y uso de anticonceptivos y sus efectos en la inmunosupresión, HTA, etc.

4. Medir periódicamente el cumplimiento del tratamiento (especialmente los niveles de inmunosupresión, fluctuantes a lo largo de varios controles) y dialogar abiertamente con el adolescente el tema del cumplimiento y sus consecuencias, buscando su compromiso y su participación del proceso terapéutico.

5. Apoyo psicoterapéutico para los trastornos de depresión y ansiedad que padecen entre el 5 y el 14% de los adolescentes con trasplante de órganos sólidos36, y para los trastornos de alimentación y de abuso de sustancias.

No existe hasta el momento ningún método que haya demostrado su eficacia en mejorar el cumplimiento terapéutico.

Sin embargo, se han sugerido intervenciones diversas que hay que intentar:

1. Reducir al máximo el número y frecuencia de las medicaciones.

2. Identificar los receptores de riesgo y dar apoyo psicoterapéutico e intervención educativa con medicación, visitas, riesgos a los que se expone, etc.

3. Incrementar las visitas en los pacientes de mayor riesgo o en períodos concretos en los que se confirman fluctuaciones en los niveles de inmunosupresión.

4. Evitar los efectos secundarios estéticos (no esteroides o retirada precoz, evitar, si es posible, ciclosporina, minoxidil, etc.).

5. Dialogar abiertamente con el adolescente sobre el incumplimiento de forma libre e informativa, explicando las medidas que se tomen y el porqué.

6. Escuchar sus reivindicaciones y atender a sus necesidades de autonomía y de salud mental y de sus aspiraciones vocacionales.

El cambio en la mala evolución a largo plazo del trasplante renal en adolescentes precisa de estrategias individualizadas, multidisciplinarias e investigación en equipos con medios y con un número de pacientes suficientes que haga eficaz y rentable la inversión en recursos humanos y materiales necesarios para llevarlas a cabo.

RECEPTOR PEDIÁTRICO DE DONANTE VIVO Y TROMBOSIS DE LA VENA CAVA

La trombosis de la vena cava en niños con ERT es rara, pero supone una situación muy compleja con alto riesgo para el injerto trasplantado y el donante vivo puede ser una buena elección.

Son necesarios:

1. Estudios detallados de la vascularización abdominal.

2. Planificación, cuidadosa por parte de los equipos quirúrgico y nefrológico para la selección del donante: riñón pediátrico o de adulto, de vivo o cadáver.

3. Planificación por parte del equipo quirúrgico del lugar de anastomosis de los vasos del donante y las posibles complicaciones.

Se han descrito en la biblografía médica 16 casos41, de los cuales seis se han hecho con donante vivo y 10 con donante cadáver, pero la mayoría, con donante de adulto. Los resultados quirúrgicos son excelentes.

De los 16 publicados, cuatro son de nuestro servicio y dos se hicieron con donante vivo y dos con donante cadáver, en 3 casos con implantación  ortotópica42.

El donante vivo es una opción a tener en cuenta en los niños con trombosis de la vena cava inferior, si bien los padres y el receptor >16 años han de asumir, junto al equipo de facultativos implicados, el mayor riesgo que este tipo de trasplante conlleva.

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Tabla 1. Utilización de donante vivo para trasplante pediátrico

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Tabla 2. Supervivencia del paciente sometido a trasplante renal

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Tabla 3. Supervivencia actuarial del injerto en diferentes series pediátricas

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Figura 1. Evolución de la edad del donante en trasplante renal de cadáver en el Hospital Infantil La Paz (2004-2009).

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Figura 2. Trasplantes renales de vivo realizados por equipos infantiles (números absolutos) en España. Años 1991-2009.

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Figura 3. Curva de supervivencia actuarial del injerto en el Hospital Infantil La Paz y en el NAPRTCS (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study).