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Vol. 30. Núm. S2.Diciembre 2010
GUIAS S.E.N.
Páginas 1-105
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DOI: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10694
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Inmunosupresión del receptor de donante vivo
Immunosuppression for living donor renal allograft recipients
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, Julio Pascual Santosb, Domingo Hernández Marreroc
b Servicio de Nefrolog??a, Hospital del Mar. Parc de Salut Mar, Barcelona,
c Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitario Carlos Haya, M??laga
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El trasplante renal de donante vivo permite una individualización de la inmunosupresión en función de criterios clínicos e inmunológicos. El trasplante renal de donante vivo permite la administración de agentes inmunosupresores días antes del trasplante y prevenir así mejor el rechazo agudo. Se recomienda hacerlo con tacrolimus y un derivado del ácido micofenólico 3 días antes del procedimiento. En los receptores HLA idénticos relacionados a su donante, se recomienda iniciar la pauta con tacrolimus y un derivado de ácido micofenólico y valorar la suspensión de tacrolimus a partir del sexto mes. En todos los receptores que no son HLA-idénticos a su donante, se recomienda inducción con anticuerpos frente al receptor de interleuquina-2 (basiliximab), excepto en aquellos de alto riesgo inmunológico, en los que se recomienda timoglobulina. La utilización de un riñón procedente de un donante con criterios expandidos requiere reducir la dosis habitual de tacrolimus para optimizar la función renal. En general, y dependiendo del riesgo inmunológico, se recomienda la suspensión de los esteroides a partir del mes 3-6 postrasplante. El trasplante renal de donante vivo ABO-incompatible es posible mediante la realización de inmunoadsorción específica, administración de gammaglobulinas, dosis única de rituximab e inmunosupresión convencional.

Living donor kidney transplantation allows immunosuppression individualization based on clinical and immunological criteria. Living donor kidney transplantation allows administration of immunosuppressive drugs days before transplantation, for a better acute rejection prevention. A 3-day course of tacrolimus and a micophenolic acid derivative is recommended. In recipients HLA-identical related to the donor, a tacrolimus-micophenolic acid régimen is recommended. Tacrolimus withdrawal after 6 months may be advisable. In all non-HLA-identical recipients, basiliximab induction is recommended, with the exception of high immunological risk patients, in whom thymoglobulin is a better option. The use of a kidney from an expanded criteria donor might imply a reduction in tacrolimus exposure since the very beginning, to optimize kidney graft function. In general, and depending on immunological risk, steroid withdrawal after the first 3 to 6 months is recommended. ABO-incompatible living donor kidney transplantation is feasible after specific immunoadsorption, gammaglobulins, a dose of rituximab and conventional immunosupression.

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INTRODUCCIÓN

 

El trasplante renal con donante vivo (TRDV) es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada. Este beneficio descansa principalmente en la exquisita selección del donante, la rigurosa búsqueda e identificación de la comorbilidad del receptor y la posibilidad de una inmunosupresión anticipada (2-3 días antes del TRDV) y/o acorde a las características biológicas de la pareja donante-receptor1. Con todo, estos enfermos no están exentos de disfunciones inmunológicas precoces, aun en las mejores condiciones de partida, y están expuestos a los efectos de la disfunción crónica del injerto y la pérdida inexorable de la función renal a más largo plazo. Con estas premisas, estos pacientes deberían recibir una inmunosupresión individualizada con la intención de optimizar los resultados, pero no existen demasiadas evidencias contundentes de la mejor estrategia terapéutica a seguir. En esta revisión nos centraremos en proporcionar la información disponible, basada en las mejores evidencias y en la opinión de expertos, de la mejor inmunosupresión inicial y de mantenimiento en pacientes con TRDV a partir de las siguientes situaciones clínicas: 1) donante-receptor con HLA idénticos; 2) donante-receptor con HLA no idénticos; 3) donante de vivo con anomalías médicas aisladas (donante expandido); 4) receptor con alto riesgo inmunológico, y 5) donante-receptor ABO incompatible.

 

DONANTE-RECEPTOR CON HLA IDÉNTICOS

 

Gemelos univitelinos

 

Aunque muy poco frecuente en la práctica, constituye la situación ideal desde el punto de vista de la necesidad de inmunosupresión farmacológica, que es mínima. Las pautas en este contexto varían desde la ausencia total de inmunosupresión hasta pautas más convencionales, y minimización precoz. Cuando se revisa la experiencia clínica, este tipo de receptores recibe más inmunosupresión de la teóricamente necesaria2.

 

Pauta recomendada:

 

1. Una dosis de esteroides perioperatoria (p. ej., 125 mg i.v.).

 

2. Continuar con esteroides sólo durante una semana (0,25 mg/kg/día).

 

3. Micofenolato mofetil (MMF, 1 g cada 12 h) o micofenolato sódico (MFS, 720 mg cada 12 h), manteniéndolo 8-12 semanas, minimizándolo hasta suspenderlo posteriormente.

 

Relacionados, HLA-idénticos pero no gemelos univitelinos

 

Menos del 5% de los TRDV corresponden a este perfil3,4.

 

Pauta recomendada:

 

1. Una dosis de esteroides perioperatoria (p. ej., 125 mg i.v.).

 

2. Continuar con esteroides sólo durante una semana (0,25 mg/kg/día).

 

3. Dosis baja de tacrolimus (0,05 mg/kg/día, niveles 4-7 ng/ml) comenzando 3 días antes del TRDV y manteniéndolo 6 meses.

 

4. MMF (1 g cada 12 h) o MFS (720 mg cada 12 h).

 

A partir de entonces se puede suspender el tacrolimus y mantener sólo el tratamiento con MMF/MFS a más largo plazo para evitar la toxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina. La supresión de la producción de IL-10 y la ausencia de maduración de las células dendríticas en pacientes que sólo reciben el fármaco antiproliferativo (MMF/MFS) apoyan esta estrategia5.

 

Otra alternativa podría ser administrar dosis bajas de un inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus, desde el día 1-2 postrasplante, niveles de 3-8 ng/ml), en lugar de MMF/MFS, aunque existe menos experiencia al respecto.

 

En todos los casos, no es necesario administrar anticuerpos monoclonales (anti-CD25) o policlonales, salvo en caso de elevado riesgo inmunológico u otras situaciones clínicas desfavorables, como se comentará más adelante.

 

DONANTE-RECEPTOR CON HLA NO IDÉNTICOS

 

Aunque no haya idéntica compatibilidad HLA entre donante y receptor, algunos pacientes pueden compartir un haplotipo HLA (locus A, B y DR) en los casos de estar relacionados genéticamente con su donante (entre hermanos o entre padres e hijos). En esta circunstancia, una moderada inmunosupresión puede ser válida, salvo en situaciones de mayor riesgo inmunológico.

 

Pauta recomendada:

 

1. Inducción con basiliximab (Simulect®) a la dosis de 20 mg los días 0 y 4 del trasplante renal. Esta inducción se asocia a un descenso significativo de la incidencia de rechazo agudo6,7, e incluso de supervivencia a corto plazo7.

 

2. Corticoides iniciales: 250 mg i.v. intraoperatorios y luego 0,25 mg/kg/día durante 2 semanas y reducción gradual posterior para valorar su suspensión a partir del tercer mes postrasplante.

 

3. Tacrolimus (0,1 mg/kg/día, niveles 4-7 ng/ml), comenzando 3-4 días antes del trasplante y manteniéndolo indefinidamente. En los primeros 3 meses, cerca del nivel de 7 ng/ml, para disminuirlo posteriormente.

 

4. MMF (2 g/día) o MFS (1,44 g/día) las primeras 2 a 4 semanas y posteriormente MMF 1 g/día o MFS 720 mg/día.

 

Alternativamente a basiliximab, la inducción podría realizarse con 3-5 días de anticuerpos policlonales (timogloblina) a dosis de 1-1,25 mg/kg/día, pauta asociada a una baja de tasa de rechazos agudos sin un incremento de los costes ni de complicaciones postrasplante8. Una actitud similar pudiera llevarse a cabo también cuando el donante presente anomalías médicas aisladas o criterios de donante vivo expandido (edad avanzada, hipertensión arterial, obesidad, albuminuria, síndrome metabólico, etc.), como veremos a continuación. La inducción con alemtuzumab se asocia a más pérdida precoz e injertos que la inducción con basiliximab9.

 

DONANTE VIVO CON ANOMALÍAS MÉDICAS AISLADAS (DONANTE VIVO CON CRITERIOS EXPANDIDOS) 

 

Esta circunstancia se presenta cuando el donante presenta alguna alteración médica aislada que pueda complicar la evolución a largo plazo (edad avanzada, hipertensión arterial, obesidad, microhematuria, nefrolitiasis, síndrome metabólico o un filtrado glomerular reducido, pero compatible con un TRDV). Estudios observacionales y una revisión sistemática reciente de este tipo de donantes no han demostrado mayor riesgo de insuficiencia renal crónica para el donante y el receptor que en la población general10,11.

 

De manera general, estos pacientes deberían recibir inducción con basiliximab o anticuerpos policlonales (timoglobulina), introducción tardía de tacrolimus o dosis bajas desde el inicio, un antiproliferativo a dosis plenas y eventualmente realizar una conversión de tacrolimus a un inhibidor de mTOR al tercer mes postrasplante cuando la situación clínica lo permita.

 

Pauta recomendada:

 

1. Esteroides perioperatorios 250 mg i.v. el día de la intervención y luego 0,25 mg/kg/día durante 2 semanas y reducción posterior hasta valorar suspensión el tercer mes postrasplante.

 

2. Inducción con basiliximab 20 mg los días 0 y 4 postrasplante o bien timoglobulina 3-5 dosis de 1-1,25 mg/kg/día comenzando el día del TRDV.

 

3. Tacrolimus, introducción tardía el cuarto-quinto día postrasplante a dosis de 0,05 mg/kg/día (niveles 4-7 ng/ml) cuando se use timoglobulina o esta misma dosis desde el inicio cuando se use basiliximab.

 

4. MMF 2 g/día o MFS 1.440 mg/día durante las primeras 2-4 semanas y posteriormente MMF 1 g/día o MFS 720 mg/día.

 

5. En casos seleccionados, podría recomendarse conversión al tercer mes de tacrolimus por sirolimus o everolimus para mantener niveles de 5-8 ng/ml durante el primer año postrasplante y de 3-7 ng/ml posteriormente.

 

RECEPTOR CON ALTO RIESGO INMUNOLÓGICO

 

Esta situación se presenta en casos de pacientes con una alta tasa de anticuerpos preformados anti-HLA (PRA >50%), retrasplantes, pérdida de injerto previo por disfunción inmunológica en el primer año postrasplante y crossmatch históricos positivos12. En estos enfermos debería administrarse una inmunosupresión similar a la de aquellos pacientes de riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal con donante fallecido12-14.

 

Pauta recomendada:

 

1. Corticoides: 250-500 mg i.v. en el perioperatorio. Posteriomente, 0,25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7,5 mg/día al sexto mes postrasplante. Eventualmente se podría valorar la retirada de esteroides, especialmente en aquellos que no hayan sufrido disfunción inmunológica.

 

2. Inducción con timoglobulina, cinco dosis de 1-1,25 mg/kg/día.

 

3. Tacrolimus. Dosis de 0,15 mg/kg/día desde 3 días antes del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml durante los primeros 6 meses y posteriormente, mientras la situación clínica lo permita, mantener niveles de 4-7 ng/ml.

 

4. MMF 2 g/día o MFS 1.440 mg/día con ajuste de dosis según tolerancia.

 

Un esquema alternativo pudiera ser:

 

1. Corticoides: 250-500 mg i.v. en el perioperatorio. Posteriormente, 0,25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7,5 mg/día al sexto mes postrasplante.

 

2. Inducción con timoglobulina, cinco dosis de 1-1,25 mg/kg/día.

 

3. Tacrolimus. Dosis de 0,15 mg/kg/día desde 3 días antes del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml hasta la introducción de sirolimus o everolimus al cuarto día postrasplante. A partir de este momento se mantendrán niveles de tacrolimus de 4-7 ng/ml.

 

4. Sirolimus o everolimus desde el cuarto día postrasplante, niveles de 3-7 ng/ml.

 

En estos pacientes se debe evitar el empleo de donantes con anomalías médicas aisladas. Asimismo, ante la sospecha de disfunción inmunológica debería realizarse una biopsia del injerto y en función de los hallazgos histológicos valorar aumentar las dosis de mantenimiento de los inmunosupresores.

 

DONANTE-RECEPTOR ABO INCOMPATIBLE

 

En este caso, es de suma importancia determinar el riesgo inmunológico de la pareja donante-receptor, analizando el título de hemaglutininas, la sensibilización HLA (PRA tanto por citotoxicidad mediada por complemento como por citometría de flujo) y la prueba cruzada donante-específica (CD3 y CD20 por citometría de flujo).

 

Parece esencial la eliminación o al menos la disminución significativa de hemaglutininas15-18. La terapia ablativa de células B, esencial para algunos grupos (mejor con rituximab que con esplenectomía15-17, no lo es para otros18.

 

Pauta recomendada:

 

1. Corticoides: 250-500 mg i.v. en el perioperatorio. Posteriomente, 0,25 mg/kg/día durante el primer mes, y reducción posterior hasta alcanzar la dosis de prednisona de 5-7,5 mg/día al sexto mes postrasplante.

 

2. Tratamiento antilinfocitario de inducción según el riesgo inmunológico previo (retrasplante, sensibilización, etc.): basiliximab si el riesgo es normal o bajo, timoglobulina si el PRA >50%.

 

3. Rituximab, 375 mg/m2 9 días antes del trasplante, dosis única.

 

4. Inmunoadsorción con columnas de hidratos de carbono específicas (Glycosorb), dos volúmenes plasmáticos:

 

a) Cuatro o cinco sesiones pretrasplante (días -5, -4, -2, -1 si se hacen 4 y -7, -6, -5, -3, -1 si 5), si permiten alcanzar unos títulos de hemaglutininas adecuados (IgG <16).

 

b) Tres sesiones postrasplante (días +2, +4, +7); serán precisas más sesiones si se incrementa el título de hemaglutininas.

 

c) Gammaglobulina policlonal 250 mg/kg, dos dosis (los días -4 o -5 y -1) tras las respectivas sesiones de inmunoadsorción pretrasplante.

 

d) MMF 2 g/día o MFS 1.440 mg/día desde el día 8 pretrasplante y durante 3 meses, reduciendo posteriormente según tolerancia.

 

5. Tacrolimus. Dosis de 0,15 mg/kg/día desde 3 días antes del trasplante para mantener niveles de 8-12 ng/ml durante los primeros 6 meses y posteriormente, mientras la situación clínica lo permita, mantener niveles de 4-7 ng/ml.

 

El tratamiento del rechazo agudo, además de esteroides y (si Banff grado II-III), timoglobulina, debe hacerse con sesiones de inmunoadsorción según título de hemaglutininas.

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