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Vol. 30. Núm. S2.Diciembre 2010
GUIAS S.E.N.
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DOI: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10696
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El donante incompatible en trasplante renal de donante vivo
Incompatible living donors in kidney tranplantation
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, Lluís Guiradob
b Unidad de Trasplante Renal. Servicio de Nefrolog??a, Fundaci?? Puigvert, Barcelona,
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El trasplante renal es la mejor opción de tratamiento de la insuficiencia renal crónica y la escasez de donantes de cadáver ha ocasionado la potenciación de los programas de donante vivo. Dado que una proporción no desdeñable de las parejas donante-receptor son incompatibles entre sí, ya sea por incompatibilidad de grupo sanguíneo o por prueba cruzada positiva, uno de los retos más importantes de la última década ha sido la solución de dicho problema. Para ello se han iniciado los programas de trasplante cruzado o intercambio de donantes en sus distintas combinaciones y se han consolidado con unos excelentes resultados el trasplante ABO incompatible y el trasplante con prueba cruzada previa positiva. Para eliminar los títulos de anticuerpos anti-HLA y las isoaglutininas disponemos de diferentes recursos, entre los que cabe destacar la plasmaféresis, la inmunoadsorción, la infusión de inmunoglobulinas, el uso de Rituximab® y la esplenectomía. Todos ellos requieren del uso concomitante de una inmunosupresión potente y de una adecuada profilaxis antiinfecciosa. Los resultados obtenidos con los donantes incompatibles son hoy en día excelentes y totalmente equiparables a los obtenidos con el trasplante de donante vivo compatible.

 

Renal transplant is the best option of treatment of chronic kidney disease and the shortage of cadaveric donors has caused the rapid increase of living donor programs. Provided that an important proportion of the donor-recipient pairs  are incompatible between them, ABO incompatibility or positive cross-match test, one of the most important challenges of last decade, has been the solution of the above mentioned problem. For it there have begun the crossed-over transplant programs (also called donors' exchange programs) in his different combinations and these kind of transplants has been consolidated by an excellent results. To eliminate the titles of anti-HLA antibodies and the isoaglutinines we have different resources, beeing the most importants plasmapheresis, the immunoadsortion, immunoglobulin infusion, Rituximab use and splenectomy.  They need all of them of the concomitant use of a powerful immunosuppression and of a suitable antiinfectious prevention. The results obtained with the incompatible donors are nowadays excellent and totally comparable to the obtained ones using living compatible donors.

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EL DONANTE VIVO INCOMPATIBLE

 

La escasez de donantes de cadáver, especialmente de los de edad más joven, ha propiciado el aumento rápido y progresivo de la donación de vivo en España. Especialmente por este motivo, la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), las organizaciones autonómicas y los centros de forma individualizada han apostado de forma abierta por su promoción. Sin embargo, existe una no despreciable cantidad de potenciales trasplantes de donante vivo en los que se detecta incompatibilidad de donante y receptor, siendo las principales causas de la misma la incompatibilidad de grupo sanguíneo y la existencia de una prueba cruzada positiva entre ambos por anticuerpos preformados contra los antígenos del sistema HLA. Si no se eliminan los títulos de anticuerpos contra el sistema ABO o contra el HLA, el receptor va a experimentar un severo rechazo agudo mediado por anticuerpos que le va a ocasionar la pérdida muy precoz del injerto. Hasta no hace mucho tiempo, dichos trasplantes de donante vivo se desestimaban. En la Fundación Puigvert, en el período 2000-2008 se desestimaron 100 potenciales donantes vivos, correspondiendo el 28% de los mismos a incompatibilidad donante-receptor (figura 1). Afortunadamente, hoy día se les ofrecen dos posibilidades diferentes para llevarlo a término:

 

1. En caso de incompatibilidad ABO, el trasplante cruzado o el trasplante ABO incompatible.

 

2. En caso de prueba cruzada positiva, el trasplante cruzado o la desensibilización previa al trasplante renal.

 

LA INCOMPATIBILIDAD ABO

 

Todos nosotros poseemos isoaglutininas de forma natural contra aquellos antígenos del sistema ABO que no poseemos. Dichos antígenos existen en los hematíes, linfocitos, plaquetas, células endoteliales y epiteliales, y van a ser la base de los distintos grupos sanguíneos. Así, un individuo del grupo O va a tener isoaglutininas preformadas contra los grupos A y B, uno del grupo A las va a tener contra el grupo B, uno del grupo B contra el grupo A y el del grupo AB no las va a tener contra ningún grupo. Asimismo, existen dos subtipos del grupo A (A1 y A2). La mayoría de la población posee el A1, siendo la expresión del A2 mucho menor cualitativa y cuantitativamente, por lo que el riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos en caso de incompatibilidad ABO es menor en caso de donantes del grupo A2. Los títulos mayores de isoaglutininas se detectan en los receptores del grupo O1.

 

DONACIONES ABO INCOMPATIBLES

 

La posibilidad de realizar trasplantes de órganos con incompatibilidad del grupo sanguíneo ABO se ha llevado a la práctica desde hace más de 40 años. Sin embargo, el impulso definitivo ha venido dado por los grupos japoneses que publican sus series iniciales con buenos resultados a finales de los noventa y una clara mejoría de los mismos en los últimos 5 años2-4. Actualmente se trata de un procedimiento en el que existe amplia experiencia en Japón y en progresiva expansión, tanto en los EE.UU. como en Europa5,6.

 

El trasplante ABO incompatible es posible siempre que el título de isoaglutininas frente al donante sea muy bajo. Al tratarse de anticuerpos naturales, la mayoría de sujetos presentan títulos más o menos elevados, pero pocas veces lo suficientemente bajos como para proceder al trasplante de forma inmediata. Para poderlo llevar a cabo, se requiere reducir la tasa de isoaglutininas hasta unos valores determinados que hagan descender de forma notable la aparición y la gravedad del rechazo agudo mediado por anticuerpos. Al mismo tiempo, hay que evitar que se resinteticen de forma inmediata. La inmunosupresión concomitante debe prevenir el rechazo mediado por anticuerpos.   

 

REDUCCIÓN DE LOS TÍTULOS DE ISOAGLUTININAS

 

Se han empleado diversos métodos para la reducción de los títulos de isoaglutininas:

 

1. Esplenectomía: Ha sido usada de forma habitual en la mayoría de protocolos de desensibilización en caso de trasplante ABO incompatible con buenos resultados, especialmente los grupos japoneses 7. Sin embargo, la introducción del rituximab ha favorecido que ya no se considere un procedimiento esencial y se ha ido retirando de los protocolos de desensibilización, evitando así la morbimortalidad asociada con ella8.

 

2. Plasmaféresis e infusión de inmunoglobulinas: Ampliamente usada por los grupos japoneses y con buenos resultados. El número de ambas depende de la evolución de los títulos de isoaglutininas. El trasplante no se realiza hasta que dicho título es inferior a 1:8 o 1:16, dependiendo de los grupos trasplantadores. Suelen realizarse entre 4 y 5 sesiones pretrasplante y entre 3 y 5 sesiones postrasplante. La infusión de inmunoglobulinas suele ser de 100 mg/kg después de cada sesión de plasmaféresis9.

 

3. Inmunoadsorción específica (IAE): Para ella se utilizan unas columnas de policarbonato rellenas de sefarosa con los trisacáridos del grupo A o B ligados a su superficie (Glycosorb®). La retirada de las isoaglutininas mediante esta técnica permite obviar la plasmaféresis. El número de sesiones de inmunoadsorción va a depender de los títulos previos de isoaglutininas. Al igual que con la plasmaféresis, se requiere que los títulos pretrasplante sean inferiores a 1:86.

 

4. Rituximab: Se trata de un anticuerpo murino humanizado de tipo monoclonal que se fija al CD20, el cual se expresa en la mayoría de las células B. Su adición a los protocolos de desensibilización ha permitido la práctica erradicación de la esplenectomía y la mejora de los resultados en los últimos años. Dado que la mayoría de células plasmáticas no expresan el CD20, su uso debe completarse con la retirada de las isoaglutininas mediante plasmaféresis o inmunoadsorción10-12. Habitualmente, el paciente recibe una o dos dosis de 375 mg/m2  de Rituximab. Los protocolos europeos basados en IAE y Rituximab establecen que el tratamiento debe iniciarse entre una y 4 semanas antes de la fecha estimada para el trasplante. Las sesiones de IAE se repetirán las veces que sea necesario antes del trasplante hasta alcanzar un título de isoaglutininas (IgG e IgM) por debajo de 1/8. Será necesario determinar isoaglutininas en las 3 semanas siguientes al trasplante y realizar IAE si fuera necesario. Habitualmente son necesarias cuatro sesiones antes del trasplante y otras tres después del mismo, aunque la variabilidad entre individuos es enorme.

 

Cuando los títulos de isoaglutininas son muy elevados, es muy probable que la desensibilización, independientemente de si se realiza con plasmaféresis o IAE, sea inefectiva. Como norma orientativa, títulos superiores a 1:256 o 1:512 predicen una mala respuesta al tratamiento y aconsejan descartar el trasplante ABO incompatible.

 

5. Inmunosupresión potente: El proceso de inmunomodulación se completa con la administración de un esquema inmunosupresor que incluya tacrolimus, ácido micofenólico, corticosteroides y anticuerpos antilinfocitarios policlonales o monoclonales7.

 

RESULTADOS A LARGO PLAZO DEL TRASPLANTE ABO INCOMPATIBLE

 

Son totalmente superponibles a los trasplantes ABO compatibles según los grupos japoneses3,13. Takahashi y su grupo refieren los datos de una cohorte histórica de 441 receptores de trasplante ABO incompatible y objetivan supervivencias de los pacientes a uno, 3, 5, 7 y 9 años del 93, 89, 87, 85 y 84%, respectivamente, siendo las de injerto en los mismos períodos de tiempo del 84, 80, 71, 65 y 59%, respectivamente. Dichos resultados son excelentes e iguales a los que obtienen en el mismo período de tiempo con el donante ABO compatible4.

 

El rechazo agudo mediado por anticuerpos  puede aparecer en las primeras semanas de evolución. Transcurridas 2 o 3 semanas, muchos pacientes presentan una elevación de títulos de forma espontánea, sin sufrir rechazo humoral. Este hecho, parecido a un fenómeno de acomodación, queda claramente plasmado con la detección de C4d en las biopsias de protocolo de estos pacientes, en ausencia de rechazo agudo14,15.

 

Trasplante cruzado

 

El trasplante renal de donante vivo cruzado consiste en intercambiar recíproca y simultáneamente los donantes de distintas parejas que por motivos inmunológicos o de otro tipo no pueden utilizarse de manera directa entre la pareja inicialmente estudiada. El motivo habitual suele ser la incompatibilidad ABO o la aparición de una prueba cruzada positiva. Existen diferentes tipos de intercambio en trasplante renal cruzado:

 

1. Intercambio a dos bandas: El donante de la pareja A cede su riñón al receptor de la pareja B y el donante de la pareja B cede su riñón al receptor de la pareja A.

 

2. Intercambios a tres o más bandas: Para su realización se requiere de una organización estatal que posea una base de datos con numerosas parejas que deseen un trasplante cruzado. El donante de una pareja cede su riñón al receptor de la siguiente y así sucesivamente hasta que el donante de la última pareja intercambiable se utiliza para el receptor del primer donante que inició la cadena.

 

3. Intercambios con la lista de espera de donante cadáver. Ocurren cuando una pareja donante-receptor incompatibles entre sí ceden el riñón del donante a un receptor de la lista de espera de cadáver y obtienen como compensación una prioridad importante en la lista de espera de cadáver. Suele tener como inconveniente el que se beneficia a los receptores del grupo A de cadáver y se perjudica a los receptores del grupo O de cadáver.

 

4. Intercambios ganando edad. Se producen cuando una pareja donante-receptor, compatibles entre sí pero con una importante diferencia de edad entre ambos (siendo el donante el de mayor edad), deciden intercambiar con una pareja donante-receptor más jóvenes pero incompatibles entre sí.

 

5. Cadenas de intercambio que se inician con un donante altruista y finalizan con un receptor de la lista de espera de donante cadáver. Estas cadenas que se inician con un donante altruista también contemplan, en ocasiones, el desplazamiento del riñón en vez del desplazamiento del donante, el compromiso del donante de ceder un riñón en el futuro cuando su receptor ya ha sido trasplantado en el presente, el uso de intercambios ABO incompatibles para evitar una prueba cruzada positiva, la aceptación de amistades como donantes, etc.16.

 

El programa de trasplante cruzado es una opción al trasplante incompatible directo, ya que permite encontrar una combinación donante-receptor que evite la necesidad de realizar una desensibilización intensa y una inmunosupresión más potente de la habitual. A pesar de ello, no se han descrito diferencias de supervivencia entre ambos tipos de trasplante13,17. Asimismo, el trasplante cruzado evita los elevados costes de la desensibilización y la inmunoadsorción que se realiza en caso de trasplante ABO incompatible o con prueba cruzada inicial positiva.

 

Existen una serie de aspectos éticos y psicológicos que también conviene tener en cuenta cuando se contempla ambas posibilidades de trasplante en una pareja donante-receptor determinada:

 

1. En contra del trasplante cruzado:

 

a) El donante puede estar únicamente motivado para darlo a su receptor.

 

b) El donante puede tener una coerción indirecta.

 

c) El fracaso de un receptor puede afectar extraordinariamente a éste y a su familiar que donó a otro receptor.

 

d) El receptor puede percibir que su donante cruzado es de «peor calidad» que su donante original.

 

2. En contra del trasplante ABO incompatible:

 

a) Coste económico para el sistema.

 

b) ¿Sobreinmunosupresión?

 

c) Se realiza el trasplante en una pareja donante-receptor y no se beneficia a terceros.

 

En la tabla 1 se resumen las principales ventajas y desventajas de cada tipo de trasplante.

 

Asimismo, otro aspecto muy importante cuando decidamos qué tipo de opción vamos a ofrecer a nuestros pacientes incompatibles es tener en cuenta la probabilidad real de trasplante en caso de decisión por el trasplante cruzado. Cuando la incompatibilidad es de grupo sanguíneo, si el donante y el receptor son de los grupos A y B indistintamente, dicha posibilidad de cruce será muy alta, mientras que si el receptor es del grupo O, la posibilidad de cruce será bastante menor a no ser que detectemos la posibilidad de un intercambio con una pareja donante-receptor que quiera mejorar la edad de su donante con el intercambio. En caso de prueba cruzada positiva, la posibilidad de intercambio es aun inferior, debiendo sopesar en estos casos las potenciales ventajas de una desensibilización y trasplante posterior con prueba cruzada negativa utilizando el donante directo original18.

 

En la tabla 2 se propone la elección del tipo inicial de trasplante en caso de incompatibilidad donante-receptor.

 

PROGRAMA DE TRASPLANTE CRUZADO EN ESPAÑA

 

Este tipo de procedimiento se inició en Corea y posteriormente se extendió a EE.UU. y Holanda16,19,20. En España, y bajo los auspicios de la ONT, se estableció el programa en el año 2009 y hasta la fecha se ha realizado un solo procedimiento entre dos parejas.

 

La normativa que establece el procedimiento para realizar trasplantes cruzados se publicó en 2009 y contempla la creación en la ONT de un registro único de parejas, designación de centros de referencia para llevar a cabo los trasplantes y requisitos que deben cumplir los centros para ser considerados como tales, procedimiento para inscribir las parejas en el programa y finalmente también establece el sistema de selección de parejas para proceder al intercambio basado en un sistema de puntuaciones muy objetivo. El programa contempla también la posibilidad de realizar el intercambio de forma simultánea entre tres o más parejas.

 

Cuando un centro disponga de una pareja donante-receptor que cumpla criterios para ser aceptada en el programa nacional de trasplante cruzado y dicho centro no disponga de autorización para la realización de trasplante cruzado, puede remitir su pareja al centro que considere más adecuado de los que están autorizados para ello, preferiblemente dentro de su propia Comunidad Autónoma, si esto fuera posible. Por ello, la inclusión de parejas puede realizarse desde cualquier punto de España y no es un tratamiento restringido.

 

DONACIONES CON CROSS-MATCH POSITIVO

 

El fracaso precoz del trasplante por la presencia de un rechazo agudo mediado por anticuerpos es un fenómeno poco frecuente desde que se instauró la prueba cruzada (XM) de forma sistemática. No obstante, pacientes con XM por citotoxicidad (CDC) negativa frente su donante (ya sea vivo o cadáver) presentan ocasionalmente un rechazo hiperagudo. Las técnicas para la detección de anticuerpos anti-HLA donante-específicos (DSA) se han ido refinando y sofisticando, especialmente con la introducción de la citometría de flujo (CF) y los ensayos de fase sólida. Estas pruebas han incrementado la sensibilidad y especificidad en la detección de anticuerpos anti-HLA, tanto de clase I como de clase II21-23.

 

La interpretación de la prueba cruzada es cada vez más compleja. Se considera una contraindicación para el trasplante la presencia de cross-match positivo actual por CDC. La presencia XM negativo para CDC y positivo para CF dificulta la toma de decisiones, pero actualmente se considera que tiene un elevado riesgo de rechazo humoral precoz y se recomienda realizar un tratamiento de desensibilización24. La investigación de DSA por fase sólida permite determinar mejor si hay antígenos específicos contra el donante (single antigen).

 

Actualmente es posible realizar trasplantes a pacientes con DSA y cross-match positivo utilizando técnicas de desensibilización. Existen diversos protocolos de desensibilización, que generalmente suelen emplear plasmaféresis (PF) o inmunoadsorción (IA) en combinación con inmunoglobulinas intravenosas (IvIg)25,26, en diversas dosis y frecuencias17. En los últimos años se ha popularizado el uso de Rituximab para mejorar la eficacia del tratamiento27,28. Sus dosis y su frecuencias son bastante similares a las descritas anteriormente en el trasplante ABO incompatible. Al igual que en dicho tipo de pacientes, se recomienda que la inmunosupresión sea especialmente potente29.

 

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Tabla 1. Ventajas y desventajas del trasplante cruzado y del trasplante ABO incompatible

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Tabla 2. Selección inicial en caso de trasplante incompatible

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Figura 1. Causas de desestimación del trasplante de donante vivo (2000-2008). Fundación Puigvert.

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