¿¿el pequeño riñón rojo (nefritis intersticial), cuyo rasgo clínico más notable es la hipertensión arterial...¿

Introducción

La evolución del hombre ha estado íntimamente asociada a la dieta. Hace 1.5 millones de años, la ingestión de proteínas animales de alto contenido energético fue posiblemente una de las razones que permitió el progresivo desarrollo cerebral de nuestros antecesores y su separación de los australopithecus que continuaron con su dieta vegetal1. El hombre paleolítico hace 45-50.000 años tenía una dieta cuyo contenido de sal era alrededor de 0.7 gramos por día 2, 3 y aumentó considerablemente hace 10.000 años cuando la revolución agrícola se apoyó en la sal para la preservación de los alimentos. La localización de las cuevas prehistóricas mejor conocidas, en relativa proximidad con el mar o las minas de sal más importantes del comienzo de la historia (Figura 1), es evidencia indirecta de la importancia de la sal en el desarrollo de estas comunidades.

Mientras que diferentes especies de animales ingieren un exceso de sal solamente en condiciones de un déficit corporal de sodio, el hombre tiene un apetito hedonístico por la sal 4, 5 y a lo largo de su historia le ha asignado una variedad de usos adicionales a la preservación de alimentos. El antiguo testamento la consideraba parte indispensable de las ofrendas (En toda ofrenda tuya ofrecerás sal. Levítico 2:13) y autoridades médicas de su tiempo recomendaron su uso como expectorante (Hipócrates, 400 BC), laxante (Dioscórides 100 AD), agente anti-infeccioso (Galeno, 120-129 AD) y diurético (Paracelsus 1493-1541 AD). La palabra sal ha servido para definir salud (salus, salubritas), retribución por el trabajo (salarium), sabiduría (¿..hombre de bien pero de muy poca sal en la mollera¿ Don Quijote, Miguel de Cervantes), y discriminación o duda (tomar una aseveración cum grano salis). A la sal se le han atribuido poderes amatorios (Venus saligena) y de vigor sexual (¿les femme sallent leurs maris pour du doux le rendre gueris¿, poema de 1157 en grabado de la Biblioteca Nacional de Paris), ha sido responsable de rebeliones (Mahatma Ghandi contra el impuesto a la sal en la India) y ha dado nombre a ciudades (Saltzburg, Hallein). En los momentos actuales, en el mundo se producen 200 millones de toneladas de sal anualmente, de las cuales 1/3 se obtienen mediante la evaporación solar en las salinas de agua de mar o minas, y los 2/3 restantes se extraen de yacimientos superficiales o subterráneos de sal de roca. En la dieta del hombre moderno la ingestión de sal es, en promedio, de 10 gramos al día.

La relación entre la presión arterial y el contenido de sal en la dieta ha sido examinada y revalidada en numerosos estudios que han sido objeto de una extensa revisión crítica publicada recientemente6. En su conjunto, estos estudios demuestran que el valor promedio de la presión arterial es más alto y el incremento de la presión arterial entre los 20 y los 69 años de edad es más significativo en poblaciones cuyas dietas tienen un alto contenido de sal 6, 7. En contraste, Oliver señala que comunidades aborígenes que todavía en nuestro siglo se alimentan con dietas sin sal o con muy poca sal, la presión arterial no se incrementa con la edad y tienen como característica común que la hipertensión arterial es inexistente 8 (Figura 2).

El beneficio que la restricción moderada de sal en la dieta puede significar en relación a la prevención o mejoría de la hipertensión es universalmente aceptado con algunas excepciones 9. La evidencia disponible ha sido examinada por He et al.10 quienes concluyen que la disminución del contenido de sal en la dieta de 10 a 5 gramos por día, por 4 semanas resulta en una reducción de 5 mmHg en la presión sistólica y 2.7 mmHg en la presión diastólica en individuos hipertensos y que esta restricción en la ingesta de sal en la población general conduciría a una reducción significativa de la incidencia de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares 10.

El incremento y la reducción del contenido de sal en la dieta resultan en modificaciones correspondientes de la presión arterial en individuos hipertensos y normotensos11, 12. Por tanto el término ¿sensibilidad a la sal¿ define a un subgrupo de persones en quienes las modificaciones del contenido de sal en la dieta resultan en cambios exagerados de la presión arterial y que posiblemente tienen un riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares 13-17.

La patogenia de la hipertensión arterial sensible a sal o dependiente de sal está, por definición, centrada en una tendencia a la retención de sodio por el riñón 7. Guyton y sus asociados 17, 18 postularon que la elevación de la presión arterial era una respuesta compensatoria a una defectuosa eliminación renal de sodio. De esta forma, la hipertensión sería una respuesta hemodinámica dirigida a incrementar la excreción de sal mediante el mecanismo de natriuresis por presión. El trastorno renal que limita la excreción de sodio es lo que hace necesario que la curva fisiológica de la presión-natriuresis sea desviada hacia la derecha para que pueda regresar al punto de equilibrio el balance de sodio (Figura 3). La hipertensión arterial haría posible mantener el balance de sodio.

Defectos genéticos (variantes genéticas y mutaciones de canales y transportadores), condiciones sistémicas (tono simpático exagerado, supresión insuficiente del sistema renina angiotensina, reducción de actividad del péptido natriurético atrial y/o de la hormona estimulante de los melanocitos, hiperuricemia, síndrome metabólico) y defectos renales específicos (disfunción de los receptores de la endotelina, reducción de la actividad de la dopamina) y no-específicos (reducción del número de nefronas, reducción de actividad del sistema calicrenina-quinina, reducción de la síntesis de 20-HETE y de los niveles de epoxigenasa, incremento en la actividad intrarrenal de AII, estrés oxidativo, inflamación intrarrenal) han sido todos involucrados en la patogenia de la hipertensión sensible a sal y han sido revisados recientemente 7. Este artículo esta dirigido solamente a repasar la evidencia de que la infiltración de células inmunocompetentes en el intersticio renal es una característica común en la hipertensión arterial experimental de cualquier etología y que la inducción de estrés oxidativo local y el aumento de la actividad de AII en el riñón, representa una vía final común responsable de una alteración en los mecanismos fisiológicos de excreción de sodio. De esta forma, la inflamación tubulointersticial del riñón constituye un elemento de importancia crítica en la desviación hacia la derecha de de la curva de natriuresis por presión y, por ende, de la etiología de la hipertensión arterial.

El intersticio tubular renal en la hipertensión arterial experimental

En modelos de hipertensión sensible a sal existen una serie de condiciones que promueven una tendencia a la retención de sodio y dificultan la natriuresis por presión (Tabla 1). Es de importancia hacer énfasis en que las condiciones señaladas en la Tabla 1 están interrelacionadas y se estimulan entre si, potenciando de esa manera sus efectos tendientes a causar un funcionamiento defectuoso de los mecanismos fisiológicos de natriuresis.

La infiltración de linfocitos y macrófagos en las áreas tubulointerstiticiales del riñón ha sido demostrada en todos los modelos experimentales de hipertensión. Lejos de representar un epifenómeno, su importancia funcional esta demostrada por el hecho de que una variedad de tratamientos experimentales dirigidos a la reducción del infiltrado inflamatorio previenen, corrigen o mejoran la hipertensión arterial. Nuestro grupo ha realizado estudios administrando micofenolato mofetil (MMF) durante el período de inducción de la hipertensión sensible a sal, antes de la administración de una dieta hipersódica 19-21 así como también usando MMF o inhibidores del factor nuclear de trascripción kappa B (NFκB, por sus iniciales en inglés) en ratas espontáneamente hipertensas 22, 23 o hechas hipertensas mediante la intoxicación crónica con dosis bajas de plomo24 o mediante la envoltura del riñón en celofán (modelo Page de hipertensión)25. Otros grupos de investigadores han realizado estudios con diferentes estrategias de inmunosupresión que serán referidos más adelante.

La pérdida de la integridad de los capilares peritubulares (Tabla 1) y la potencial repercusión que esto tiene sobre la natriuresis y el desarrollo de hipertensión, fue inicialmente postulada por Johnson y Schreiner 26 y asociada, posteriormente, con la inflamación y el daño tubulointersticial en la patogenia de la hipertensión dependiente de sal 27-29. Es evidente que la inflamación intersticial reduce el área útil de los capilares peritubulares y, de esta forma, conduce al malfuncionamiento de la natruresis por presión.

El incremento de la actividad del sistema renina angiotensina intrarrenal no está necesariamente relacionada y, más aún, a veces puede estar contrapuesta a los niveles plasmáticos de AII. Es importante enfatizar que todos los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA), incluyendo la enzima de conversión de la angiotensina, son producidos en el riñón y la actividad renal del SRA puede ser evaluada determinando la concentración interstiticial de AII 30, 31. La concentración de intersticial de las angiotensinas I y II no se suprime, como si lo hace la AII plasmática, con la expansión del volumen extracelular, demostrando que el SRA intrarrenal no responde a la modulación fisiológica de la actividad sistémica del RAS 32. La hipertensión dependiente de sal, asociada con expansión extracelular, es una hipertensión de ¿renina baja¿ 33 y se caracteriza porque los niveles plasmáticos de la AII están suprimidos, mientras que la AII intrarenal está aumentada34. Esta fisiopatología contrastante ha sido evidenciada con la determinación simultánea de los niveles de AII en plasma y en el líquido intersticial renal. Como demuestra la Figura 4, en el modelo de hipertensión sensible a sal inducido por una infusión corta de AII en ratas tratadas y no tratadas con MMF y en ratas recibiendo dietas altas y normales de sodio, existe una relación inversa entre la concentración de AII circulante y la AII renal 34. A diferencia de esta correlación negativa, existe una correlación positiva entre la intensidad de la infiltración inflamatoria renal, la AII renal (expresada como concentración o como células que expresan AII en el intersticio) y la severidad de la hipertensión en los modelos de hipertensión sensible a sal 19-22, 34.

Existe una amplia evidencia experimental de la asociación del estrés oxidativo y la hipertensión arterial y de que la reducción del estrés oxidativo mejora la hipertensión. Dicha evidencia ha sido objeto de varias revisiones recientes 35-38. Nuestros laboratorios se han ocupado de estudiar el efecto antihipertensivo y antiinflamatorio de las dietas ricas en antioxidantes39 y de la administración de dosis farmacológicas del antioxidante endógeno, melatonina40. En estos estudios se ha comprobado que la reducción del estrés oxidativo trae como consecuencia la disminución de la inflamación intrarrenal. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes a pacientes hipertensos no ha mejorado la hipertensión arterial 41-44. Se han enunciado varias razones para explicar el fracaso terapéutico del tratamiento con antioxidantes en las series clínicas38. Por ejemplo, los tratamientos antioxidantes son muy variados y algunos de ellos pueden no alcanzar el compartimiento intracelular donde se origina el estrés oxidativo. Así, las vitaminas hidro y liposolubles tendrán un efecto limitado a los respectivos espacios. Por otra parte, la velocidad de reactividad de las especies reactivas de oxígeno puede exceder la capacidad del sistema antioxidante de prevenir estas reacciones. Esta característica que es indispensable para la acción antimicrobiana de los glóbulos blancos constituye una barrera contra el uso terapéutico de los antioxidantes. Un problema adicional es la determinación de cuál es la dosis adecuada de un tratamiento con antioxidantes porque las dosis y las rutas de administración clínica de antioxidantes no está definida. Una dosis muy baja es inefectiva y una dosis demasiado alta puede tener el efecto opuesto, intensificando el estrés oxidativo porque los subproductos resultantes del metabolismo de los antioxidantes son ellos mismos reactivos y deben ser inactivados por los sistemas biológicos endógenos que pudieran ser insuficientes si una sobredosis genera un exceso de metabolitos reactivos 38.

La estrecha relación entre estrés oxidativo, AII intrarrenal e inflamación intrarrenal ha sido detallada en revisiones recientes 35-37. Estas condiciones forman un círculo vicioso que permite la estimulación de cada uno por las demás y mantiene la permanencia de todos en el riñón que, de esa forma, se constituyen en causa y efecto de la tendencia a la retención de sodio y la hipertensión arterial. La Figura 5 ilustra esta interrelación usando como ejemplo el modelo de hipertensión causada por la envoltura del riñón con celofán (modelo Page). En este modelo, el tratamiento con MMF mejora la inflamación en el riñón y la hipertensión y se encuentra una la relación directa entre la infiltración de macrófagos, el estrés oxidativo y la actividad intrarrenal (no plasmática) de AII.

Probablemente, es imposible definir en un modelo determinado que factor es el gatillo para disparar la fisiopatología de la retención de sodio. Sin embargo, es razonable suponer que la condición inicial puede variar según el modelo experimental. Por ejemplo, en la hipertensión relacionada con la deficiencia congénita de la superoxido dismutasa mitocondrial 45 y en la intoxicación crónica por plomo 46, probablemente, el estrés oxidativo es primario mientras que las ratas espontáneamente hipertensas la infiltración de las células inmunocompetentes en el riñón precede a la hipertensión arterial 47.

La vasoconstricción y la remodelación de la arteriola aferente del riñón (Tabla 1) es un factor pro-hipertensivo, al reducir la filtración glomerular. La inflamación tubulointersticial es uno de los factores que puede ser responsable de las alteraciones de la hemodinámica glomerular porque estudios de micropunción han demostrado que la reducción de filtración de la nefrona aislada y el aumento de la resistencia en la arteriola aferente se corrigen con el tratamiento con MMF 48. De hecho, Ruiz-Ortega et al. han sugerido que parte de la actividad prohipertensiva de la AII está relacionada con su acción de citocina proinflamatoria 49. Un efecto adicional de la inflamación y la remodelación arteriolar es causar un aumento de la rigidez en la arteriola aferente del glomérulo y, a pesar de que en estas condiciones el lumen arteriolar está reducido, la pérdida de la elasticidad impide las respuestas de autorregulación y expone el glomérulo al impacto hemodinámico de la hipertensión sistémica y facilita, así, la obsolescencia y esclerosis glomerular (50)

Inflamación, sistema renina angiotensina, estrés oxidativo y tendencia a la retención de sodio: efectos de una ingesta alta de sal

La Figura 6 esquematiza la interrelación entre estas tres condiciones y señala que la dieta alta en sodio estimula cada uno de ellas. La tríada de inflamación tubulointersticial renal, estrés oxidativo y actividad incrementada del SRA intrarrenal causa una reducción de la filtración glomerular y, por ende, una reducción del sodio filtrado. Más adelante en la nefrona, la hiperactividad del SRA estimula la reabsorción tubular de sodio y la natriuresis por presión se hace más ineficaz porque la alteración estructural tubulointersticial reduce el área disponible de capilares peritubulares y porque si existe un edema inflamatorio aumenta la complacencia (¿compliance¿) del espacio intersticial (51). Por otra parte, estudios recientes de Guzik et al. han demostrado que las células T están involucradas en la disfunción vascular existente en la hipertensión inducida por la AII 52. La tendencia a la retención de sodio es contrarrestada por el incremento de la presión arterial que aumenta la natriuresis por presión. Sin embargo, la hipertensión arterial estimula directamente el estrés oxidativo 53 que, a su vez, tiende a perpetuar el proceso fisiopatológico.

La dieta con un alto contenido en sal estimula cada una de las partes de la triada pro-hipertensiva que esta operando en el riñón para condicionar el funcionamiento defectuoso de los mecanismos responsables de la natriuresis fisiológica. La Tabla 3 especifica los efectos pro-inflamatorios, pro-oxidantes y estimulantes del SRA intrarrenal de la ingesta de sal. Estos efectos incluyen una regulación en alza de los genes involucrados en la síntesis de TGF-beta y su circuito de retroalimentación que tiene repercusión en el daño del riñón como órgano diana 54. Las dietas altas en sal inducen la activación del factor de trascripción NFkB y la regulación en alza del TNF-alfa55 con potencial para inducir microangiopatía si se asocia con una susceptibilidad genética56. En relación al SRA, los cambios crónicos en la ingesta de sal causan cambios paralelos en la expresión de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII 57. Como ya ha sido discutido, la dieta alta en sal induce incrementos en la AII intersticial en el riñón en modelos de hipertensión sensible a sal 34.

En relación con la influencia directa de la dieta alta en sal sobre el estrés oxidativo, la producción de superóxido en la medula y en la corteza renal se incrementan en las ratas hipertensas Dahl con la dieta alta en sal. Este efecto es suprimido por el mimético de la superóxido dismutasa, tempol 58. La NAD(P)H oxidasa es el origen más importante de este incremento en superóxido producido por la dieta hipersódica59 y se asocia con una expresión aumentada de gp91(phox) and p47(phox) y con una reducción de la superóxido dismutasa de Mn60. Estos efectos se añaden a que la dieta alta en sal reduce el transportador catiónico de aminoácidos con el resultado de una capacidad reducida de captar l-arginina61 y además, a que la dieta alta en sal induce una generalizada supresión de los isotipos de la sintetasa del óxido nítrico con la consiguiente potenciación de los efectos del estrés oxidativo sobre el óxido nítrico y la hipertensión arterial 62.

De la discusión anterior se hace evidente que la dieta alta en sal tiene unos efectos directos sobre los componentes de la triada pro-hipertensiva que en el riñón condiciona una capacidad reducida de excretar sodio.

Mecanismos de naturaleza inmune en la inflamación intersticial renal de la hipertensión arterial

Hace tres décadas que Svendsen63 observó que la fase dependiente de sal de la hipertensión inducida por la desoxicorticosterona (DOCA) no se observaba en ratones sin timo (ratones desnudos) y que los injertos de timo restauraban la hipertensión dependiente de sal. Posteriormente, en la década de los 80 y comienzos de los 90, se realizaron una serie de experimentos que sugerían la existencia de una disfunción inmune en cepas ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Algunos experimentos apuntaban a una deficiencia inmune como, por ejemplo, la mejoría de la presión arterial con inyecciones de Il-2 64, la demostración de pobres respuestas blastogénicas y de inmunidad celular65 y que el tratamiento con suero anti-timocitos inducía una reducción transitoria de la presión arterial en SHR66. Estos hallazgos fueron interpretados como debidos a una respuesta de adaptación tendente a minimizar los efectos potencialmente fatales de hipertensión severa 66. Otros investigadores encontraron que la inmunosupresión con ciclofosfamida y con suero anti-timocítico mejoraba la presión arterial en ratas SHR67, 68, que la inmunosupresión mejoraba la hipertensión en el ratón negro de Nueva Zelanda69 y evitaba el desarrollo de la hipertensión inducida por infarto renal70. Sin embargo, estas observaciones eran esporádicas y, en 1990, un editorial señalaba que la disfunción inmune era raramente mencionada en discusiones sobre la hipertensión arterial71.

La Tabla 3 resume los estudios de varios laboratorios, incluyendo los nuestros, en los cuales la instauración de medidas inmunosupresoras resultó en una reducción de la inflamación intersticial del riñón y en una mejoría o prevención de la hipertensión arterial. Mención especial merece el estudio realizado en ocho pacientes con hipertensión que recibieron MMF como parte de su tratamiento por padecer artritis reumatoide o psoriasis y durante la administración de esa medicación experimentaron una mejoría de su hipertensión arterial grado I y de los marcadores urinarios de inflamación83.

Basándonos en la evidencia disponible, hemos postulado que el mantenimiento a largo plazo de un infiltrado inflamatorio en el riñón hipertenso puede ser el resultado de una reactividad autoinmune de baja intensidad y sugerido la posibilidad de que las proteínas de estrés o calor (heat shock proteins, HSP) sean las responsables de causar o condicionar el desarrollo o el mantenimiento de la reactividad autoinmune en el riñón hipertenso38, 72, 73. Las HSP son moléculas chaperones altamente conservadas que participan en la respuesta inmune a los microorganismos infecciosos y que, en circunstancias especiales, pueden participar en los mecanismos autoinmunes en casos de artritis, esclerosis multiple, diabetes y arteriosclerosis84, 85. Los datos que apoyan nuestra hipótesis son, por ahora, solamente circunstanciales. Existe una expresión aumentada de las HSP en modelos de hipertensión sensible a la sal 86, 87. Resultados preliminares indican que existen anticuerpos circulantes contra las HSP70 en la hipertensión experimental 88 y humana 89. En la misma dirección apunta la observación de que las células T (esplenocitos) en modelos experimentales de hipertensión sensible a la sal presentan una respuesta proliferativa, indicativa de hipersensibilidad celular, al ser tratadas con HSP70 90.

En conclusión, en momento actual existe una evidencia concluyente de que la infiltración renal de células inmunocompetentes es un factor común en la hipertensión arterial experimental y tiene una relevancia patogenética en la hipertensión arterial dependiente de sal. Los resultados de numerosos estudios dan una explicación razonable a las observaciones como la que sirve de epígrafe a esta revisión 91 que han asociado, desde comienzos del siglo pasado, la hipertensión con la inflamación renal. Las investigaciones en curso apuntan hacia la posible participación de la autoinmunidad en el desarrollo y mantenimiento de una reactividad inflamatoria de baja intensidad en el riñón del paciente hipertenso. De confirmarse esta hipótesis se abrirían nuevas vías hacia la aparición de otras posibilidades terapéuticas en una enfermedad responsable de 7.1 millones de muertes y de 64 millones de años perdidos por enfermedad (Disease Adjusted Life Years, DALYs) en el mundo actual 92.

Reconocimiento. Nuestras investigaciones en el tema de esta revisión han sido realizadas en colaboración con los profesores Jaime Herrera Acosta (Instituto Nacional de Cardiología, Mexico, DF), Richard J Johnson (University of Florida, Gainsville, USA) y Nosratola D. Vaziri (University of California, Irvine, USA) y los investigadores de sus respectivo laboratorios.