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en la sal para la preservaci&#243;n de los alimentos&#46; La localizaci&#243;n de las cuevas prehist&#243;ricas mejor conocidas&#44; en relativa proximidad con el mar o las minas de sal m&#225;s importantes del comienzo de la historia &#40;Figura 1&#41;&#44; es evidencia indirecta de la importancia de la sal en el desarrollo de estas comunidades&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Mientras que diferentes especies de animales ingieren un exceso de sal solamente en condiciones de un d&#233;ficit corporal de sodio&#44; el hombre tiene un apetito hedon&#237;stico por la sal <span class="elsevierStyleSup">4&#44; 5</span> y a lo largo de su historia le ha asignado una variedad de usos adicionales a la preservaci&#243;n de alimentos&#46; El antiguo testamento la consideraba parte indispensable de las ofrendas &#40;En toda ofrenda tuya ofrecer&#225;s sal&#46; Lev&#237;tico 2&#58;13&#41; y autoridades m&#233;dicas de su tiempo recomendaron su uso como expectorante &#40;Hip&#243;crates&#44; 400 BC&#41;&#44; laxante &#40;Diosc&#243;rides 100 AD&#41;&#44; agente anti-infeccioso &#40;Galeno&#44; 120-129 AD&#41; y diur&#233;tico &#40;Paracelsus 1493-1541 AD&#41;&#46; La palabra sal ha servido para definir salud &#40;salus&#44; salubritas&#41;&#44; retribuci&#243;n por el trabajo &#40;salarium&#41;&#44; sabidur&#237;a &#40;&#191;&#46;&#46;hombre de bien pero de muy poca sal en la mollera&#191; Don Quijote&#44; Miguel de Cervantes&#41;&#44; y discriminaci&#243;n o duda &#40;tomar una aseveraci&#243;n cum grano salis&#41;&#46; A la sal se le han atribuido poderes amatorios &#40;Venus saligena&#41; y de vigor sexual &#40;&#191;les femme sallent leurs maris pour du doux le rendre gueris&#191;&#44; poema de 1157 en grabado de la Biblioteca Nacional de Paris&#41;&#44; ha sido responsable de rebeliones &#40;Mahatma Ghandi contra el impuesto a la sal en la India&#41; y ha dado nombre a ciudades &#40;Saltzburg&#44; Hallein&#41;&#46; En los momentos actuales&#44; en el mundo se producen 200 millones de toneladas de sal anualmente&#44; de las cuales 1&#47;3 se obtienen mediante la evaporaci&#243;n solar en las salinas de agua de mar o minas&#44; y los 2&#47;3 restantes se extraen de yacimientos superficiales o subterr&#225;neos de sal de roca&#46; En la dieta del hombre moderno la ingesti&#243;n de sal es&#44; en promedio&#44; de 10 gramos al d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre la presi&#243;n arterial y el contenido de sal en la dieta ha sido examinada y revalidada en numerosos estudios que han sido objeto de una extensa revisi&#243;n cr&#237;tica publicada recientemente<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En su conjunto&#44; estos estudios demuestran que el valor promedio de la presi&#243;n arterial es m&#225;s alto y el incremento de la presi&#243;n arterial entre los 20 y los 69 a&#241;os de edad es m&#225;s significativo en poblaciones cuyas dietas tienen un alto contenido de sal <span class="elsevierStyleSup">6&#44; 7</span>&#46; En contraste&#44; Oliver se&#241;ala que comunidades abor&#237;genes que todav&#237;a en nuestro siglo se alimentan con dietas sin sal o con muy poca sal&#44; la presi&#243;n arterial no se incrementa con la edad y tienen como caracter&#237;stica com&#250;n que la hipertensi&#243;n arterial es inexistente <span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;Figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El beneficio que la restricci&#243;n moderada de sal en la dieta puede significar en relaci&#243;n a la prevenci&#243;n o mejor&#237;a de la hipertensi&#243;n es universalmente aceptado con algunas excepciones <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La evidencia disponible ha sido examinada por He et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">10</span> quienes concluyen que la disminuci&#243;n del contenido de sal en la dieta de 10 a 5 gramos por d&#237;a&#44; por 4 semanas resulta en una reducci&#243;n de 5 mmHg en la presi&#243;n sist&#243;lica y 2&#46;7 mmHg en la presi&#243;n diast&#243;lica en individuos hipertensos y que esta restricci&#243;n en la ingesta de sal en la poblaci&#243;n general conducir&#237;a a una reducci&#243;n significativa de la incidencia de ataques card&#237;acos y accidentes cerebrovasculares <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento y la reducci&#243;n del contenido de sal en la dieta resultan en modificaciones correspondientes de la presi&#243;n arterial en individuos hipertensos y normotensos<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 12</span>&#46; Por tanto el t&#233;rmino &#191;sensibilidad a la sal&#191; define a un subgrupo de persones en quienes las modificaciones del contenido de sal en la dieta resultan en cambios exagerados de la presi&#243;n arterial y que posiblemente tienen un riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares <span class="elsevierStyleSup">13-17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La patogenia de la hipertensi&#243;n arterial sensible a sal o dependiente de sal est&#225;&#44; por definici&#243;n&#44; centrada en una tendencia a la retenci&#243;n de sodio por el ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Guyton y sus asociados <span class="elsevierStyleSup">17&#44; 18</span> postularon que la elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial era una respuesta compensatoria a una defectuosa eliminaci&#243;n renal de sodio&#46; De esta forma&#44; la hipertensi&#243;n ser&#237;a una respuesta hemodin&#225;mica dirigida a incrementar la excreci&#243;n de sal mediante el mecanismo de natriuresis por presi&#243;n&#46; El trastorno renal que limita la excreci&#243;n de sodio es lo que hace necesario que la curva fisiol&#243;gica de la presi&#243;n-natriuresis sea desviada hacia la derecha para que pueda regresar al punto de equilibrio el balance de sodio &#40;Figura 3&#41;&#46; La hipertensi&#243;n arterial har&#237;a posible mantener el balance de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Defectos gen&#233;ticos &#40;variantes gen&#233;ticas y mutaciones de canales y transportadores&#41;&#44; condiciones sist&#233;micas &#40;tono simp&#225;tico exagerado&#44; supresi&#243;n insuficiente del sistema renina angiotensina&#44; reducci&#243;n de actividad del p&#233;ptido natriur&#233;tico atrial y&#47;o de la hormona estimulante de los melanocitos&#44; hiperuricemia&#44; s&#237;ndrome metab&#243;lico&#41; y defectos renales espec&#237;ficos &#40;disfunci&#243;n de los receptores de la endotelina&#44; reducci&#243;n de la actividad de la dopamina&#41; y no-espec&#237;ficos &#40;reducci&#243;n del n&#250;mero de nefronas&#44; reducci&#243;n de actividad del sistema calicrenina-quinina&#44; reducci&#243;n de la s&#237;ntesis de 20-HETE y de los niveles de epoxigenasa&#44; incremento en la actividad intrarrenal de AII&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; inflamaci&#243;n intrarrenal&#41; han sido todos involucrados en la patogenia de la hipertensi&#243;n sensible a sal y han sido revisados recientemente <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Este art&#237;culo esta dirigido solamente a repasar la evidencia de que la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas inmunocompetentes en el intersticio renal es una caracter&#237;stica com&#250;n en la hipertensi&#243;n arterial experimental de cualquier etolog&#237;a y que la inducci&#243;n de estr&#233;s oxidativo local y el aumento de la actividad de AII en el ri&#241;&#243;n&#44; representa una v&#237;a final com&#250;n responsable de una alteraci&#243;n en los mecanismos fisiol&#243;gicos de excreci&#243;n de sodio&#46; De esta forma&#44; la inflamaci&#243;n tubulointersticial del ri&#241;&#243;n constituye un elemento de importancia cr&#237;tica en la desviaci&#243;n hacia la derecha de de la curva de natriuresis por presi&#243;n y&#44; por ende&#44; de la etiolog&#237;a de la hipertensi&#243;n arterial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El intersticio tubular renal en la hipertensi&#243;n arterial experimental</span></p><p class="elsevierStylePara">En modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal existen una serie de condiciones que promueven una tendencia a la retenci&#243;n de sodio y dificultan la natriuresis por presi&#243;n &#40;Tabla 1&#41;&#46; Es de importancia hacer &#233;nfasis en que las condiciones se&#241;aladas en la Tabla 1 est&#225;n interrelacionadas y se estimulan entre si&#44; potenciando de esa manera sus efectos tendientes a causar un funcionamiento defectuoso de los mecanismos fisiol&#243;gicos de natriuresis&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La infiltraci&#243;n de linfocitos y macr&#243;fagos en las &#225;reas tubulointerstiticiales del ri&#241;&#243;n ha sido demostrada en todos los modelos experimentales de hipertensi&#243;n&#46; Lejos de representar un epifen&#243;meno&#44; su importancia funcional esta demostrada por el hecho de que una variedad de tratamientos experimentales dirigidos a la reducci&#243;n del infiltrado inflamatorio previenen&#44; corrigen o mejoran la hipertensi&#243;n arterial&#46; Nuestro grupo ha realizado estudios administrando micofenolato mofetil &#40;MMF&#41; durante el per&#237;odo de inducci&#243;n de la hipertensi&#243;n sensible a sal&#44; antes de la administraci&#243;n de una dieta hipers&#243;dica <span class="elsevierStyleSup">19-21</span> as&#237; como tambi&#233;n usando MMF o inhibidores del factor nuclear de trascripci&#243;n kappa B &#40;NF&#954;B&#44; por sus iniciales en ingl&#233;s&#41; en ratas espont&#225;neamente hipertensas <span class="elsevierStyleSup">22&#44; 23</span> o hechas hipertensas mediante la intoxicaci&#243;n cr&#243;nica con dosis bajas de plomo<span class="elsevierStyleSup">24</span> o mediante la envoltura del ri&#241;&#243;n en celof&#225;n &#40;modelo Page de hipertensi&#243;n&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Otros grupos de investigadores han realizado estudios con diferentes estrategias de inmunosupresi&#243;n que ser&#225;n referidos m&#225;s adelante&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de la integridad de los capilares peritubulares &#40;Tabla 1&#41; y la potencial repercusi&#243;n que esto tiene sobre la natriuresis y el desarrollo de hipertensi&#243;n&#44; fue inicialmente postulada por Johnson y Schreiner <span class="elsevierStyleSup">26</span> y asociada&#44; posteriormente&#44; con la inflamaci&#243;n y el da&#241;o tubulointersticial en la patogenia de la hipertensi&#243;n dependiente de sal <span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Es evidente que la inflamaci&#243;n intersticial reduce el &#225;rea &#250;til de los capilares peritubulares y&#44; de esta forma&#44; conduce al malfuncionamiento de la natruresis por presi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento de la actividad del sistema renina angiotensina intrarrenal no est&#225; necesariamente relacionada y&#44; m&#225;s a&#250;n&#44; a veces puede estar contrapuesta a los niveles plasm&#225;ticos de AII&#46; Es importante enfatizar que todos los componentes del sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#44; incluyendo la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina&#44; son producidos en el ri&#241;&#243;n y la actividad renal del SRA puede ser evaluada determinando la concentraci&#243;n interstiticial de AII <span class="elsevierStyleSup">30&#44; 31</span>&#46; La concentraci&#243;n de intersticial de las angiotensinas I y II no se suprime&#44; como si lo hace la AII plasm&#225;tica&#44; con la expansi&#243;n del volumen extracelular&#44; demostrando que el SRA intrarrenal no responde a la modulaci&#243;n fisiol&#243;gica de la actividad sist&#233;mica del RAS <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La hipertensi&#243;n dependiente de sal&#44; asociada con expansi&#243;n extracelular&#44; es una hipertensi&#243;n de &#191;renina baja&#191; <span class="elsevierStyleSup">33</span> y se caracteriza porque los niveles plasm&#225;ticos de la AII est&#225;n suprimidos&#44; mientras que la AII intrarenal est&#225; aumentada<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Esta fisiopatolog&#237;a contrastante ha sido evidenciada con la determinaci&#243;n simult&#225;nea de los niveles de AII en plasma y en el l&#237;quido intersticial renal&#46; Como demuestra la Figura 4&#44; en el modelo de hipertensi&#243;n sensible a sal inducido por una infusi&#243;n corta de AII en ratas tratadas y no tratadas con MMF y en ratas recibiendo dietas altas y normales de sodio&#44; existe una relaci&#243;n inversa entre la concentraci&#243;n de AII circulante y la AII renal <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; A diferencia de esta correlaci&#243;n negativa&#44; existe una correlaci&#243;n positiva entre la intensidad de la infiltraci&#243;n inflamatoria renal&#44; la AII renal &#40;expresada como concentraci&#243;n o como c&#233;lulas que expresan AII en el intersticio&#41; y la severidad de la hipertensi&#243;n en los modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal <span class="elsevierStyleSup">19-22&#44; 34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una amplia evidencia experimental de la asociaci&#243;n del estr&#233;s oxidativo y la hipertensi&#243;n arterial y de que la reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo mejora la hipertensi&#243;n&#46; Dicha evidencia ha sido objeto de varias revisiones recientes <span class="elsevierStyleSup">35-38</span>&#46; Nuestros laboratorios se han ocupado de estudiar el efecto antihipertensivo y antiinflamatorio de las dietas ricas en antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">39</span> y de la administraci&#243;n de dosis farmacol&#243;gicas del antioxidante end&#243;geno&#44; melatonina<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En estos estudios se ha comprobado que la reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo trae como consecuencia la disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n intrarrenal&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento con antioxidantes a pacientes hipertensos no ha mejorado la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">41-44</span>&#46; Se han enunciado varias razones para explicar el fracaso terap&#233;utico del tratamiento con antioxidantes en las series cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Por ejemplo&#44; los tratamientos antioxidantes son muy variados y algunos de ellos pueden no alcanzar el compartimiento intracelular donde se origina el estr&#233;s oxidativo&#46; As&#237;&#44; las vitaminas hidro y liposolubles tendr&#225;n un efecto limitado a los respectivos espacios&#46; Por otra parte&#44; la velocidad de reactividad de las especies reactivas de ox&#237;geno puede exceder la capacidad del sistema antioxidante de prevenir estas reacciones&#46; Esta caracter&#237;stica que es indispensable para la acci&#243;n antimicrobiana de los gl&#243;bulos blancos constituye una barrera contra el uso terap&#233;utico de los antioxidantes&#46; Un problema adicional es la determinaci&#243;n de cu&#225;l es la dosis adecuada de un tratamiento con antioxidantes porque las dosis y las rutas de administraci&#243;n cl&#237;nica de antioxidantes no est&#225; definida&#46; Una dosis muy baja es inefectiva y una dosis demasiado alta puede tener el efecto opuesto&#44; intensificando el estr&#233;s oxidativo porque los subproductos resultantes del metabolismo de los antioxidantes son ellos mismos reactivos y deben ser inactivados por los sistemas biol&#243;gicos end&#243;genos que pudieran ser insuficientes si una sobredosis genera un exceso de metabolitos reactivos <span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; <br></br>La estrecha relaci&#243;n entre estr&#233;s oxidativo&#44; AII intrarrenal e inflamaci&#243;n intrarrenal ha sido detallada en revisiones recientes <span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46; Estas condiciones forman un c&#237;rculo vicioso que permite la estimulaci&#243;n de cada uno por las dem&#225;s y mantiene la permanencia de todos en el ri&#241;&#243;n que&#44; de esa forma&#44; se constituyen en causa y efecto de la tendencia a la retenci&#243;n de sodio y la hipertensi&#243;n arterial&#46; La Figura 5 ilustra esta interrelaci&#243;n usando como ejemplo el modelo de hipertensi&#243;n causada por la envoltura del ri&#241;&#243;n con celof&#225;n &#40;modelo Page&#41;&#46; En este modelo&#44; el tratamiento con MMF mejora la inflamaci&#243;n en el ri&#241;&#243;n y la hipertensi&#243;n y se encuentra una la relaci&#243;n directa entre la infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; el estr&#233;s oxidativo y la actividad intrarrenal &#40;no plasm&#225;tica&#41; de AII&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Probablemente&#44; es imposible definir en un modelo determinado que factor es el gatillo para disparar la fisiopatolog&#237;a de la retenci&#243;n de sodio&#46; Sin embargo&#44; es razonable suponer que la condici&#243;n inicial puede variar seg&#250;n el modelo experimental&#46; Por ejemplo&#44; en la hipertensi&#243;n relacionada con la deficiencia cong&#233;nita de la superoxido dismutasa mitocondrial <span class="elsevierStyleSup">45</span> y en la intoxicaci&#243;n cr&#243;nica por plomo <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; probablemente&#44; el estr&#233;s oxidativo es primario mientras que las ratas espont&#225;neamente hipertensas la infiltraci&#243;n de las c&#233;lulas inmunocompetentes en el ri&#241;&#243;n precede a la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La vasoconstricci&#243;n y la remodelaci&#243;n de la arteriola aferente del ri&#241;&#243;n &#40;Tabla 1&#41; es un factor pro-hipertensivo&#44; al reducir la filtraci&#243;n glomerular&#46; La inflamaci&#243;n tubulointersticial es uno de los factores que puede ser responsable de las alteraciones de la hemodin&#225;mica glomerular porque estudios de micropunci&#243;n han demostrado que la reducci&#243;n de filtraci&#243;n de la nefrona aislada y el aumento de la resistencia en la arteriola aferente se corrigen con el tratamiento con MMF <span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; De hecho&#44; Ruiz-Ortega et al&#46; han sugerido que parte de la actividad prohipertensiva de la AII est&#225; relacionada con su acci&#243;n de citocina proinflamatoria <span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Un efecto adicional de la inflamaci&#243;n y la remodelaci&#243;n arteriolar es causar un aumento de la rigidez en la arteriola aferente del glom&#233;rulo y&#44; a pesar de que en estas condiciones el lumen arteriolar est&#225; reducido&#44; la p&#233;rdida de la elasticidad impide las respuestas de autorregulaci&#243;n y expone el glom&#233;rulo al impacto hemodin&#225;mico de la hipertensi&#243;n sist&#233;mica y facilita&#44; as&#237;&#44; la obsolescencia y esclerosis glomerular &#40;50&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inflamaci&#243;n&#44; sistema renina angiotensina&#44; estr&#233;s oxidativo y tendencia a la retenci&#243;n de sodio&#58; efectos de una ingesta alta de sal</span></p><p class="elsevierStylePara">La Figura 6 esquematiza la interrelaci&#243;n entre estas tres condiciones y se&#241;ala que la dieta alta en sodio estimula cada uno de ellas&#46; La tr&#237;ada de inflamaci&#243;n tubulointersticial renal&#44; estr&#233;s oxidativo y actividad incrementada del SRA intrarrenal causa una reducci&#243;n de la filtraci&#243;n glomerular y&#44; por ende&#44; una reducci&#243;n del sodio filtrado&#46; M&#225;s adelante en la nefrona&#44; la hiperactividad del SRA estimula la reabsorci&#243;n tubular de sodio y la natriuresis por presi&#243;n se hace m&#225;s ineficaz porque la alteraci&#243;n estructural tubulointersticial reduce el &#225;rea disponible de capilares peritubulares y porque si existe un edema inflamatorio aumenta la complacencia &#40;&#191;compliance&#191;&#41; del espacio intersticial &#40;51&#41;&#46; Por otra parte&#44; estudios recientes de Guzik et al&#46; han demostrado que las c&#233;lulas T est&#225;n involucradas en la disfunci&#243;n vascular existente en la hipertensi&#243;n inducida por la AII <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; La tendencia a la retenci&#243;n de sodio es contrarrestada por el incremento de la presi&#243;n arterial que aumenta la natriuresis por presi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la hipertensi&#243;n arterial estimula directamente el estr&#233;s oxidativo <span class="elsevierStyleSup">53</span> que&#44; a su vez&#44; tiende a perpetuar el proceso fisiopatol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dieta con un alto contenido en sal estimula cada una de las partes de la triada pro-hipertensiva que esta operando en el ri&#241;&#243;n para condicionar el funcionamiento defectuoso de los mecanismos responsables de la natriuresis fisiol&#243;gica&#46; La Tabla 3<span class="elsevierStyleBold"> </span>especifica los efectos pro-inflamatorios&#44; pro-oxidantes y estimulantes del SRA intrarrenal de la ingesta de sal&#46; Estos efectos incluyen una regulaci&#243;n en alza de los genes involucrados en la s&#237;ntesis de TGF-beta y su circuito de retroalimentaci&#243;n que tiene repercusi&#243;n en el da&#241;o del ri&#241;&#243;n como &#243;rgano diana <span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Las dietas altas en sal inducen la activaci&#243;n del factor de trascripci&#243;n NFkB y la regulaci&#243;n en alza del TNF-alfa<span class="elsevierStyleSup">55</span> con potencial para inducir microangiopat&#237;a si se asocia con una susceptibilidad gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En relaci&#243;n al SRA&#44; los cambios cr&#243;nicos en la ingesta de sal causan cambios paralelos en la expresi&#243;n de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Como ya ha sido discutido&#44; la dieta alta en sal induce incrementos en la AII intersticial en el ri&#241;&#243;n en modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal <span class="elsevierStyleSup">34</span><span class="elsevierStyleBold">&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la influencia directa de la dieta alta en sal sobre el estr&#233;s oxidativo&#44; la producci&#243;n de super&#243;xido en la medula y en la corteza renal se incrementan en las ratas hipertensas Dahl con la dieta alta en sal&#46; Este efecto es suprimido por el mim&#233;tico de la super&#243;xido dismutasa&#44; tempol <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; La NAD&#40;P&#41;H oxidasa es el origen m&#225;s importante de este incremento en super&#243;xido producido por la dieta hipers&#243;dica<span class="elsevierStyleSup">59</span> y se asocia con una expresi&#243;n aumentada de gp91&#40;phox&#41; and p47&#40;phox&#41; y con una reducci&#243;n de la super&#243;xido dismutasa de Mn<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Estos efectos se a&#241;aden a que la dieta alta en sal reduce el transportador cati&#243;nico de amino&#225;cidos con el resultado de una capacidad reducida de captar l-arginina<span class="elsevierStyleSup">61</span> y adem&#225;s&#44; a que la dieta alta en sal induce una generalizada supresi&#243;n de los isotipos de la sintetasa del &#243;xido n&#237;trico con la consiguiente potenciaci&#243;n de los efectos del estr&#233;s oxidativo sobre el &#243;xido n&#237;trico y la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la discusi&#243;n anterior se hace evidente que la dieta alta en sal tiene unos efectos directos sobre los componentes de la triada pro-hipertensiva que en el ri&#241;&#243;n condiciona una capacidad reducida de excretar sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos de naturaleza inmune en la inflamaci&#243;n intersticial renal de la hipertensi&#243;n arterial</span></p><p class="elsevierStylePara">Hace tres d&#233;cadas que Svendsen<span class="elsevierStyleSup">63</span> observ&#243; que la fase dependiente de sal de la hipertensi&#243;n inducida por la desoxicorticosterona &#40;DOCA&#41; no se observaba en ratones sin timo &#40;ratones desnudos&#41; y que los injertos de timo restauraban la hipertensi&#243;n dependiente de sal&#46; Posteriormente&#44; en la d&#233;cada de los 80 y comienzos de los 90&#44; se realizaron una serie de experimentos que suger&#237;an la existencia de una disfunci&#243;n inmune en cepas ratas espont&#225;neamente hipertensas &#40;SHR&#41;&#46; Algunos experimentos apuntaban a una deficiencia inmune como&#44; por ejemplo&#44; la mejor&#237;a de la presi&#243;n arterial con inyecciones de Il-2 <span class="elsevierStyleSup">64</span>&#44; la demostraci&#243;n de pobres respuestas blastog&#233;nicas y de inmunidad celular<span class="elsevierStyleSup">65</span> y que el tratamiento con suero anti-timocitos induc&#237;a una reducci&#243;n transitoria de la presi&#243;n arterial en SHR<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Estos hallazgos fueron interpretados como debidos a una respuesta de adaptaci&#243;n tendente a minimizar los efectos potencialmente fatales de hipertensi&#243;n severa <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Otros investigadores encontraron que la inmunosupresi&#243;n con ciclofosfamida y con suero anti-timoc&#237;tico mejoraba la presi&#243;n arterial en ratas SHR<span class="elsevierStyleSup">67&#44; 68</span>&#44; que la inmunosupresi&#243;n mejoraba la hipertensi&#243;n en el rat&#243;n negro de Nueva Zelanda<span class="elsevierStyleSup">69</span> y evitaba el desarrollo de la hipertensi&#243;n inducida por infarto renal<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Sin embargo&#44; estas observaciones eran espor&#225;dicas y&#44; en 1990&#44; un editorial se&#241;alaba que la disfunci&#243;n inmune era raramente mencionada en discusiones sobre la hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La Tabla 3 resume los estudios de varios laboratorios&#44; incluyendo los nuestros&#44; en los cuales la instauraci&#243;n de medidas inmunosupresoras result&#243; en una reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n intersticial del ri&#241;&#243;n y en una mejor&#237;a o prevenci&#243;n de la hipertensi&#243;n arterial&#46; Menci&#243;n especial merece el estudio realizado en ocho pacientes con hipertensi&#243;n que recibieron MMF como parte de su tratamiento por padecer artritis reumatoide o psoriasis y durante la administraci&#243;n de esa medicaci&#243;n experimentaron una mejor&#237;a de su hipertensi&#243;n arterial grado I y de los marcadores urinarios de inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Bas&#225;ndonos en la evidencia disponible&#44; hemos postulado que el mantenimiento a largo plazo de un infiltrado inflamatorio en el ri&#241;&#243;n hipertenso puede ser el resultado de una reactividad autoinmune de baja intensidad y sugerido la posibilidad de que las prote&#237;nas de estr&#233;s o calor &#40;heat shock proteins&#44; HSP&#41; sean las responsables de causar o condicionar el desarrollo o el mantenimiento de la reactividad autoinmune en el ri&#241;&#243;n hipertenso<span class="elsevierStyleSup">38&#44; 72&#44; 73</span>&#46; Las HSP son mol&#233;culas chaperones altamente conservadas que participan en la respuesta inmune a los microorganismos infecciosos y que&#44; en circunstancias especiales&#44; pueden participar en los mecanismos autoinmunes en casos de artritis&#44; esclerosis multiple&#44; diabetes y arteriosclerosis<span class="elsevierStyleSup">84&#44; 85</span>&#46; Los datos que apoyan nuestra hip&#243;tesis son&#44; por ahora&#44; solamente circunstanciales&#46; Existe una expresi&#243;n aumentada de las HSP en modelos de hipertensi&#243;n sensible a la sal <span class="elsevierStyleSup">86&#44; 87</span>&#46; Resultados preliminares indican que existen anticuerpos circulantes contra las HSP70 en la hipertensi&#243;n experimental <span class="elsevierStyleSup">88</span> y humana <span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; En la misma direcci&#243;n apunta la observaci&#243;n de que las c&#233;lulas T &#40;esplenocitos&#41; en modelos experimentales de hipertensi&#243;n sensible a la sal presentan una respuesta proliferativa&#44; indicativa de hipersensibilidad celular&#44; al ser tratadas con HSP70 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en momento actual existe una evidencia concluyente de que la infiltraci&#243;n renal de c&#233;lulas inmunocompetentes es un factor com&#250;n en la hipertensi&#243;n arterial experimental y tiene una relevancia patogen&#233;tica en la hipertensi&#243;n arterial dependiente de sal&#46; Los resultados de numerosos estudios dan una explicaci&#243;n razonable a las observaciones como la que sirve de ep&#237;grafe a esta revisi&#243;n <span class="elsevierStyleSup">91</span> que han asociado&#44; desde comienzos del siglo pasado&#44; la hipertensi&#243;n con la inflamaci&#243;n renal&#46; Las investigaciones en curso apuntan hacia la posible participaci&#243;n de la autoinmunidad en el desarrollo y mantenimiento de una reactividad inflamatoria de baja intensidad en el ri&#241;&#243;n del paciente hipertenso&#46; De confirmarse esta hip&#243;tesis se abrir&#237;an nuevas v&#237;as hacia la aparici&#243;n de otras posibilidades terap&#233;uticas en una enfermedad responsable de 7&#46;1 millones de muertes y de 64 millones de a&#241;os perdidos por enfermedad &#40;Disease Adjusted Life Years&#44; DALYs&#41; en el mundo actual <span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reconocimiento&#46;</span> Nuestras investigaciones en el tema de esta revisi&#243;n han sido realizadas en colaboraci&#243;n con los profesores Jaime Herrera Acosta &#40;Instituto Nacional de Cardiolog&#237;a&#44; Mexico&#44; DF&#41;&#44; Richard J Johnson &#40;University of Florida&#44; Gainsville&#44; USA&#41; y Nosratola D&#46; Vaziri &#40;University of California&#44; Irvine&#44; USA&#41; y los investigadores de sus respectivo laboratorios&#46; </p>"
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El papel de la infiltración renal de células inmunocompetentes en la patogenia de la hipertensión arterial
The role of immunocompetent cell renal infiltration in the pathogenesis of arterial hypertension
Bernardo Rodriguez-Iturbea
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario y Universidad del Zulia, IVIC-Zulia, Maracaibo, Zulia, Venezuela,
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en la sal para la preservaci&#243;n de los alimentos&#46; La localizaci&#243;n de las cuevas prehist&#243;ricas mejor conocidas&#44; en relativa proximidad con el mar o las minas de sal m&#225;s importantes del comienzo de la historia &#40;Figura 1&#41;&#44; es evidencia indirecta de la importancia de la sal en el desarrollo de estas comunidades&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Mientras que diferentes especies de animales ingieren un exceso de sal solamente en condiciones de un d&#233;ficit corporal de sodio&#44; el hombre tiene un apetito hedon&#237;stico por la sal <span class="elsevierStyleSup">4&#44; 5</span> y a lo largo de su historia le ha asignado una variedad de usos adicionales a la preservaci&#243;n de alimentos&#46; El antiguo testamento la consideraba parte indispensable de las ofrendas &#40;En toda ofrenda tuya ofrecer&#225;s sal&#46; Lev&#237;tico 2&#58;13&#41; y autoridades m&#233;dicas de su tiempo recomendaron su uso como expectorante &#40;Hip&#243;crates&#44; 400 BC&#41;&#44; laxante &#40;Diosc&#243;rides 100 AD&#41;&#44; agente anti-infeccioso &#40;Galeno&#44; 120-129 AD&#41; y diur&#233;tico &#40;Paracelsus 1493-1541 AD&#41;&#46; La palabra sal ha servido para definir salud &#40;salus&#44; salubritas&#41;&#44; retribuci&#243;n por el trabajo &#40;salarium&#41;&#44; sabidur&#237;a &#40;&#191;&#46;&#46;hombre de bien pero de muy poca sal en la mollera&#191; Don Quijote&#44; Miguel de Cervantes&#41;&#44; y discriminaci&#243;n o duda &#40;tomar una aseveraci&#243;n cum grano salis&#41;&#46; A la sal se le han atribuido poderes amatorios &#40;Venus saligena&#41; y de vigor sexual &#40;&#191;les femme sallent leurs maris pour du doux le rendre gueris&#191;&#44; poema de 1157 en grabado de la Biblioteca Nacional de Paris&#41;&#44; ha sido responsable de rebeliones &#40;Mahatma Ghandi contra el impuesto a la sal en la India&#41; y ha dado nombre a ciudades &#40;Saltzburg&#44; Hallein&#41;&#46; En los momentos actuales&#44; en el mundo se producen 200 millones de toneladas de sal anualmente&#44; de las cuales 1&#47;3 se obtienen mediante la evaporaci&#243;n solar en las salinas de agua de mar o minas&#44; y los 2&#47;3 restantes se extraen de yacimientos superficiales o subterr&#225;neos de sal de roca&#46; En la dieta del hombre moderno la ingesti&#243;n de sal es&#44; en promedio&#44; de 10 gramos al d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre la presi&#243;n arterial y el contenido de sal en la dieta ha sido examinada y revalidada en numerosos estudios que han sido objeto de una extensa revisi&#243;n cr&#237;tica publicada recientemente<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En su conjunto&#44; estos estudios demuestran que el valor promedio de la presi&#243;n arterial es m&#225;s alto y el incremento de la presi&#243;n arterial entre los 20 y los 69 a&#241;os de edad es m&#225;s significativo en poblaciones cuyas dietas tienen un alto contenido de sal <span class="elsevierStyleSup">6&#44; 7</span>&#46; En contraste&#44; Oliver se&#241;ala que comunidades abor&#237;genes que todav&#237;a en nuestro siglo se alimentan con dietas sin sal o con muy poca sal&#44; la presi&#243;n arterial no se incrementa con la edad y tienen como caracter&#237;stica com&#250;n que la hipertensi&#243;n arterial es inexistente <span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;Figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El beneficio que la restricci&#243;n moderada de sal en la dieta puede significar en relaci&#243;n a la prevenci&#243;n o mejor&#237;a de la hipertensi&#243;n es universalmente aceptado con algunas excepciones <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La evidencia disponible ha sido examinada por He et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">10</span> quienes concluyen que la disminuci&#243;n del contenido de sal en la dieta de 10 a 5 gramos por d&#237;a&#44; por 4 semanas resulta en una reducci&#243;n de 5 mmHg en la presi&#243;n sist&#243;lica y 2&#46;7 mmHg en la presi&#243;n diast&#243;lica en individuos hipertensos y que esta restricci&#243;n en la ingesta de sal en la poblaci&#243;n general conducir&#237;a a una reducci&#243;n significativa de la incidencia de ataques card&#237;acos y accidentes cerebrovasculares <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento y la reducci&#243;n del contenido de sal en la dieta resultan en modificaciones correspondientes de la presi&#243;n arterial en individuos hipertensos y normotensos<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 12</span>&#46; Por tanto el t&#233;rmino &#191;sensibilidad a la sal&#191; define a un subgrupo de persones en quienes las modificaciones del contenido de sal en la dieta resultan en cambios exagerados de la presi&#243;n arterial y que posiblemente tienen un riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares <span class="elsevierStyleSup">13-17</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La patogenia de la hipertensi&#243;n arterial sensible a sal o dependiente de sal est&#225;&#44; por definici&#243;n&#44; centrada en una tendencia a la retenci&#243;n de sodio por el ri&#241;&#243;n <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Guyton y sus asociados <span class="elsevierStyleSup">17&#44; 18</span> postularon que la elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial era una respuesta compensatoria a una defectuosa eliminaci&#243;n renal de sodio&#46; De esta forma&#44; la hipertensi&#243;n ser&#237;a una respuesta hemodin&#225;mica dirigida a incrementar la excreci&#243;n de sal mediante el mecanismo de natriuresis por presi&#243;n&#46; El trastorno renal que limita la excreci&#243;n de sodio es lo que hace necesario que la curva fisiol&#243;gica de la presi&#243;n-natriuresis sea desviada hacia la derecha para que pueda regresar al punto de equilibrio el balance de sodio &#40;Figura 3&#41;&#46; La hipertensi&#243;n arterial har&#237;a posible mantener el balance de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Defectos gen&#233;ticos &#40;variantes gen&#233;ticas y mutaciones de canales y transportadores&#41;&#44; condiciones sist&#233;micas &#40;tono simp&#225;tico exagerado&#44; supresi&#243;n insuficiente del sistema renina angiotensina&#44; reducci&#243;n de actividad del p&#233;ptido natriur&#233;tico atrial y&#47;o de la hormona estimulante de los melanocitos&#44; hiperuricemia&#44; s&#237;ndrome metab&#243;lico&#41; y defectos renales espec&#237;ficos &#40;disfunci&#243;n de los receptores de la endotelina&#44; reducci&#243;n de la actividad de la dopamina&#41; y no-espec&#237;ficos &#40;reducci&#243;n del n&#250;mero de nefronas&#44; reducci&#243;n de actividad del sistema calicrenina-quinina&#44; reducci&#243;n de la s&#237;ntesis de 20-HETE y de los niveles de epoxigenasa&#44; incremento en la actividad intrarrenal de AII&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; inflamaci&#243;n intrarrenal&#41; han sido todos involucrados en la patogenia de la hipertensi&#243;n sensible a sal y han sido revisados recientemente <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Este art&#237;culo esta dirigido solamente a repasar la evidencia de que la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas inmunocompetentes en el intersticio renal es una caracter&#237;stica com&#250;n en la hipertensi&#243;n arterial experimental de cualquier etolog&#237;a y que la inducci&#243;n de estr&#233;s oxidativo local y el aumento de la actividad de AII en el ri&#241;&#243;n&#44; representa una v&#237;a final com&#250;n responsable de una alteraci&#243;n en los mecanismos fisiol&#243;gicos de excreci&#243;n de sodio&#46; De esta forma&#44; la inflamaci&#243;n tubulointersticial del ri&#241;&#243;n constituye un elemento de importancia cr&#237;tica en la desviaci&#243;n hacia la derecha de de la curva de natriuresis por presi&#243;n y&#44; por ende&#44; de la etiolog&#237;a de la hipertensi&#243;n arterial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El intersticio tubular renal en la hipertensi&#243;n arterial experimental</span></p><p class="elsevierStylePara">En modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal existen una serie de condiciones que promueven una tendencia a la retenci&#243;n de sodio y dificultan la natriuresis por presi&#243;n &#40;Tabla 1&#41;&#46; Es de importancia hacer &#233;nfasis en que las condiciones se&#241;aladas en la Tabla 1 est&#225;n interrelacionadas y se estimulan entre si&#44; potenciando de esa manera sus efectos tendientes a causar un funcionamiento defectuoso de los mecanismos fisiol&#243;gicos de natriuresis&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La infiltraci&#243;n de linfocitos y macr&#243;fagos en las &#225;reas tubulointerstiticiales del ri&#241;&#243;n ha sido demostrada en todos los modelos experimentales de hipertensi&#243;n&#46; Lejos de representar un epifen&#243;meno&#44; su importancia funcional esta demostrada por el hecho de que una variedad de tratamientos experimentales dirigidos a la reducci&#243;n del infiltrado inflamatorio previenen&#44; corrigen o mejoran la hipertensi&#243;n arterial&#46; Nuestro grupo ha realizado estudios administrando micofenolato mofetil &#40;MMF&#41; durante el per&#237;odo de inducci&#243;n de la hipertensi&#243;n sensible a sal&#44; antes de la administraci&#243;n de una dieta hipers&#243;dica <span class="elsevierStyleSup">19-21</span> as&#237; como tambi&#233;n usando MMF o inhibidores del factor nuclear de trascripci&#243;n kappa B &#40;NF&#954;B&#44; por sus iniciales en ingl&#233;s&#41; en ratas espont&#225;neamente hipertensas <span class="elsevierStyleSup">22&#44; 23</span> o hechas hipertensas mediante la intoxicaci&#243;n cr&#243;nica con dosis bajas de plomo<span class="elsevierStyleSup">24</span> o mediante la envoltura del ri&#241;&#243;n en celof&#225;n &#40;modelo Page de hipertensi&#243;n&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Otros grupos de investigadores han realizado estudios con diferentes estrategias de inmunosupresi&#243;n que ser&#225;n referidos m&#225;s adelante&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de la integridad de los capilares peritubulares &#40;Tabla 1&#41; y la potencial repercusi&#243;n que esto tiene sobre la natriuresis y el desarrollo de hipertensi&#243;n&#44; fue inicialmente postulada por Johnson y Schreiner <span class="elsevierStyleSup">26</span> y asociada&#44; posteriormente&#44; con la inflamaci&#243;n y el da&#241;o tubulointersticial en la patogenia de la hipertensi&#243;n dependiente de sal <span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Es evidente que la inflamaci&#243;n intersticial reduce el &#225;rea &#250;til de los capilares peritubulares y&#44; de esta forma&#44; conduce al malfuncionamiento de la natruresis por presi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento de la actividad del sistema renina angiotensina intrarrenal no est&#225; necesariamente relacionada y&#44; m&#225;s a&#250;n&#44; a veces puede estar contrapuesta a los niveles plasm&#225;ticos de AII&#46; Es importante enfatizar que todos los componentes del sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#44; incluyendo la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina&#44; son producidos en el ri&#241;&#243;n y la actividad renal del SRA puede ser evaluada determinando la concentraci&#243;n interstiticial de AII <span class="elsevierStyleSup">30&#44; 31</span>&#46; La concentraci&#243;n de intersticial de las angiotensinas I y II no se suprime&#44; como si lo hace la AII plasm&#225;tica&#44; con la expansi&#243;n del volumen extracelular&#44; demostrando que el SRA intrarrenal no responde a la modulaci&#243;n fisiol&#243;gica de la actividad sist&#233;mica del RAS <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La hipertensi&#243;n dependiente de sal&#44; asociada con expansi&#243;n extracelular&#44; es una hipertensi&#243;n de &#191;renina baja&#191; <span class="elsevierStyleSup">33</span> y se caracteriza porque los niveles plasm&#225;ticos de la AII est&#225;n suprimidos&#44; mientras que la AII intrarenal est&#225; aumentada<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Esta fisiopatolog&#237;a contrastante ha sido evidenciada con la determinaci&#243;n simult&#225;nea de los niveles de AII en plasma y en el l&#237;quido intersticial renal&#46; Como demuestra la Figura 4&#44; en el modelo de hipertensi&#243;n sensible a sal inducido por una infusi&#243;n corta de AII en ratas tratadas y no tratadas con MMF y en ratas recibiendo dietas altas y normales de sodio&#44; existe una relaci&#243;n inversa entre la concentraci&#243;n de AII circulante y la AII renal <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; A diferencia de esta correlaci&#243;n negativa&#44; existe una correlaci&#243;n positiva entre la intensidad de la infiltraci&#243;n inflamatoria renal&#44; la AII renal &#40;expresada como concentraci&#243;n o como c&#233;lulas que expresan AII en el intersticio&#41; y la severidad de la hipertensi&#243;n en los modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal <span class="elsevierStyleSup">19-22&#44; 34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una amplia evidencia experimental de la asociaci&#243;n del estr&#233;s oxidativo y la hipertensi&#243;n arterial y de que la reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo mejora la hipertensi&#243;n&#46; Dicha evidencia ha sido objeto de varias revisiones recientes <span class="elsevierStyleSup">35-38</span>&#46; Nuestros laboratorios se han ocupado de estudiar el efecto antihipertensivo y antiinflamatorio de las dietas ricas en antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">39</span> y de la administraci&#243;n de dosis farmacol&#243;gicas del antioxidante end&#243;geno&#44; melatonina<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En estos estudios se ha comprobado que la reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo trae como consecuencia la disminuci&#243;n de la inflamaci&#243;n intrarrenal&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento con antioxidantes a pacientes hipertensos no ha mejorado la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">41-44</span>&#46; Se han enunciado varias razones para explicar el fracaso terap&#233;utico del tratamiento con antioxidantes en las series cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Por ejemplo&#44; los tratamientos antioxidantes son muy variados y algunos de ellos pueden no alcanzar el compartimiento intracelular donde se origina el estr&#233;s oxidativo&#46; As&#237;&#44; las vitaminas hidro y liposolubles tendr&#225;n un efecto limitado a los respectivos espacios&#46; Por otra parte&#44; la velocidad de reactividad de las especies reactivas de ox&#237;geno puede exceder la capacidad del sistema antioxidante de prevenir estas reacciones&#46; Esta caracter&#237;stica que es indispensable para la acci&#243;n antimicrobiana de los gl&#243;bulos blancos constituye una barrera contra el uso terap&#233;utico de los antioxidantes&#46; Un problema adicional es la determinaci&#243;n de cu&#225;l es la dosis adecuada de un tratamiento con antioxidantes porque las dosis y las rutas de administraci&#243;n cl&#237;nica de antioxidantes no est&#225; definida&#46; Una dosis muy baja es inefectiva y una dosis demasiado alta puede tener el efecto opuesto&#44; intensificando el estr&#233;s oxidativo porque los subproductos resultantes del metabolismo de los antioxidantes son ellos mismos reactivos y deben ser inactivados por los sistemas biol&#243;gicos end&#243;genos que pudieran ser insuficientes si una sobredosis genera un exceso de metabolitos reactivos <span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; <br></br>La estrecha relaci&#243;n entre estr&#233;s oxidativo&#44; AII intrarrenal e inflamaci&#243;n intrarrenal ha sido detallada en revisiones recientes <span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#46; Estas condiciones forman un c&#237;rculo vicioso que permite la estimulaci&#243;n de cada uno por las dem&#225;s y mantiene la permanencia de todos en el ri&#241;&#243;n que&#44; de esa forma&#44; se constituyen en causa y efecto de la tendencia a la retenci&#243;n de sodio y la hipertensi&#243;n arterial&#46; La Figura 5 ilustra esta interrelaci&#243;n usando como ejemplo el modelo de hipertensi&#243;n causada por la envoltura del ri&#241;&#243;n con celof&#225;n &#40;modelo Page&#41;&#46; En este modelo&#44; el tratamiento con MMF mejora la inflamaci&#243;n en el ri&#241;&#243;n y la hipertensi&#243;n y se encuentra una la relaci&#243;n directa entre la infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos&#44; el estr&#233;s oxidativo y la actividad intrarrenal &#40;no plasm&#225;tica&#41; de AII&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Probablemente&#44; es imposible definir en un modelo determinado que factor es el gatillo para disparar la fisiopatolog&#237;a de la retenci&#243;n de sodio&#46; Sin embargo&#44; es razonable suponer que la condici&#243;n inicial puede variar seg&#250;n el modelo experimental&#46; Por ejemplo&#44; en la hipertensi&#243;n relacionada con la deficiencia cong&#233;nita de la superoxido dismutasa mitocondrial <span class="elsevierStyleSup">45</span> y en la intoxicaci&#243;n cr&#243;nica por plomo <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; probablemente&#44; el estr&#233;s oxidativo es primario mientras que las ratas espont&#225;neamente hipertensas la infiltraci&#243;n de las c&#233;lulas inmunocompetentes en el ri&#241;&#243;n precede a la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La vasoconstricci&#243;n y la remodelaci&#243;n de la arteriola aferente del ri&#241;&#243;n &#40;Tabla 1&#41; es un factor pro-hipertensivo&#44; al reducir la filtraci&#243;n glomerular&#46; La inflamaci&#243;n tubulointersticial es uno de los factores que puede ser responsable de las alteraciones de la hemodin&#225;mica glomerular porque estudios de micropunci&#243;n han demostrado que la reducci&#243;n de filtraci&#243;n de la nefrona aislada y el aumento de la resistencia en la arteriola aferente se corrigen con el tratamiento con MMF <span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; De hecho&#44; Ruiz-Ortega et al&#46; han sugerido que parte de la actividad prohipertensiva de la AII est&#225; relacionada con su acci&#243;n de citocina proinflamatoria <span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Un efecto adicional de la inflamaci&#243;n y la remodelaci&#243;n arteriolar es causar un aumento de la rigidez en la arteriola aferente del glom&#233;rulo y&#44; a pesar de que en estas condiciones el lumen arteriolar est&#225; reducido&#44; la p&#233;rdida de la elasticidad impide las respuestas de autorregulaci&#243;n y expone el glom&#233;rulo al impacto hemodin&#225;mico de la hipertensi&#243;n sist&#233;mica y facilita&#44; as&#237;&#44; la obsolescencia y esclerosis glomerular &#40;50&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inflamaci&#243;n&#44; sistema renina angiotensina&#44; estr&#233;s oxidativo y tendencia a la retenci&#243;n de sodio&#58; efectos de una ingesta alta de sal</span></p><p class="elsevierStylePara">La Figura 6 esquematiza la interrelaci&#243;n entre estas tres condiciones y se&#241;ala que la dieta alta en sodio estimula cada uno de ellas&#46; La tr&#237;ada de inflamaci&#243;n tubulointersticial renal&#44; estr&#233;s oxidativo y actividad incrementada del SRA intrarrenal causa una reducci&#243;n de la filtraci&#243;n glomerular y&#44; por ende&#44; una reducci&#243;n del sodio filtrado&#46; M&#225;s adelante en la nefrona&#44; la hiperactividad del SRA estimula la reabsorci&#243;n tubular de sodio y la natriuresis por presi&#243;n se hace m&#225;s ineficaz porque la alteraci&#243;n estructural tubulointersticial reduce el &#225;rea disponible de capilares peritubulares y porque si existe un edema inflamatorio aumenta la complacencia &#40;&#191;compliance&#191;&#41; del espacio intersticial &#40;51&#41;&#46; Por otra parte&#44; estudios recientes de Guzik et al&#46; han demostrado que las c&#233;lulas T est&#225;n involucradas en la disfunci&#243;n vascular existente en la hipertensi&#243;n inducida por la AII <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; La tendencia a la retenci&#243;n de sodio es contrarrestada por el incremento de la presi&#243;n arterial que aumenta la natriuresis por presi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la hipertensi&#243;n arterial estimula directamente el estr&#233;s oxidativo <span class="elsevierStyleSup">53</span> que&#44; a su vez&#44; tiende a perpetuar el proceso fisiopatol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La dieta con un alto contenido en sal estimula cada una de las partes de la triada pro-hipertensiva que esta operando en el ri&#241;&#243;n para condicionar el funcionamiento defectuoso de los mecanismos responsables de la natriuresis fisiol&#243;gica&#46; La Tabla 3<span class="elsevierStyleBold"> </span>especifica los efectos pro-inflamatorios&#44; pro-oxidantes y estimulantes del SRA intrarrenal de la ingesta de sal&#46; Estos efectos incluyen una regulaci&#243;n en alza de los genes involucrados en la s&#237;ntesis de TGF-beta y su circuito de retroalimentaci&#243;n que tiene repercusi&#243;n en el da&#241;o del ri&#241;&#243;n como &#243;rgano diana <span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Las dietas altas en sal inducen la activaci&#243;n del factor de trascripci&#243;n NFkB y la regulaci&#243;n en alza del TNF-alfa<span class="elsevierStyleSup">55</span> con potencial para inducir microangiopat&#237;a si se asocia con una susceptibilidad gen&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; En relaci&#243;n al SRA&#44; los cambios cr&#243;nicos en la ingesta de sal causan cambios paralelos en la expresi&#243;n de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Como ya ha sido discutido&#44; la dieta alta en sal induce incrementos en la AII intersticial en el ri&#241;&#243;n en modelos de hipertensi&#243;n sensible a sal <span class="elsevierStyleSup">34</span><span class="elsevierStyleBold">&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con la influencia directa de la dieta alta en sal sobre el estr&#233;s oxidativo&#44; la producci&#243;n de super&#243;xido en la medula y en la corteza renal se incrementan en las ratas hipertensas Dahl con la dieta alta en sal&#46; Este efecto es suprimido por el mim&#233;tico de la super&#243;xido dismutasa&#44; tempol <span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; La NAD&#40;P&#41;H oxidasa es el origen m&#225;s importante de este incremento en super&#243;xido producido por la dieta hipers&#243;dica<span class="elsevierStyleSup">59</span> y se asocia con una expresi&#243;n aumentada de gp91&#40;phox&#41; and p47&#40;phox&#41; y con una reducci&#243;n de la super&#243;xido dismutasa de Mn<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Estos efectos se a&#241;aden a que la dieta alta en sal reduce el transportador cati&#243;nico de amino&#225;cidos con el resultado de una capacidad reducida de captar l-arginina<span class="elsevierStyleSup">61</span> y adem&#225;s&#44; a que la dieta alta en sal induce una generalizada supresi&#243;n de los isotipos de la sintetasa del &#243;xido n&#237;trico con la consiguiente potenciaci&#243;n de los efectos del estr&#233;s oxidativo sobre el &#243;xido n&#237;trico y la hipertensi&#243;n arterial <span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la discusi&#243;n anterior se hace evidente que la dieta alta en sal tiene unos efectos directos sobre los componentes de la triada pro-hipertensiva que en el ri&#241;&#243;n condiciona una capacidad reducida de excretar sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos de naturaleza inmune en la inflamaci&#243;n intersticial renal de la hipertensi&#243;n arterial</span></p><p class="elsevierStylePara">Hace tres d&#233;cadas que Svendsen<span class="elsevierStyleSup">63</span> observ&#243; que la fase dependiente de sal de la hipertensi&#243;n inducida por la desoxicorticosterona &#40;DOCA&#41; no se observaba en ratones sin timo &#40;ratones desnudos&#41; y que los injertos de timo restauraban la hipertensi&#243;n dependiente de sal&#46; Posteriormente&#44; en la d&#233;cada de los 80 y comienzos de los 90&#44; se realizaron una serie de experimentos que suger&#237;an la existencia de una disfunci&#243;n inmune en cepas ratas espont&#225;neamente hipertensas &#40;SHR&#41;&#46; Algunos experimentos apuntaban a una deficiencia inmune como&#44; por ejemplo&#44; la mejor&#237;a de la presi&#243;n arterial con inyecciones de Il-2 <span class="elsevierStyleSup">64</span>&#44; la demostraci&#243;n de pobres respuestas blastog&#233;nicas y de inmunidad celular<span class="elsevierStyleSup">65</span> y que el tratamiento con suero anti-timocitos induc&#237;a una reducci&#243;n transitoria de la presi&#243;n arterial en SHR<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Estos hallazgos fueron interpretados como debidos a una respuesta de adaptaci&#243;n tendente a minimizar los efectos potencialmente fatales de hipertensi&#243;n severa <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Otros investigadores encontraron que la inmunosupresi&#243;n con ciclofosfamida y con suero anti-timoc&#237;tico mejoraba la presi&#243;n arterial en ratas SHR<span class="elsevierStyleSup">67&#44; 68</span>&#44; que la inmunosupresi&#243;n mejoraba la hipertensi&#243;n en el rat&#243;n negro de Nueva Zelanda<span class="elsevierStyleSup">69</span> y evitaba el desarrollo de la hipertensi&#243;n inducida por infarto renal<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46; Sin embargo&#44; estas observaciones eran espor&#225;dicas y&#44; en 1990&#44; un editorial se&#241;alaba que la disfunci&#243;n inmune era raramente mencionada en discusiones sobre la hipertensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La Tabla 3 resume los estudios de varios laboratorios&#44; incluyendo los nuestros&#44; en los cuales la instauraci&#243;n de medidas inmunosupresoras result&#243; en una reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n intersticial del ri&#241;&#243;n y en una mejor&#237;a o prevenci&#243;n de la hipertensi&#243;n arterial&#46; Menci&#243;n especial merece el estudio realizado en ocho pacientes con hipertensi&#243;n que recibieron MMF como parte de su tratamiento por padecer artritis reumatoide o psoriasis y durante la administraci&#243;n de esa medicaci&#243;n experimentaron una mejor&#237;a de su hipertensi&#243;n arterial grado I y de los marcadores urinarios de inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Bas&#225;ndonos en la evidencia disponible&#44; hemos postulado que el mantenimiento a largo plazo de un infiltrado inflamatorio en el ri&#241;&#243;n hipertenso puede ser el resultado de una reactividad autoinmune de baja intensidad y sugerido la posibilidad de que las prote&#237;nas de estr&#233;s o calor &#40;heat shock proteins&#44; HSP&#41; sean las responsables de causar o condicionar el desarrollo o el mantenimiento de la reactividad autoinmune en el ri&#241;&#243;n hipertenso<span class="elsevierStyleSup">38&#44; 72&#44; 73</span>&#46; Las HSP son mol&#233;culas chaperones altamente conservadas que participan en la respuesta inmune a los microorganismos infecciosos y que&#44; en circunstancias especiales&#44; pueden participar en los mecanismos autoinmunes en casos de artritis&#44; esclerosis multiple&#44; diabetes y arteriosclerosis<span class="elsevierStyleSup">84&#44; 85</span>&#46; Los datos que apoyan nuestra hip&#243;tesis son&#44; por ahora&#44; solamente circunstanciales&#46; Existe una expresi&#243;n aumentada de las HSP en modelos de hipertensi&#243;n sensible a la sal <span class="elsevierStyleSup">86&#44; 87</span>&#46; Resultados preliminares indican que existen anticuerpos circulantes contra las HSP70 en la hipertensi&#243;n experimental <span class="elsevierStyleSup">88</span> y humana <span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; En la misma direcci&#243;n apunta la observaci&#243;n de que las c&#233;lulas T &#40;esplenocitos&#41; en modelos experimentales de hipertensi&#243;n sensible a la sal presentan una respuesta proliferativa&#44; indicativa de hipersensibilidad celular&#44; al ser tratadas con HSP70 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en momento actual existe una evidencia concluyente de que la infiltraci&#243;n renal de c&#233;lulas inmunocompetentes es un factor com&#250;n en la hipertensi&#243;n arterial experimental y tiene una relevancia patogen&#233;tica en la hipertensi&#243;n arterial dependiente de sal&#46; Los resultados de numerosos estudios dan una explicaci&#243;n razonable a las observaciones como la que sirve de ep&#237;grafe a esta revisi&#243;n <span class="elsevierStyleSup">91</span> que han asociado&#44; desde comienzos del siglo pasado&#44; la hipertensi&#243;n con la inflamaci&#243;n renal&#46; Las investigaciones en curso apuntan hacia la posible participaci&#243;n de la autoinmunidad en el desarrollo y mantenimiento de una reactividad inflamatoria de baja intensidad en el ri&#241;&#243;n del paciente hipertenso&#46; De confirmarse esta hip&#243;tesis se abrir&#237;an nuevas v&#237;as hacia la aparici&#243;n de otras posibilidades terap&#233;uticas en una enfermedad responsable de 7&#46;1 millones de muertes y de 64 millones de a&#241;os perdidos por enfermedad &#40;Disease Adjusted Life Years&#44; DALYs&#41; en el mundo actual <span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reconocimiento&#46;</span> Nuestras investigaciones en el tema de esta revisi&#243;n han sido realizadas en colaboraci&#243;n con los profesores Jaime Herrera Acosta &#40;Instituto Nacional de Cardiolog&#237;a&#44; Mexico&#44; DF&#41;&#44; Richard J Johnson &#40;University of Florida&#44; Gainsville&#44; USA&#41; y Nosratola D&#46; Vaziri &#40;University of California&#44; Irvine&#44; USA&#41; y los investigadores de sus respectivo laboratorios&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
DOI:
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 18 0 18
2024 Octubre 144 0 144
2024 Septiembre 136 0 136
2024 Agosto 120 0 120
2024 Julio 117 0 117
2024 Junio 114 0 114
2024 Mayo 105 0 105
2024 Abril 96 0 96
2024 Marzo 71 0 71
2024 Febrero 77 12 89
2024 Enero 94 7 101
2023 Diciembre 84 9 93
2023 Noviembre 98 10 108
2023 Octubre 122 12 134
2023 Septiembre 161 7 168
2023 Agosto 98 8 106
2023 Julio 123 8 131
2023 Junio 119 5 124
2023 Mayo 131 11 142
2023 Abril 67 6 73
2023 Marzo 110 0 110
2023 Febrero 70 2 72
2023 Enero 78 2 80
2022 Diciembre 65 3 68
2022 Noviembre 121 3 124
2022 Octubre 128 4 132
2022 Septiembre 92 2 94
2022 Agosto 72 5 77
2022 Julio 82 3 85
2022 Junio 61 0 61
2022 Mayo 67 4 71
2022 Abril 81 2 83
2022 Marzo 63 5 68
2022 Febrero 73 4 77
2022 Enero 84 5 89
2021 Diciembre 52 0 52
2021 Noviembre 102 6 108
2021 Octubre 65 0 65
2021 Septiembre 75 33 108
2021 Agosto 82 5 87
2021 Julio 97 1 98
2021 Junio 54 2 56
2021 Mayo 84 1 85
2021 Abril 122 0 122
2021 Marzo 93 7 100
2021 Febrero 120 1 121
2021 Enero 60 5 65
2020 Diciembre 85 2 87
2020 Noviembre 59 8 67
2020 Octubre 76 3 79
2020 Septiembre 77 0 77
2020 Agosto 59 2 61
2020 Julio 68 5 73
2020 Junio 80 0 80
2020 Mayo 78 4 82
2020 Abril 103 9 112
2020 Marzo 93 2 95
2020 Febrero 80 11 91
2020 Enero 87 6 93
2019 Diciembre 67 4 71
2019 Noviembre 103 5 108
2019 Octubre 117 8 125
2019 Septiembre 113 2 115
2019 Agosto 85 8 93
2019 Julio 81 2 83
2019 Junio 77 9 86
2019 Mayo 115 4 119
2019 Abril 119 12 131
2019 Marzo 84 5 89
2019 Febrero 77 4 81
2019 Enero 81 0 81
2018 Diciembre 113 16 129
2018 Noviembre 146 14 160
2018 Octubre 132 18 150
2018 Septiembre 99 13 112
2018 Agosto 87 17 104
2018 Julio 83 13 96
2018 Junio 78 17 95
2018 Mayo 85 15 100
2018 Abril 87 8 95
2018 Marzo 67 15 82
2018 Febrero 69 10 79
2018 Enero 54 8 62
2017 Diciembre 67 9 76
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