INTRODUCCION

La intoxicación por alcoholes (metanol, etanol y etilenglicol) puede originar alteraciones neurológicas que van desde la obnubilación al coma profundo, amaurosis y muerte. A pesar de la terapia intensiva la morbilidad y la mortalidad siguen siendo muy elevadas debido fundamentalmente a un retraso en el diagnostico y en el tratamiento [1-6]. La toxicidad por metanol, etanol y etilenglicol está relacionada con el grado de acidosis metabólica y el aumento de la osmolalidad plasmática que se llega a producir [1-3]. Inhibiendo la principal vía metabólica del metanol y del etilenglicol, la alcohol deshidrogenasa (ADH), el etanol y el fomepizol previenen la formación de los principales metabolitos tóxicos, el ácido fórmico en el caso del metanol y los ácidos glicólico y oxálico en el caso del etilenglicol [7]. El tratamiento establecido de la intoxicación severa por metanol y etilenglicol es la administración de etanol y la HD precoz [1-7]. El tratamiento convencional con HD puede reducir rápidamente los niveles de metanol, etanol y etilenglicol, así como de sus metabolitos, corrigiendo al mismo tiempo los trastornos electrolíticos y ácido-base, pero las membranas de alto flujo son capaces de eliminar más cantidad de tóxico por hora de HD, incrementando su eficacia [8]. El objetivo del estudio fue analizar de forma prospectiva la eficacia de las medidas terapéuticas, incluyendo la terapia dialítica, en los casos de intoxicación con éstos alcoholes en los que se aplicó un tratamiento precoz protocolizado que incluyó la administración de bicarbonato, la infusión de etanol, HD con membranas de alto flujo y un baño modificado para evitar la hipofosfatemia y la hipopotasemia.

Se presentan los datos de 14 pacientes, 11 intoxicados por metanol, 1 por etanol y 2 por etilenglicol ingresados en nuestro hospital en los 3 últimos años. El diagnóstico inicial se realizó ante una historia clínica con evidencias suficientes de la ingesta de los alcoholes tóxicos (manifestaciones de los propios pacientes o testigos y aportación de los envases con restos de los tóxicos ingeridos), junto con la presencia de una acidosis metabólica con elevación del hiato aniónico y/o del hiato osmolal. Además, en los casos en los que fue posible, se determinaron mediante cromatografía de gases los niveles séricos (en algunos también urinarios y en el jugo gástrico) de los correspondientes alcoholes tóxicos (Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses, Ministerio de Justicia, Madrid). Se determinaron mediante técnicas estándar el resto de parámetros bioquímicos como electrolitos, osmolalidad, gasometría, etc., a su llegada a urgencias, antes de iniciar el tratamiento dialítico, al final del mismo y a lo largo de la evolución. Se calculó el hiato aniónico con la fórmula estandar (Na+ + K+) ¿ (Cl- + HCO3-), y el hiato osmolal restando de la osmolalidad medida (Osmómetro) la osmolalidad calculada con la fórmula estandar. La osmolalidad sérica calculada (mOsm/l) = 2 x Na + Urea (mg/dl)/6 + glucosa (mg/dl)/18.

En todos los casos, para corregir la acidosis metabólica, inicialmente, se infundieron de 100 a 300 ml de bicarbonato sódico 1 M y 1000 ml de salino isotónico. En algunos casos fue necesario repetir la infusión de bicarbonato sódico 1 M para mantener el bicarbonato en niveles seguros hasta que se inició la HD. Al no disponer de fomepizol, en el caso de intoxicación por metanol y etilenglicol, para inhibir la ADH se utilizó la infusión de etanol. El tratamiento se inició con una dosis de carga de etanol (750 ml de una solución al 10 % en glucosa al 5 %) a pasar en 30 minutos. Se continuó con una perfusión de etanol al 10 % de 100 ml/h. Durante la sesión de HD la infusión de etanol se aumentó a 150-200 ml/h y en algunos casos se mantuvo la infusión a 100 ml/h durante 8 a 24 horas. En los intoxicados por metanol, para acelerar el metabolismo del formato, se administró ácido fólico a dosis de 20 mg/8 h i.v. En los intoxicados por etilenglicol para convertir glioxilato en glicina, se administró piridoxina (50 mg/6 h i.m.) y para convertir el ácido glicólico en α hidroxi-β cetoadipato, tiamina (100 mg/6 h i.m.). Una cierta proporción de los alcoholes y sus metabolitos es excretada por el riñón (20 % de etilenglicol, 2 a 5 % de etanol y 1 a 2 % de metanol) [ ], por lo que en todos los casos que no presentaron fracaso renal se mantuvo una diuresis forzada superior a 200 ml/hora.

Para la realización de HD se utilizó un cateter femoral de doble luz, un dializador de membrana de polisulfona o poliamida de alta permeabilidad, de superficie 1,6 a 2,1 m2, un flujo sanguíneo de 250 a 350 ml/min y un baño de bicarbonato con un flujo de 500 ml/min. Durante la HD (4 a 6 horas) el volumen ultrafiltrado se reemplazó con salino isotónico (2000 a 3000 ml). Para evitar la hipofosfatemia y la hipopotasemia, los pacientes con función renal normal y niveles séricos normales de fósforo y potasio fueron dializados con una solución de HD de bicarbonato enriquecida con fósforo y potasio [9,10]. La solución comercial de HD de bicarbonato (Gambro 290®) se modificó mezclando el agua con el concentrado base y ácido, añadiendo fosfato monopotásico 1 M (KH2PO4), fosfato dipotásico 1 M (K2HPO4) y cloruro potásico 2 M (KCl). Después de añadir el preparado de fósforo y potasio, se agitó fuertemente para asegurarnos que no ocurría precipitación. La solución de HD final contenía la siguiente composición teórica: potasio 4 mmol/l y fósforo 3 mg/dl. Se analizaron muestras de la solución de HD final. La Tabla I muestra la composición de la solución de HD comercial y modificada que se utilizó en los pacientes con función renal normal y niveles séricos normales de fósforo y potasio.

En algunos pacientes intoxicados con metanol se calculó retrospectivamente el tiempo teórico necesario de duración de la HD, aplicando la fórmula de Hirsch [11,12]: Tiempo (horas) = -V ln (5/C)/0,06 k, donde V es el volumen de H2O en litros, C la concentración inicial de metanol en mmol/l y k el 80 % del aclaramiento de urea del dializador utilizado. Los valores se expresan como media ± ESM y el análisis estadístico se realizó por el método de regresión lineal.

RESULTADOS

En la Tabla II se describen las características clínicas, las medidas terapéuticas y el pronóstico de los pacientes incluidos en el estudio. La distribución por sexos incluyó 7 varones y 7 mujeres, 6 de los 14 (43 %) presentaron coma y precisaron ventilación mecánica, en 3 de los 14 (21 %) se asoció un fracaso renal agudo y 13 de los 14 (93 %) fueron tratados con HD. En las Tabla III se presentan los parámetros analíticos iniciales al ingreso de los pacientes intoxicados. Varios pacientes (11 de 14) fueron admitidos en el hospital varias horas después de la intoxicación (hasta 24), cuando ya presentaban una acidosis metabólica pronunciada. Al ingreso el pH medio fue 7,04 ± 0,06 (rango 6,60-7,33), el bicarbonato medio de 9,9 ± 1,9 mmol/l (rango 1,4-25) y el déficit de bases medio de 18,4 ± 2,6 mmol/l (rango 2-33). El hiato aniónico inicial fue de 29,1 ± 2,3 mmol/l (rango 16-45) y el hiato osmolal inicial fue de 119 ± 47 mOsm/l (rango 16-402). Existió una excelente correlación lineal entre los niveles séricos iniciales del alcohol tóxico y el hiato osmolal (R2 = 0,98 p = 0,0006) (Figura 1). En varios casos los cambios mentales o visuales aparecieron en las primeras 6 a 24 horas tras la ingesta del tóxico. En algunos de ellos la co-ingestión de cantidades importantes de etanol (Casos 2, 3, 4, 9, 10 y 11) motivó menores efectos tóxicos y los mismos aparecieron retrasados hasta 24-36 horas desde la ingesta hasta su llegada al hospital. Excepto el Caso 6, que al ingreso en el hospital presentaba un coma grado 3, fallo multiorgánico, una profunda acidosis, un elevado hiato osmolal y unos niveles muy elevados de metanol (500 mg/dl), falleciendo, 11 pacientes sobrevivieron sin secuelas y 2 con amaurosis (mortalidad 7 %) (Tablas II y III). La mayoría de casos, excepto el paciente que falleció, el Caso 7 con fracaso renal y el Caso 14, requirieron una única sesión de HD. En el Caso 5 tras la sesión de HD se realizó HDF durante unas horas. El Caso 7, que presentó un fracaso renal agudo, precisó HD periódicas durante 14 días hasta la recuperación de la función renal. El Caso 14 debido a la extrema gravedad de la intoxicación recibió tres sesiones consecutivas de HD y tras haber presentado broncoaspiración precisó ventilación mecánica y terapia intensiva durante 4 semanas. Esta paciente, con esquizofrenia, ya presentaba amaurosis como resultado de un episodio previo de intoxicación por metanol. En la Tabla IV se presentan los datos de aquellos pacientes en los cuales se calculó el tiempo teórico de HD necesario para alcanzar una concentración sérica menor de 16 mg/dl de metanol según la fórmula de Hirsch [11,12] y el tiempo de HD realmente aplicado.

DISCUSION

En ausencia de una historia de ingesta de alcoholes (metanol, etanol o etilenglicol), el diagnóstico inicial es difícil de realizar. La determinación de sus niveles séricos es útil, pero no siempre se encuentran disponibles. El diagnóstico depende de un contexto epidemiológico evidente y del hallazgo de una acidosis metabólica con hiato aniónico elevado y/o un hiato osmolal también elevado [13-15]. . El hiato osmolal en algunos casos puede sobreestimar la cantidad de alcohol presente en el suero. Sin embargo, la discrepancia entre osmolalidad medida y la calculada es aproximadamente de 32 mOsm/l por cada 100 mg/dl de incremento en la concentración de metanol, de 21 mOsm/l en la concentración de etanol y de 17 mOsm/l en la concentración de etilenglicol [1,2]. Estos datos permiten estimar de un modo indirecto los niveles del alcohol tóxico cuando no se dispone de entrada de una determinación directa de los mismos.

Todos los alcoholes tienen un peso molecular bajo, una escasa unión a las proteínas y un volumen de distribución también bajo, por ello pueden ser eliminados eficazmente mediante HD [16-18]. La HD puede eliminar también los aniones ácidos orgánicos tales como formato, glicolato y glioxilato. La HD intermitente es el método más eficiente de disminuir rápidamente los niveles séricos de alcohol tóxico o eliminar los aniones ácidos orgánicos. Aunque menos eficaces, también se han utilizado en algunas ocasiones las terapias continuas [19]. Sin embargo, algunos estudios toxicocinéticos han confirmado la superioridad de la HD sobre las técnicas continuas en aclarar el metanol y el etilenglicol, así como en la rápida corrección de las alteraciones bioquímicas acompañantes [19,20]. La HD puede alcanzar aclaramientos de 200-250 ml/min para etilenglicol, 200 ml/min para metanol, 170 ml/min para glicolato y 223 ml/min para formato [21-23]. Por otro lado, las membranas de alto flujo son capaces de eliminar más cantidad de tóxico por hora de HD, incrementando su eficacia [8].

Todos nuestros pacientes desarrollaron un grado severo de intoxicación a juzgar por las manifestaciones clínicas, el grado de acidosis metabólica, y la elevación del hiato aniónico y/o el hiato osmolal con el que se presentaron. Todos los pacientes recibieron de entrada bicarbonato y expansión de volumen con suero salino isotónico para corregir la acidosis y promover la diuresis. La mayoría de los pacientes intoxicados por metanol o etilenglicol (11 de 13), fueron tratados con una perfusión de etanol para inhibir el metabolismo de los alcoholes en sus metabolitos tóxicos. Los intoxicados por metanol recibieron también ácido fólico para promover el metabolismo del ácido fórmico mediado por catalasas, y los intoxicados por polietilenglicol recibieron tiamina y piridoxina para favorecer la conversión de glioxilato en metabolitos menos tóxicos que el oxalato, como la glicina [4,5,23,24]. La infusión de etanol, en algunos casos, se continuó durante la sesión de HD y se prolongó durante varias horas (8 a 20) después de terminada la misma. La mayoría de los casos (13 de 14) fueron sometidos a HD con una duración de 4 a 6 horas, con lo que en varios de los pacientes se restauró el nivel de conciencia, desaparecieron las alteraciones visuales, y se normalizaron los trastornos del equilibrio hidro-electrolítico y ácido-base. El único caso intoxicado por etanol, que se trató con una sesión de HD, fue una mujer de 40 años, gestante de pocas semanas, con una intoxicación aguda por etanol complicada por coma profundo que precisó ventilación mecánica, asociado a acidosis metabólica y elevación del hiato osmolal. En ella la indicación de HD fue también como un intento de prevenir lesiones en el embrión, incluyendo el síndrome alcohólico fetal [25,26]. A pesar de la grave afectación todos los pacientes tuvieron una recuperación completa de las alteraciones bioquímicas, incluyendo los cambios neurológicos y los trastornos visuales, siendo la mortalidad sólo del 7 %. Esta baja mortalidad contrasta con las de otros estudios con mortalidades de 19 y 46 %, respectivamente [27,28]. Por otra parte, en 2 grandes series de intoxicados por metanol recientemente comunicadas en el norte de Europa la mortalidad fue de 18 % y 44 %, respectivamente [29,30]. La efectividad del proceder en nuestros pacientes pudo deberse a un diagnostico y tratamiento precoz, y al empleo de HD prolongadas con dializadores de alto flujo que permitieron corregir rápidamente todas las alteraciones. Por otra parte, la utilización de un baño de HD con bicarbonato enriquecido con fósforo y potasio [31] previno el desarrollo de hipopotasemia e hipofosforemia como efectos secundarios producidos por la HD.

Recientemente se ha preconizado el empleo de una simple fórmula, que permitiría predecir y prescribir el tiempo de HD necesario con sólo conocer los niveles iniciales del tóxico [12]. Cuando dicha fórmula se aplicó en algunos de nuestros pacientes (Tabla IV), el tiempo teórico de HD necesario resultó ser muy variable y los valores calculados contrastaron con el tiempo realmente aplicado en varios de los pacientes. Teniendo en cuenta que los niveles del alcohol tóxico, por regla general, no se conocen hasta muchas horas o días después, la prescripción del tiempo de HD debe basarse en la evolución clínica del coma, en la corrección del pH y el bicarbonato, y sobre todo en la normalización del hiato osmolal [32-37] que, como han confirmado nuestros resultados, se correlacionó excelentemente bien con los niveles séricos de los alcoholes tóxicos (Figura 1).

En conclusión, las intoxicaciones por alcoholes pueden producir un daño celular severo que puede ser irreversible y, si no se tratan o el tratamiento se inicia tardíamente, pueden asociarse con una alta mortalidad y morbilidad. Por lo tanto, en presencia de acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico y/o osmolal, fracaso renal agudo o alteraciones visuales o neurológicas inexplicables debe mantenerse un alto índice de sospecha. Cuando exista la sospecha firme de intoxicación por estos tóxicos o se documenten sus niveles séricos, además de las medidas de soporte general, debe iniciarse tan pronto como sea posible el tratamiento con etanol y HD. La prescripción de HD debe incluir un dializador de alto flujo y gran superficie, un flujo sanguíneo elevado, un baño de bicarbonato con concentraciones normales de potasio y fósforo, y un tiempo prolongado.

AGRADECIMIENTOS: Al Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses, Ministerio de Justicia (Madrid) por realizar las determinaciones de los niveles de alcoholes tóxicos.