Introducción:

La enfermedad mineral ósea asociada a la enfermedad renal crónica (EMC-ERC) es un elemento constitutivo de la enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 D en cualquiera de las técnicas de diálisis, que condiciona la evolución clínica, complicaciones y supervivencia de los pacientes(1). Las alteraciones del metabolismo mineral óseo favorecen la calcificación vascular y el riesgo cardiovascular (CV) por mecanismos que empiezan a aclararse. Desde la publicación de las guías K/DOQI en 2003(2) con recomendaciones de manejo diagnóstico y objetivos de tratamiento, varios estudios han constatado lo lejos que estamos de alcanzar dichos estándares(3). La llegada de nuevas estrategias de tratamiento basadas en el uso de Cinacalcet® ha mejorado los resultados en algunos campos(4). Sin embargo, la práctica totalidad de los trabajos disponibles se han realizado en pacientes en hemodiálisis (HD) (5).Tan sólo en uno de los ensayos clínicos aleatorizados se incluyen 34 pacientes en diálisis peritoneal (DP) con una fase de seguimiento eficacia de sólo 10 semanas, analizados conjuntamente con una serie amplia de pacientes en HD (6).

La finalidad de este estudio es evaluar la eficacia de Cinacalcet® en pacientes con hiperparatiroidismo (HPTH) moderado severo resistentes a tratamiento convencional en DP.

Métodos:

Se trata de un estudio observacional prospectivo de cohorte con referencia en valores pre-tratamiento. El objetivo primario es estudiar el grado de cumplimiento de las recomendaciones K/DOQI y los objetivos secundarios son evaluar el cumplimiento de estándares metabólicos subóptimos, la tolerancia y aparición de efectos secundarios y estimar el tiempo necesario para alcanzar dichos resultados.

Los pacientes seleccionados debían cumplir los siguientes criterios: HPTH moderado severo (PTH > 500 pg/ml con calcio sérico normal o elevado) resistente a tratamiento convencional con dieta, quelantes y vitamina D, o con imposibilidad de uso de vitamina D por una hiperfosforemia (> 5,5 mg/dl) o hipercalcemia (>10,5 mg/dl). Todos debían llevar un mínimo de 6 meses de seguimiento por nefrólogo con tratamiento específico y al menos 4 meses en DP con eficacia suficiente. Ningún paciente presentaba hipocalcemia (calcio < 8,5 mg/dl)

La pauta de tratamiento se inicia con 30 mg de Cinacalcet-Mimpara® (AMGEN) y ajustes mensuales en función de los objetivos alcanzados. Se utilizó 1,25 OH vitamina D oral¿Rocaltrol® (ROCHE) según los criterios recomendados en las Guías Clínicas (2). Se han prescrito quelantes cálcicos sin exceder 1500 mg/día de calcio elemento y quelantes no metálicos (Sevelamer-Renagel® GENZYME). Para los estudios de coste se imputa el precio venta laboratorio (PVL) de cada medicación según tarifa de 2007. La concentración de calcio inicial en las bolsas de liquido peritoneal era de 1,75 mEq/L. Según la respuesta y evolución se permitió utilizar concentrados en calcio 1,25 mEq/l.

Se recogen los datos clínicos y analíticos desde 4 meses antes de iniciar el tratamiento y hasta el final de seguimiento. Se realizan dos controles quincenales iniciales y posteriormente mensuales que incluyen al menos calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, albúmina y PTH. La metodología analítica se mantuvo estable durante todo el seguimiento. El fósforo y el calcio se miden por espectrometría UV (rangos normales 2,7-4,5 mg/dl; 8,6-10,4mg/dl respectivamente) y PTH por Inmunoluminiscencia (rango normal 10-65 pg/ml). El calcio se corrigió por el nivel de albúmina sérica. Los ajustes de eficacia de DP y resto de parámetros metabólicos se evaluaron cada dos meses y los tests de equilibrio peritoneal cada 6 meses, de acuerdo al protocolo habitual. En cada visita se realiza una encuesta dietética, consejo dietético y encuesta específica de efectos secundarios habituales. Para el análisis mostrado en tablas se incluyen sólo los pacientes que superan los 9 meses de tratamiento.

Los objetivos utilizados son los recomendados por las Guías Clínicas de NKF-K/DOQI para ERC 5D(2): PTH entre 150 y 300 pg/ml; calcio sérico corregido entre 8,4 y 9,5 mg/dl, fósforo entre 3,5-5,6 mg/dl, CaxP < 55 mg2/dl2. Para el análisis de objetivos subóptimos se utilizan las referencias previamente publicadas de PTH < 350 pg/ml(4); fósforo <6 mg/dl ó calcio £ 10,4 mg/dl (valor normal de nuestro laboratorio) siempre que el producto CaxP sea simultáneamente < 55 mg2/dl2. En cada momento se indica el porcentaje de pacientes incluidos en los rangos de cada objetivo individual óptimo o subóptimo. También se indica el porcentaje de pacientes que cumplen todos los objetivos óptimos y subóptimos en cada momento del seguimiento.

Los datos se expresan como media y desviación estándar (DE) o porcentaje de pacientes según la naturaleza de las variables. Las medicaciones se indican como mg diarios de Cinacalcet-Mimpara® (AMGEN), de calcio elemento y número de tabletas de 800 mg de Sevelamer® (Renagel®; Genzyme) por día y microgramos de 1,25 OH Vit D (Rocaltrol®; Roche) por semana. Los datos se incorporan a una base SPSS 11.0 para análisis estadístico. Se comparan por test no paramétrico de Wilcoxon los valores de laboratorio en cada periodo con respecto al basal. La significación estadística se fija en p < 0,05. Se considera la fecha del primer valor en rango como fecha de evento en un análisis Kaplan Meyer. Se calcula la mediana del tiempo hasta alcanzar el control óptimo o subóptimo de todos los objetivos.

Resultados

Descripción de la cohorte: Se estudian 18 pacientes con una edad media al inicio del estudio de 57,70 años (DE 9,22), 80,0% eran varones. Las etiologías más relevantes fueron: 8,3% Diabetes Mellitus, 25,0% Poliquistosis renal, 25,0% Glomerular, 8,3% Intersticiales. Al inicio del tratamiento con Cinacalcet® llevaban 15,56 meses (DE 0,78) en DP. Los pacientes recibían APD (8/18) o CAPD (10/18) suficiente para alcanzar niveles de eficacia adecuados Kt/V 2,29 (DE 0,65), CCr 72,4 que se mantuvieron durante el seguimiento.

Disponemos de bolsas de DP con dos concentraciones de calcio (1,25 y 1,75 mEq/l). El porcentaje de calcio 1,75 al inicio del tratamiento es de 84.6%, a los 3 meses es de 83.3%, a los 6 meses de 66.7% y a los 9 meses del 66,7% y 75% al año, con un valor medio de calcio durante todo el seguimiento de 1,66 mEq/L (DE 0.19). El tiempo de seguimiento medio en tratamiento con Cinacalcet® fue de 11,9 meses (rango 3-24,83 meses) con 2 salidas por trasplante y una muerte por ACVA

La evolución de los valores analíticos relacionados con la EMC-ERC de los pacientes que superan los 9 meses de tratamiento y la medicación prescrita en los distintos momentos del seguimiento se detalla en la Tabla I.

Ningún paciente cumplía los objetivos de las guías durante los cuatro meses previos al inicio del tratamiento con Cinacalcet® ya que todos tenían una PTH ³ 500 pg/mL al inicio del tratamiento. La evolución del porcentaje de pacientes que cumplen cada uno de los objetivos K/DOQI y de los subóptimos descritos se señalan en la Tabla II. Al inicio, ningún paciente cumplía con el agregado de todos los objetivos K/DOQI ni de los objetivos subóptimos propuestos. La dosis media de Cinacalcet® al inicio fue de 30 mg en todos los casos, al mes la media fue 36,4 mg, a los 3 meses 44 mg, a los 6 meses 43,5 mg y al año 28,5 mg. El cumplimiento de la medicación fue comprobado en los pacientes y sólo un paciente presentaba incumplimiento terapéutico frecuente (este paciente no alcanzo control óptimo de los valores bioquímicos). El coste promedio mensual de toda la medicación para el tratamiento del HPTH se detalla en la Tabla I. El coste promedio mensual del Cinacalcet® era de 270 euros por paciente en el mes 3 y de 175 euros por paciente en el mes 12.

El tiempo medio necesario para alcanzar un valor de PTH en rango K/DOQI fue de 2,33 meses, con IC al 95% [1,35-3,32] para alcanzar todos los objetivos subóptimos fue de 4,03 meses [2,25-5,82] y para alcanzar todos los objetivos óptimos de 16,94 meses [11,38-22,5]. Las curvas se detallan en la Fig.1.

Se ha registrado dispepsia en dos pacientes, diarrea autolimitada en otro, ginecomastia en otro y se recoge prurito desde el inicio en 3 pacientes que desapareció al controlar las cifras de calcio y fósforo en todos los casos. Sólo en un caso se tuvo que reducir la dosis por efectos secundarios (ginecomastia dolorosa), no se tuvo que suspender la administración de Cinacalcet® en ningún caso. Sólo hemos recogido 3 casos de hipocalcemia leve entre 7,5 y 8 mg/dl, todos ellos asintomáticos.

Discusión

Este es el primer estudio específico de tratamiento sistematizado con Cinacalcet en pacientes en DP. En su conjunto su uso ha sido seguro y eficaz y ha permitido controlar los indicadores bioquímicos en una mayoría de pacientes resistentes al tratamiento convencional.

El enfoque del HPTH ha cambiado en los últimos años, desviando el foco de atención hacia el campo vascular, más allá de sus efectos óseos(7). La iniciativa K/Digo ha intentado unificar las estrategias de las distintas sociedades científicas en todo el mundo(8). En esta línea se ha propuesto un cambio de nomenclatura que refuerza este concepto(9). En efecto, existen evidencias en estudios observaciones de la relación entre el nivel de control de la EMC-ERC y la evolución general del paciente. Disponemos de datos de la relación entre la hiperfosoforemia del HPTH y la mortalidad y de cómo el incumplimiento de los objetivos propuestos por K/DOQI asocia un peor pronóstico(1). Incluso un estudio reciente demuestra que la reducción del fósforo mejora el pronostico vital(10).

Algunos estudios europeos recientes encuentran igual prevalencia de HPTH en los pacientes incidentes en HD y DP, con valores bioquímicos de calcio y fósforo y con datos de cumplimiento de objetivos muy similares en ambas técnicas(1). Sin embargo la mayoría de los datos epidemiológicos comentados, así como los estudios con Cinacalcet® provienen de HD(5;11;12). De hecho no hemos encontrado ningún trabajo específico sobre el tratamiento con Cinacalcet® en DP. Sólo un ensayo clínico incluye 34 pacientes en DP junto a un número mucho mayor de pacientes en HD. La utilización de DP en nuestro país esta aumentando, pero aun así alcanza sólo al 15 % de los pacientes, esta distribuida en pequeñas unidades y tiene un mantenimiento medio en técnica inferior a 4 años(13). Todos estos factores, junto a una accesibilidad menor al paciente por ser una técnica domiciliaria, reducen el interés de los promotores por incluir estos pacientes en los ensayos clínicos y dificultan las iniciativas promovidas directamente por los nefrólogos.

Los pacientes en DP presentan algunas diferencias relevantes en el manejo del Cinacalcet® . En primer lugar hemos encontrado muy pocos casos de hipocalcemia, ninguna severa y/o sintomática. La presencia continua de líquido intra-abdominal con unos niveles adecuados de calcio puede equilibrar este disbalance y proteger al paciente de problemas. Por otro lado, las dosis utilizadas de Cinacalcet® sólo superaron los 60 mg día en 3 pacientes y el ajuste de dosis se hizo de forma más paulatina que en las pautas recomendadas en los ensayos clínicos publicados(12), en los que la dosis se aumentaba cada mes si no se habían alcanzado objetivos. Quizás un ajuste más pausado teniendo en cuenta la tendencia de las analíticas permita un control más seguro, aunque algo más largo en el tiempo.

Este es el primer estudio que estima el tiempo necesario para alcanzar cifras de control adecuado. En tan solo 70 días el 50% de los pacientes resistentes al tratamiento convencional, han alcanzado el objetivo de PTH. Sin embargo la medicación sólo se ha podido suspender temporalmente en algunos pacientes y se necesitan dosis de mantenimiento a largo plazo. Sólo hay una referencia de la evolución con Cinacalcet® más allá del primer año de tratamiento(14).

Otro asunto importante es la tendencia a las formas adinámicas de EMC. Algunas series reflejan una mayor prevalencia de adinámia en DP que en HD, que debería evitarse por sus efectos deletéreos(15). De hecho, los factores asociados a un mayor riesgo de formas adinámicas son la presencia de diabetes, el uso de quelantes con aluminio, el sobretratamiento con calcio elevado y Vitamina D y la propia DP(16).

Las propias guías recomiendan permitir la elevación de los niveles de PTH reduciendo la agresividad del tratamiento cuando la PTH baje de 100 pg/ml(2).

Hemos utilizado el concepto de cumplimiento subóptimo de objetivos ampliando el margen de tolerancia de PTH hasta 350 pg/ml, previamente utilizado por otros autores(4), el calcio dentro de rangos de normalidad de nuestro laboratorio y en el caso del fósforo elevando 0,5 mg/dl. Todo ello siempre que el producto CaxP no se eleve por encima de 55 mg2/dl2. Consideramos que fuera de un ensayo clínico con protocolos de ajuste estrictos, el clínico mantiene una cierta tolerancia a estos valores próximos al límite. Considerando estos márgenes el control de los objetivos aumenta hasta un 66,7 % a los 12 meses.

Sin embargo el valor de la PTH como marcador preciso y único de metabolismo óseo esta cada vez más debatido(17). En efecto, no existe una buena concordancia entre los distintos test de laboratorio(18) y toda la evidencia de correlación entre los niveles de PTH y la biopsia ósea se remonta a datos que provienen de un Kit de PTH actualmente no disponible.

Por tanto parece que el Cinacalcet® es tan eficaz en DP como en HD y es incluso mejor tolerado, si comparamos con los datos de un metanálisis reciente(5).

Los pacientes en DP tienen una mayor tendencia a la anorexia y a las molestias abdominales al tener una ocupación intrabdominal. La presencia de receptores de sensor de calcio en el tubo digestivo justifica que el efecto secundario más frecuente sea la intolerancia por nauseas o dispepsias(19). Sin embargo la tasa de efectos adversos a nivel digestivo es similar a la de los pacientes en HD20, y en ningún caso tuvo que suspenderse el tratamiento por este motivo. La recomendación de ingesta simultanea de comida puede haber influido en ello.

El autentico reto en el tratamiento de la EMC-ERC no es el de los marcadores bioquímicos, sino el de evaluar su efecto sobre mortalidad y calcificaciones vasculares(21;22). Resulta razonable considerar que si el HPTH y la hiperfosforemia se asocian a un peor pronóstico, aquello que mejora estos marcadores intermedios tendrá un efecto positivo. Sin embargo nuestro estudio, así como otros previamente publicados, no pueden demostrar esta hipótesis.

Como efecto añadido al control del HPTH se consigue un control de los niveles de fósforo que a los 6 meses habían subido hasta un 60% y la reducción de consumo de quelantes como el Sevelamer® en un 15 %. El coste atribuible a la utilización directa de Cinacalcet® fue de 175 euros por mes al final del seguimiento, parcialmente compensado por la reducción en el consumo de Sevelamer®. Por otro lado, al tratarse de pacientes seleccionados por su elevado nivel de PTH resistente al tratamiento, debieran considerarse los beneficios a largo plazo sobre la reducción de paratiroidectomías(23), eventos CV consecuencia de calcificaciones etc. El diseño de nuestro estudio no permite realizar tales cálculos. Estudios previos han demostrado que el tratamiento con Cinacalcet® es coste efectivo frente a la paratiroidectomía, aunque el sentido cambia tras 15 meses de tratamiento acumulado. Desde este punto de vista, el Cinacalcet® estaría especialmente indicado en aquellos pacientes susceptibles de trasplante renal en un plazo inferior a dos años, un perfil muy frecuente en DP(23).

Una de las limitaciones de este estudio es su pequeño tamaño muestral y su diseño observacional. Sin embargo, el hecho de realizarse en un único centro, con un protocolo previo y sin criterios de exclusión, garantiza la uniformidad en el manejo terapéutico y refleja su uso en el mundo real. Se necesitan mas estudios específicos en DP para comprender si el manejo es exactamente igual que en la HD. Especialmente son necesarios estudios con el objetivo de comprobar el auténtico efecto sobre la calcificación vascular, la biopsia ósea y la mortalidad de los pacientes.

En suma, la utilización de Cinacalcet® en pacientes en DP con HPTH resistente a tratamiento convencional ha resultado eficaz y segura y ha permitido mejorar el cumplimiento de objetivos de las guías clínicas. Necesitamos más estudios realizados en DP con el objetivo específico de estudiar su repercusión en mortalidad, calcificaciones vasculares y calidad de vida.

Tabla I.- Evolución de los valores bioquímicos de la BMD-CKD, de los tratamientos prescritos en cada momento y de su coste total por mes. Se indican como valores medios y desviación estándar (DE). * No se incluye el coste de Cinacalcet en el basal.

Evolución de los valores bioquímicos de la BMD-CKD, de los tratamientos prescritos en cada momento y de su coste total por mes. Se indican como valores medios y desviación estándar (DE). * No se incluye el coste de Cinacalcet en el basal.

Tabla II.- Porcentaje de pacientes que cumplen objetivos en cada momento del tratamiento. Se indican los objetivos de las guías K/DOQI y los subóptimos referidos en material y métodos.

.- Porcentaje de pacientes que cumplen objetivos en cada momento del tratamiento. Se indican los objetivos de las guías K/DOQI y los subóptimos referidos en material y métodos.