INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA) representa el principal determinante de enfermedad cardiovascular en España1,2. Diversos estudios realizados en los últimos años demuestran que este factor de riesgo cardiovascular es el principal responsable de la mortalidad total y cardiovascular, así como de complicaciones cardiovasculares y renales3-6. En este sentido, más del 50% de los pacientes con enfermedad cardiovascular clínica (cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, ictus, arteriopatía periférica, nefropatía, etc) presentan historia de HTA7.

Tanto desde el punto de vista de la prevención primaria como secundaria, en definitiva, en el conjunto del continuum del riesgo cardiovascular del hipertenso, el control de las cifras de presión ha demostrado prolongar la vida y reducir el riesgo de complicaciones5,8-11. Además, las guías de práctica clínica establecen que el objetivo de presión varía en función del riesgo del paciente2,12-14.

En la práctica clínica habitual, el control de presión dista de lo que podríamos considerar adecuado. Aunque es muy variable en función del ámbito del estudio, en la patología asociada a la HTA es poco frecuente, incluso en grandes ensayos clínicos, observar cifras de control de presión que superen el 40% de la población estudiada7,15-18.

Múltiples factores pueden justificar un mal control de presión en la práctica clínica, los más habituales son la mala cumplimentación terapéutica por parte del paciente, el empleo de estrategias antihipertensivas inadecuadas, entre las que se incluye la ausencia de cambios en la medicación cuando se constata mal control por el médico responsable, combinaciones farmacológicas no sinérgicas, dosificación inadecuada, etc. Estos son elementos que deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar estrategias dirigidas a mejorar el grado de control de presión en cualquier grupo de hipertensos6,17,19-22.

La hipertensión refractaria (HTA-R), definida por las guías como la persistencia del mal control de la presión arterial en pacientes tratados con, al menos, tres fármacos, siendo uno de ellos un diurético13, constituye un cuadro clínico que ha demostrado una estrecha relación con el pronóstico y que tiene una prevalencia poco conocida, variable según las poblaciones analizadas y las características de sus estudios23-25. Su presencia obliga a descartar hipertensión arterial secundaria, además de poner en marcha un conjunto de pruebas complementarias y cambios en la estrategia terapéutica, destinados a una mejor valoración de la afectación cardiovascular y renal y, por otro lado, procurar optimizar el grado de control26,27.

El objetivo del estudio HIPERFRE (Hipertensión Arterial Refractaria y Función Renal) pretende estimar la prevalencia, características clínicas y terapéuticas de pacientes con HTA-R en el ámbito de la medicina de Atención Primaria en nuestro medio.

PACIENTES Y METODOLOGÍA

Protocolo del estudio

En este estudio, descriptivo, transversal y multicéntrico, participaron como investigadores 35 médicos de Atención Primaria, pertenecientes a 14 Centros de Salud de la zona suroeste de la provincia de A Coruña. Cada investigador registró a todos los pacientes que acudieron a su consulta, en el primer trimestre de 2006, hasta alcanzar 50 que cumplieran los criterios de inclusión previamente establecidos: mayores de 18 años, diagnosticados de HTA y que otorgaran su consentimiento expreso para participar en el estudio. Fue preciso registrar 6.431 pacientes para conseguir 2.059 incluibles (32% hipertensos mayores de 18 años), de los que 1.750 (85%) dieron su consentimiento. Tras la recogida de la información se realizó una auditoría interna para garantizar la calidad de la misma, no siendo válidos para el análisis estadístico, debido a la falta de datos, 26 pacientes, por lo que la muestra definitiva analizada fue de 1.724 pacientes.

Variables analizadas

A todos los pacientes incluidos en el estudio se les realizó anamnesis, exploración física y controles electrocardiográficos y bioquímicos. Se registraron sus principales características demográfico-antropométricas y clínicas, así como el tratamiento pautado.

La medida de la presión arterial registrada corresponde a la determinación realizada el día de la inclusión con un esfigmomanómetro calibrado y revisado. Para ello, con el mismo protocolo en todos los centros, con el paciente sentado y tras un reposo mínimo de 5 minutos, se realizaron dos medidas, con un intervalo de 5 minutos, calculando el valor promedio. Se definió como HTA controlada la inferior a 140/90 mm Hg, excepto en los pacientes diabéticos, en los que se consideró controlada por debajo de 130/80 mm Hg13.

Se consideraron obesos a los pacientes con índice de masa corporal mayor o igual a 30 kg/m2. El diagnóstico de hipertrofia ventricular izquierda se estableció, por cada uno de los investigadores, en base a los criterios electrocardiográficos de Sokolow-Lyon (suma de onda S en la derivación V1 y onda R en las derivaciones V5 o V6 mayor de 35 mm) y/o de Cornell (suma de onda R en la derivación aVL y onda S en la derivación V3, mayor de 28 mm en hombres o 20 mm en mujeres). Para el diagnóstico de síndrome metabólico se utilizaron los criterios establecidos por el ATP-III28 y se definió la insuficiencia renal como el filtrado glomerular, calculado por la fórmula de Cockcroft y Gault, inferior a 60 ml/min.

Análisis estadístico

Los resultados de las variables cualitativas se expresan en frecuencias absolutas y en porcentajes, mientras que los resultados de las variables cuantitativas están expresados en forma de media ± desviación estándar. Se hizo análisis estadístico descriptivo basado en tablas de frecuencia de variables categóricas, utilizando el test de chi cuadrado de Pearson, para contrastar la significación de asociación entre variables cualitativas. Para comparar medias entre grupos, se utilizó la prueba de la t de Student para muestras independientes. Por su parte, para determinar la correlación entre las variables clínicas y los grupos de pacientes con HTA controlada, no controlada y refractaria, se utilizó el test de correlación de Pearson.

Para detectar los factores relacionados de forma independiente con la HTA no controlada y con la HTA-R, tomando como referencia al grupo de HTA controlada, se construyó un modelo de regresión logística multinomial, expresando sus resultados como odds ratio (OR) con intervalos de confianza al 95% (IC95%), en el que se incluyeron las siguientes variables: edad (continua), sexo, diabetes, dislipemia, tabaquismo, alcoholismo, obesidad, síndrome metabólico, hipertrofia ventricular izquierda, cardiopatía isquémica, revascularización miocárdica, insuficiencia cardíaca, síncope, marcapasos, fibrilación auricular, valvulopatía, enfermedad cerebrovascular, vasculopatía periférica e insuficiencia renal.

El tratamiento estadístico de los datos se realizó con el programa SPSS para Windows, en su versión 14.0. Se consideraron estadísticamente significativas las diferencias con una probabilidad de error tipo I inferior al 5%.

RESULTADOS

Se analizaron 1.724 pacientes hipertensos, cuyas características se resumen en la tabla 1. El 41,5% son varones y la edad media es de 67±11 años, siendo significativamente mayor en las mujeres; el 49% tienen más de 70 años (figura 1). La mitad de los individuos estudiados son obesos, siendo el índice de masa corporal medio de 30,4 kg/m2.

La presión arterial está controlada en el 41,6% de los pacientes, precisando menos de tres fármacos el 34,9% de ellos; no se observaron diferencias significativas de control en relación al sexo ni a la edad. De los restantes pacientes, en los que la presión arterial no alcanza los objetivos terapéuticos, 228 toman tres o más fármacos antihipertensivos, incluyendo un diurético, por lo que la prevalencia de HTA-R es del 13,2% (IC 95%: 11,6-14,8); mientras que el otro 45,2%, que no toman los fármacos requeridos para cumplir criterios de refractariedad, conforman el grupo de hipertensos no controlados (figura 2). La prevalencia de hipertensión sistólica aislada es del 25,5% (IC 95%: 24,5%-26,5%).

En la tabla 2 se muestran las características y los factores de riesgo de los pacientes, distribuidos en los tres grupos establecidos según el control de la presión: hipertensos controlados, no controlados y refractarios. En el grupo de HTA-R se constata mayor presencia de diabetes, dislipemia, alcoholismo, obesidad y síndrome metabólico.

En la mitad de los pacientes hay afectación de algún órgano diana, fundamentalmente insuficiencia renal, con un 37% con el filtrado glomerular inferior a 60 ml/min (tabla 3). Sin embargo, si consideramos los cinco grados de insuficiencia, el 85% de los pacientes presentan afectación renal (grado I: 3,4%; grado II: 45,0%; grado III: 34,8%; grado IV: 1,7%); además, el 13,3% de los pacientes tienen microalbuminuria (30-300 mg/gr de creatinina) y el 2,0% presentan macroalbuminuria, con una mediana de 10 mg/gr y un rango intercuartílico de 6-19 mg/gr, para el total de los pacientes.

En lo que se refiere al tratamiento, únicamente 50 pacientes (2,9%) no reciben tratamiento farmacólogico, intentando el control mediante medidas dietéticas y de ejercicio físico, aunque sólo el 36% consiguen dicho control. El resto de los individuos recibe alguno de los fármacos descritos en la tabla 4, bien en monoterapia (37%) o en asociación con otros antihipertensivos (63%). La media de fármacos prescritos por cada paciente fue de 1,8±0,9, y la mediana, de 2. La media según los grupos de control fue de 1,8, 1,5 y 3,2 para los controlados, los no controlados y los refractarios, respectivamente. En la tabla 4 se observa que hay una mayor prescripción de antagonistas de los receptores de la angiontensina II (ARA-II), los antagonistas del calcio, los bloqueadores beta y los bloqueadores alfa, en el grupo de HTA-R con respecto a los otros dos.

Cuando se hizo un análisis multivariado, observamos que la HTA-R se asocia de forma independiente y directamente con la edad, el sexo masculino, la presencia de diabetes mellitus, obesidad y síndrome metabólico, e inversamente con la presencia de cardiopatía isquémica. Por su parte, la HTA no controlada se asocia directamente con la diabetes, el síndrome metabólico y el alcoholismo, e inversamente con la presencia de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y valvulopatía. En ambos casos, la mayor fuerza de asociación la presentan el síndrome metabólico y la diabetes (tabla 5).

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio HIPERFRE indican que existe una elevada prevalencia (13%) de HTA-R en la población general de hipertensos atendidos por médicos de atención primaria, con un 42% de control global de las cifras de presión arterial. La presencia de HTA-R se asocia de forma independiente con la edad, sexo masculino y, en particular, factores metabólicos, como obesidad, diabetes y presencia de síndrome metabólico. En nuestro conocimiento, este es el primer estudio que analiza, de forma específica en una amplia muestra de pacientes hipertensos visitados por médicos de asistencia primaria, la prevalencia y factores asociados a la HTA-R en España. Estos resultados, además de contribuir a un mejor conocimiento de la situación de HTA en nuestro medio, aporta nuevas hipótesis para desarrollar estrategias tendentes a un mejor manejo de pacientes con HTA-R.

Prevalencia y características clínicas de pacientes con HTA-R

Disponemos de una información epidemiológica y clínica escasa sobre la prevalencia y características clínicas de pacientes con HTA-R. Se ha descrito una prevalencia general en torno al 10% de los hipertensos, aumentando hasta más de un 20% en unidades especializadas de hospitales terciarios, aunque la información disponible en España suele limitarse a estudios con escaso número de pacientes, en los que, además de confirmarse el estado clínico de refractariedad, se analizan algunos aspectos clínicos relacionados23-25.

Existen diversos aspectos que deben tenerse en cuenta a la hora de analizar los resultados de este estudio. La existencia de un fenómeno de pseudo-resistencia, en relación a un efecto de bata blanca o a una incorrecta metodología en la determinación de la presión, podría sobre-estimar la prevalencia de HTA-R29. En este sentido, la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) puede ser de ayuda para identificar a hipertensos con un comportamiento normal durante el ciclo actividad-sueño, además de aportarnos una información útil para estratificar el riesgo de estos pacientes, ya que sólo el grupo con HTA-R y un comportamiento anormal durante la monitorización presenta un riesgo cardiovascular significativamente incrementado30, a diferencia del grupo con diagnóstico de HTA-R por determinación casual de la presión y MAPA normal.

En todos los pacientes hipertensos, pero especialmente en el grupo de pacientes con HTA-R, es preciso la realización de una completa evaluación clínica, que incluye la realización de pruebas complementarias para valorar la afectación cardíaca, vascular y renal, así como identificar causas de HTA secundaria y factores que pueden contribuir a la inadecuada respuesta al tratamiento. De acuerdo a los resultados de nuestro estudio, es relativamente importante la proporción de pacientes en los que el médico de asistencia primaria debería llevar a cabo dicha evaluación, que incluirá de forma preferente un cuidadoso análisis de la cumplimentación terapéutica, correcta dosificación de los antihipertensivos e incluso, en línea con las actuales recomendaciones de las guías de práctica clínica13, la realización de MAPA.

Factores de riesgo cardiovascular metabólicos en la HTA-R

Además del análisis de la prevalencia en una amplia muestra de hipertensos, la agregación de factores de riesgo metabólicos con la HTA-R es uno de los principales hallazgos del estudio HIPERFRE. En el análisis multivariado de factores que muestran una asociación significativa independiente con la situación de refractariedad, destacan, además de la edad y el sexo masculino, el diagnóstico de diabetes mellitus, la obesidad y el síndrome metabólico. Más del 60% de los pacientes con HTA-R eran obesos (IMC>30) y presentaban síndrome metabólico, y más del 50% eran diabéticos.

Estos hallazgos indican que diferentes componentes del riesgo cardiovascular se agregan en el mismo paciente, ya que probablemente comparten mecanismos patogenéticos comunes, y, en base a los resultados de nuestro estudio, la resistencia a la insulina podría ser uno de los elementos que relacionen obesidad, síndrome metabólico, diabetes e HTA-R. Dicha resistencia provoca un estado de hiperinsulinemia, que ha demostrado asociarse a mecanismos que conllevan elevación de la presión arterial y, por tanto, mayores dificultades en su control. La retención de sodio, activación del sistema nervioso simpático, alteraciones en el transporte iónico transmembrana, proliferación de fibras musculares lisas y trastornos en el metabolismo de las prostaglandinas, son mecanismos dependientes del hiperinsulinismo y asociados a la HTA31.

Diversos estudios han demostrado que el bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y ARA II, además de una eficacia antihipertensiva similar, se acompaña de una mejora en el metabolismo hidrocarbonado, con una reducción de los casos de nueva diabetes32. Se han descrito múltiples mecanismos que podrían justificar este hecho, los IECA podrían mejorar la utilización de glucosa por las células, a través de las acciones de bradicinina y óxido nítrico33, y los ARA II, a través de la vía de señalización de la insulina, potenciando, por diversos mecanismos, la disponibilidad de canales para la utilización celular de la glucosa34.

Por tanto, tras una correcta evaluación clínica, en los pacientes obesos y diabéticos con HTA-R, además de cambios en el estilo de vida y un correcto manejo de la hiperglucemia, debería incluirse en su estrategia terapéutica un IECA o un ARA II a las dosis máximas recomendadas.

Implicaciones y limitaciones

Aunque se trata de un estudio clínico-epidemiológico transversal, que no permite determinar el impacto de la HTA-R sobre el pronóstico, pensamos que refleja su situación real en nuestro medio, en la mayor muestra de pacientes de las publicadas hasta la actualidad. Por otro lado, nos permite proponer estrategias para una mejor evaluación clínica y planteamiento terapéutico de este grupo de pacientes.

Aunque conocemos las limitaciones de la determinación casual de la presión arterial y la utilidad de la MAPA en la evaluación clínica de los pacientes con HTA-R, la metodología del estudio, en la que se destacaban las condiciones para la medida de la presión arterial, constituye un elemento de calidad de la información presentada.

CONCLUSIONES

Existe una elevada prevalencia de HTA-R en la población de hipertensos visitados por médicos de asistencia primaria, con una significativa proporción de hipertensos no controlados que no cumplen los criterios de refractariedad, al no cumplir las condiciones terapéuticas requeridas para su definición. Su asociación con factores de riesgo metabólicos, con la resistencia a la insulina como elemento patogenético común, pensamos que ofrece nuevas posibilidades de intervención e investigación en una condición clínica relevante, con un alto riesgo cardiovascular y renal.