INTRODUCCIÓN

En la actualidad disponemos de un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que incluye metformina, sulfonilureas, glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de las disacaridasas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa (IDPP-4) y antagonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1), que junto con la insulina pueden utilizarse en monoterapia o en asociación. Estos fármacos deben utilizarse tras la consideración de sus respectivas fichas técnicas. La elección depende del tratamiento de múltiples aspectos relacionados con las características del paciente, la potencia del fármaco para lograr el objetivo terapéutico, las complicaciones o enfermedades asociadas, el riesgo de efectos adversos, la tolerancia y el coste1.

Las principales guías y documentos de consenso nacionales (Sociedad Española de Diabetes [SED]1) e internacionales2-5 para el tratamiento de la DM2 recomiendan la utilización de metformina como primer escalón terapéutico, junto con la adopción de medidas higiénico-dietéticas, desde el mismo momento del diagnóstico de la DM, sin que exista un criterio uniforme sobre su empleo en pacientes con distintos estadios de insuficiencia renal.

La SED1 y la American Association of Clinical Endocrinologist/AmericanCollege of Endocrinology Consensus Panel on Type DM2 (AACE/ACE) contraindican el uso de metformina en pacientes con una tasa de filtrado glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m2, mientras que las guías canadienses y australianas lo hacen en pacientes con TFG < 30 ml/min/1,73 m2 y recomiendan hacerlo con precaución en pacientes con TFG < 60 ml/min/1,73 m2, como también se recoge en el documento de consenso de la Sociedad Americana y Europea de estudio de la diabetes3.

Los resultados del estudio UKPDS ya demostraron la capacidad de la metformina para disminuir la glucemia y el riesgo de complicaciones micro y macroangiopáticas en pacientes con sobrepeso6. Además, la metformina presenta una serie de ventajas que le confieren un «valor añadido»: no produce hipoglucemias7, tiene un perfil neutro sobre el peso corporal (o leve disminución)7, mejora el perfil lipídico7,8 y la resistencia a la insulina7, siendo además un fármaco barato. Las limitaciones para su uso son fundamentalmente las derivadas de su intolerancia digestiva, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y patología aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular9.

El objetivo de nuestro trabajo es analizar el empleo de antidiabéticos orales (ADO), especialmente metformina por ser el ADO más utilizado en conjunto, por un grupo de profesionales sanitarios de diferentes especialidades (Atención Primaria, Endocrinología y Nefrología), en pacientes con insuficiencia renal con una TFG estimado mediante la fórmula10 MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease-4) < 60 ml/min/1,73 m2 y, por tanto, fuera de lo que se recoge en su ficha técnica, documento legal para la prescripción de un fármaco11.

MATERIAL Y MÉTODOS

Realizamos un corte transversal sobre pacientes diagnosticados de DM2 visitados a lo largo de 2010 de forma consecutiva en consulta de Atención Primaria, Endocrinología y Nefrología. Sólo fueron incluidos en el estudio pacientes con una TFG estimada < 60 ml/min/1,73 m2, según el resultado de la analítica con la que los pacientes acudían a la consulta, y que recibieran tratamiento con ADO. Los datos recogidos fueron edad, sexo, última determinación de creatinina sérica (mg/dl), TFG calculada a partir de la fórmula MDRD-4 y las últimas determinaciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y albuminuria/proteinuria. Asimismo, se recogieron los fármacos antidiabéticos pautados: metformina, sulfonilureas, IDPP-4 y repaglinida, así como su posible asociación con insulina, confirmando la correcta adherencia terapéutica.

Los datos cuantitativos se expresan mediante media ± DE y fueron comparados mediante t de Student o Mann-Whitney en función de su distribución. Los datos categóricos fueron analizados mediante χ2. El nivel de significación estadística se estableció en p < 0,05, y utilizamos el programa estadístico G-Stat 2.0.

RESULTADOS

Estudiamos 304 pacientes diagnosticados de DM2 tratados con ADO, todos con una TFG < 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD-4) y una edad media de 74,2 ± 9,0 años; de ellos, 128 eran varones (42,1%) y 176 mujeres (57,9%). Su creatinina media era de 1,42 ± 0,48 (rango 0,90-3,67) mg/dl, con una TFG (MDRD-4) media de 45,5 ± 11,1 ml/min/1,73 m2; 180 pacientes (59,2%) tenían una TFG entre 59 y 45, 94 (30,9%) una TFG entre 44 y 30, y 30 (9,9%) una TFG entre 29 y 15 ml/min/1,73 m2.

Estos pacientes procedían de las consultas de Atención Primaria (128), consultas externas de Endocrinología y Nutrición (86), y consultas externas de Nefrología (90). Las características de los distintos grupos se detallan en la tabla 1. Como diferencias a reseñar entre las distintas procedencias, los pacientes de Atención Primaria eran de mayor edad, entre los visitados en Endocrinología había una mayor proporción de mujeres y los atendidos en Nefrología presentaban cifras de creatinina y proteinuria más elevadas y menor TFG.

El ADO más utilizado fue la metformina (167 pacientes, 54,9%), seguido de la repaglinida (145 pacientes, 47,7%). Ochenta y siete pacientes (28,6%) recibían IDPP-4 y 56 (18,4%) sulfonilureas, siendo la glimepirida la más pautada. En 80 pacientes (26,3%), el ADO prescrito se asociaba a insulina. Comparando la tendencia de prescripción de los distintos ADO en los tres grupos, se observan diferencias estadísticamente significativas: destaca un uso menor de metformina y mayor de repaglinida en los pacientes de la consulta nefrológica, y mayor de IDPP-4 en los pacientes de Atención Primaria, estas últimas asociadas en un 70% a metformina. La consulta de Endocrinología fue la que registró mayor asociación de ADO con insulina y la menor prescripción de sulfonilureas (tabla 2).

En cuanto al uso de los distintos ADO según el grado de TFG, la metformina fue el fármaco menos utilizado, con TFG entre 29 y 15 ml/min/1,73 m2 (4/30 pacientes, 13,3%), junto con las sulfonilureas, y el más prescrito en TFG mayores (126/180 pacientes con 59-45 ml/min/1,73 m2, 70,0%), p < 0,001. En el caso de la repaglinida, se dio la situación inversa, siendo el más utilizado con TFG entre 29 y 15 ml/min/1,73 m2 (23/30 pacientes, 76,7%), mientras que, proporcionalmente, se prescribió menos con TFG mayores (70/180 pacientes con 59-45 ml/min/1,73 m2, 38,9%), p < 0,001. Las IDPP-4 se pautaron con menos frecuencia a menor TFG, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,07), mientras que con las sulfonilureas el grado de TFG no modificó prácticamente su frecuencia de uso (tabla 3).

DISCUSIÓN

En los últimos años se han publicado diferentes documentos de consenso1-3 y guías4,5 que coinciden en recomendar el uso de metformina como hipoglucemiante de elección para el paciente con DM2. Sin embargo, no existe la misma unanimidad en considerar a partir de qué nivel de daño renal su uso estaría contraindicado en base al potencial riesgo de desarrollar acidosis láctica (AL), una rara pero grave complicación que puede acompañarla1-5.

Con el objetivo de conocer y contrastar la práctica médica de diferentes grupos de profesionales (Atención Primaria, Endocrinología y Nefrología) de nuestro Departamento de Salud, con la información recogida en esos documentos de consenso y guías hemos revisado las características del tratamiento con ADO en un grupo de 304 pacientes diagnosticados de DM2, todos con una TFG (MDRD-4) < 60 ml/min/1,73 m2, centrándonos principalmente en el uso de metformina. En conjunto, la metformina fue el ADO más utilizado, seguido de la repaglinida, IDPP-4 y sulfonilureas (preferentemente la glimepirida).

Cuando analizamos los datos en función de la práctica clínica llevada a cabo por cada uno de los diferentes grupos de profesionales que participamos en el estudio, vemos que el fármaco más utilizado tanto por Atención Primaria como por Endocrinología es la metformina, siendo significativamente menor su empleo en Nefrología, algo que también ocurre con las sulfonilureas. Igualmente, se pone de manifiesto un mayor uso de sulfonilureas y de IDPP-4 por parte de Atención Primaria, de repaglinida por parte de Nefrología y de asociación con insulina por parte de Endocrinología. La mayor utilización de IDPP-4 en Atención Primaria va ligada a su empleo conjunto con metformina (70%), ya que en los últimos años hemos asistido a la introducción en la farmacopea de dichas asociaciones (vildagliptina/sitagliptina con metformina). La justificación para un menor empleo de metformina en Nefrología se basa en una creatinina plasmática media más elevada (1,79 ± 0,59 mg/dl) y una TFG estimada mediante MDRD-4 (35,8 ± 10,2 ml/min/1,73 m2) significativamente inferior que en los otros grupos. Por el mismo motivo, en Nefrología hay una menor utilización de sulfonilureas y mayor de repaglinida, que por su vida media corta puede utilizarse en pacientes con estadios avanzados de insuficiencia renal1.

En conjunto, cuando analizamos el empleo de metformina en relación con la TFG (MDRD-4) vemos que la mayoría de pacientes, el 70%, presentaban una TFG entre 45-60 ml/min/1,73 m2, un 39,4% la recibían con una TFG entre 44-30 ml/min/1,73 m2 y sólo un 13,3% con una TFG entre 29-15 ml/min/1,73 m2. Por lo tanto, todos nuestros pacientes estarían fuera de las recomendaciones indicadas por la SED y la AACE/ACE, que contraindican el empleo de metformina con FG < 60 ml/min1,2, pero de acuerdo con lo que indican las guías de práctica clínica canadienses y australianas4,5 y con lo que se sugiere, aunque de forma poco explícita, en otros documentos de consenso3. En cualquier caso, todos consideran un dintel de 30 ml/min como una contraindicación absoluta para el empleo de metformina.

Un 13,3% de los pacientes con TFG < 30 ml/min/1,73 m2 reciben tratamiento con metformina y sulfonilureas, aunque su uso con esa TFG no sólo está contraindicado, sino también fuera de todas las recomendaciones, algo que aparece recogido en otros estudios en los que hasta un 27% de pacientes que reciben metformina tienen alguna contraindicación para su empleo12-14. En esos estudios no se recoge información sobre los motivos que justifican el empleo de metformina en pacientes con algún tipo de contraindicación, pero sí que llaman la atención sobre su mantenimiento en un importante porcentaje de ellos (entre el 41 y el 75%) a pesar de esas contraindicaciones12-14. Los cuatro pacientes que recibían metformina con TFG < 30 ml/min/1,73 m2 tenían una edad entre 69 y 95 años y una creatinina plasmática entre 1,9 y 2,2 mg/dl (TFG 23-28 ml/min/1,73 m2).

La base para la discrepancia en el uso de metformina en función de la TFG está en el posible incremento en el riesgo de AL en pacientes con insuficiencia renal, dado que se elimina mediante filtración y secreción tubular activa. La asociación entre AL e insuficiencia renal en pacientes con DM2 es, a día de hoy, cuanto menos controvertida. En una revisión de la Cochrane no encuentran ningún caso de AL fatal o no fatal al analizar los datos combinados de 206 ensayos comparativos entre 47.846 pacientes/tratados año con metformina y 38.221 pacientes/tratados año sin metformina15. En una revisión sistemática de la literatura, tampoco encuentran diferencias al analizar la incidencia de AL entre pacientes tratados con metformina y sin ella, si bien aquí la incidencia promedio de AL fue de 8,4/casos/paciente/año en el grupo de metformina y de 9/casos/paciente/año en el de no metformina16, incidencia mayor que la encontrada en otros estudios (3,3/casos/paciente/año en grupo de metformina vs. 4,8/casos/paciente/año en el grupo que toman otras sulfonilureas)17. En todos estos estudios se concluye que no hay mayor riesgo de AL y que el principal determinante para su desarrollo es la disfunción sistémica.

Aunque no hay trabajos aleatorizados en la literatura sobre la utilización de metformina en la insuficiencia renal, en algunos se revisan los datos de su uso en pacientes con distintos grados de daño renal, y en general se establece, en base a la mínima existencia de complicaciones y su potencial beneficio, su empleo con precaución en pacientes con FG entre 30 y 60 ml/min13-19. Recientemente se han publicado unas recomendaciones que abogan por el empleo de metformina en pacientes con TFG entre 45 y 60 ml/min, realizando controles semestrales de función renal, y en pacientes con TFG entre 30 y 45 ml/min, reduciendo la dosis a la mitad y controlando la función renal cada 3 meses, manteniéndose la contraindicación absoluta para filtrados inferiores a 30/ml/min20.

En los 15 últimos años hemos diagnosticado sólo 2 pacientes con AL, y en ninguno de los casos la metformina había sido prescrita con TFG < 60/ml/min/1,73 m2, siendo una deshidratación por gastroenteritis grave con fracaso renal agudo prerrenal el factor desencadenante de la aparición de la AL en ambos casos.

Cuando revisamos la ficha técnica de la metformina, documento legal que regula su uso, nos encontramos, como se recoge explícitamente en la misma, que está contraindicada en insuficiencia o disfunción renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), sin ninguna referencia a la necesidad de ajustarla a la superficie corporal9. Inmediatamente, la pregunta que nos surge de la revisión de la ficha técnica y de la información derivada de las guías y del análisis de nuestros resultados es si nuestra práctica médica es correcta y está ajustada a la normativa legal. Nos gustaría hacer alguna reflexión acerca de la información recogida en la ficha técnica de la metformina. ¿Es el aclaramiento de creatinina, como se reseña en la ficha técnica del fármaco, el parámetro admitido en la actualidad como estándar de medida de la función renal?

En la actualidad, la Sociedad Científica Nefrológica no contempla el aclaramiento de creatinina como el mejor parámetro de medida de la TFG. En el año 2002, la National Kidney Foundation (NFK) - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) publicó una guía para la evaluación, clasificación y estratificación de la enfermedad renal crónica y recomendó la estimación de la TFG, parámetro actualmente utilizado en la práctica clínica para conocer tanto el grado de disfunción renal como su progresión, mediante el empleo de fórmulas que contemplaran la creatinina sérica, como el Cockcroft-Gault (CG) o la MDRD21. La guía de la Sociedad Española de Nefrología también recomienda para la estimación de la TFG el empleo tanto del CG como del MDRD (nivel de evidencia B)22.

Si bien la comparación entre el CG y el MDRD es controvertida, fundamentalmente en base a las características de la población estudiada y el método utilizado para el cálculo de la creatinina sérica23, lo que se traduce en inexactitud (infraestimación)24 para TFG > 60 ml/min/1,73 m2, la mayoría de los autores y sociedades científicas han implementado el MDRD-410 como método de referencia por su facilidad de aplicación en los laboratorios y por no necesitar el peso del paciente25. El laboratorio de nuestro hospital utiliza el MDRD-4 para estimar la TFG. Al analizar las características de la población de nuestro trabajo, vemos que todos nuestros pacientes son diabéticos, con una edad media de 74,2 años, y un 59,2% tiene una TFG entre 45-59 ml/min/1,73 m2 y, por tanto, lejos de las características poblacionales del estudio MDRD, en el que sólo un 6% de los pacientes eran diabéticos, con una edad media de 51 años y tenían una insuficiencia renal crónica26 con TFG media de 40 ml/min/1,73 m2.

En algunas guías también se establece la posibilidad de utilizar el valor de la creatinina sérica como referencia para el empleo de ADO (1,5 mg/dl para hombres y 1,4 mg/dl para mujeres)2. La creatinina tampoco es admitida hoy en día como un buen parámetro de medida de función renal (K/DOQI); además, habría que considerar que los porcentajes de pacientes que se incluirían en los distintos estadios de insuficiencia renal variarían de forma considerable si se compararan con el empleo del MDRD como método de referencia, disminuyendo así el potencial número de pacientes que podrían utilizar metformina27.

La búsqueda de una nueva ecuación que permita una mejor y más exacta estimación de la TFG en distintas poblaciones y en aquéllos con TFG > 60 ml/min/1,73 m2 ha llevado al desarrollo en el año 2009, por los Institutos Nacionales de Diabetes, Digestivo y Riñón Americanos, de una nueva ecuación, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), para su cálculo. Ésta utiliza las mismas variables que el MDRD-4 y permite una mejor estimación de la TFG en personas con TFG > 60 ml/min/1,73 m2, lo que puede contribuir a disminuir los falsos positivos y a mejorar la prescripción farmacológica y el empleo de medios de contraste28.

Estudios posteriores en diferentes grupos poblacionales parecen confirmar esos datos29,30. Las recomendaciones sobre el uso de metformina en pacientes con TFG entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2, como se recoge en documentos de consenso y guías, los resultados de algunos estudios y la práctica médica, sugieren la posibilidad de plantear una modificación en la ficha técnica de la metformina, no sólo en cuanto a las contraindicaciones que recoge respecto a su empleo en pacientes con insuficiencia renal, sino también en relación con el uso del aclaramiento de creatinina como parámetro de medida de la función renal. Entendemos que éste es un proceso complejo y costoso en el que las sociedades científicas deberían tener un mayor peso específico. Nuevas evidencias, estudios, mayor experiencia y mejor conocimiento deberían servir para cambiar las recomendaciones y contraindicaciones de un fármaco. También sería necesario favorecer la puesta en marcha de estudios en pacientes con insuficiencia renal, habitualmente excluidos de ensayos clínicos, que permitieran ahondar en todo ello.

Por tanto, concluimos que la metformina, fármaco recomendado por los diferentes documentos de consenso y guías para el tratamiento de los pacientes con DM, es un ADO útil, seguro y barato, con el inconveniente de que su actual ficha técnica, documento de curso legal, contraindica su uso cuando el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min. Si bien no hay estudios aleatorizados en poblaciones con insuficiencia renal, de los datos que podemos recoger de metaanálisis, estudios retrospectivos y observacionales, la metformina podría utilizarse con precaución, instruyendo al paciente y disminuyendo la dosis con TFG entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2.

En la actualidad el aclaramiento de creatinina ha sido sustituido como método para estimar la TFG por el MDRD, que infraestima el FG en pacientes con TFG > 60 ml/min/1,73 m2 y no está validado para todas las poblaciones, entre las que podemos incluir a muchos de los pacientes que vemos en nuestras consultas. Sería necesario desarrollar desde Nefrología fórmulas que permitieran estimar la TFG con mayor exactitud en todas las poblaciones, así como estandarizar las fichas técnicas de los fármacos en cuanto al parámetro de referencia de medida de la función renal. Dada su utilidad, consideramos que las sociedades científicas y el ministerio de sanidad deberían revisar con los laboratorios farmacéuticos la potencial modificación de la ficha técnica de la metformina, con el fin de que los profesionales sanitarios pudiéramos trabajar dentro de un marco legal.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Características y diferencias entre los tres grupos de pacientes en función de su procedencia

Tabla 2. Diferencias en el uso de los distintos antidiabéticos orales en función del tipo de consulta

Tabla 3. Diferencias en el uso de los distintos antidiabéticos orales en función de la tasa de filtrado glomerular