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<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">&#191;</span></span>Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">&#191;</span></span>Servicio de Radiodiagn&#243;stico&#46; Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n&#46;</p><span class="elsevierStyleSup">&#167;</span>Unidad de Gen&#233;tica&#46; Complejo Hospitalario Materno-Insular&#46; <p class="elsevierStylePara">Las Palmas de Gran Canaria&#46;</p><span class="elsevierStyleSup">1</span>Grupo de investigaci&#243;n colaborador <span class="elsevierStyleSup"> </span>de la Asociaci&#243;n para la Investigaci&#243;n e Informaci&#243;n sobre las Enfermedades Renales Gen&#233;ticas y Grupo de trabajo de Enfermedades Renales Hereditarias de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;Presidenta y Coordinadora&#44; respectivamente&#58; Dra&#46; Roser Torra Balcells&#41;&#46; <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Jos&#233; Carlos Rodr&#237;guez P&#233;rez</p><p class="elsevierStylePara">Unidad de Investigaci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n</p><p class="elsevierStylePara">Barranco de la Ballena s&#47;n</p><p class="elsevierStylePara">35010 Las Palmas de Gran Canaria</p><p class="elsevierStylePara">E-mail&#58; jrodperd&#64;gobiernodecanarias&#46;org</p>Resumen <p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal autos&#243;mica dominante es una enfermedad hereditaria responsable del 6&#37; de los casos de insuficiencia renal terminal en Espa&#241;a&#46; En la d&#233;cada de los 90 se identificaron los dos &#250;nicos genes relacionados con la enfermedad hasta el momento&#44; en los cromosomas 16 y 4 &#40;PKD1 y PKD2&#41;&#46; El diagn&#243;stico de esta enfermedad de desarrollo dependiente de la edad puede realizarse f&#225;cilmente mediante ecograf&#237;a&#44; pero el diagn&#243;stico molecular mediante el an&#225;lisis de ligamiento ofrece la ventaja de la detecci&#243;n precoz de individuos asintom&#225;ticos portadores del defecto gen&#233;tico&#44; con vistas al seguimiento preventivo de estos individuos y al consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo presentamos los resultados del an&#225;lisis molecular de 30 familias con poliquistosis renal de la provincia de Las Palmas&#44; realizado mediante an&#225;lisis de ligamiento con dos series de marcadores polim&#243;rficos localizados en las inmediaciones de los genes PKD1 &#40;D16S521&#44; KG8&#44; AC2&#46;5&#44; CW2&#44; SM7&#41; y PKD2 &#40;D4S1538&#44; D4S1534&#44; D4S423&#44; D4S414&#41;&#46; Los objetivos del trabajo fueron&#58; primero&#44; comprobar el grado de informatividad y&#44; por tanto&#44; la utilidad de estos microsat&#233;lites para los estudios familiares de la PQRAD en nuestra poblaci&#243;n&#59; y segundo&#44; determinar la sensibilidad y especificidad del an&#225;lisis gen&#233;tico en nuestra poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los marcadores mostr&#243; una alta heterocigosidad&#44; comparable a la de otros estudios&#46; Considerar los alelos de los distintos marcadores presentes en un mismo cromosoma conjuntamente&#44; como un haplotipo&#44; aument&#243; la informatividad de los marcadores y permiti&#243; la identificaci&#243;n inequ&#237;voca de los datos gen&#233;ticos en el 97&#46;7&#37; de los pacientes y en el 88&#46;7&#37; de los individuos sanos&#46; La sensibilidad y especificidad del an&#225;lisis gen&#233;tico fueron del 90&#46;7&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 85&#46;7-95&#46;7&#41; y 86&#46;8&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 80&#46;6-93&#46;0&#41;&#44; respectivamente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave&#58;</span> poliquistosis&#44; diagn&#243;stico precoz&#44; consejo gen&#233;tico&#44; microsat&#233;lites&#46;</p><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span>Summary <p class="elsevierStylePara">Adult Dominant Polycystic Kidney Disease is an hereditary condition responsible for 6&#37; of end-stage renal failure in Spain&#46; Two genes were localized in chromosomes 16 and 4 as related to this age-dependent disease in the 90s &#40;PKD1 and PKD2&#41;&#46; The diagnosis can be easily achieved by sonographic study&#44; but molecular analysis by means of linkage analysis has the advantage of an early diagnosis in asymptomatic genetic carriers&#44; with a view to the preventive follow-up of these subjects and genetic counselling&#46;</p><p class="elsevierStylePara">In this paper we present the results of molecular analysis of 30 families with Adult Dominant Polycystic Kidney Disease &#40;all from the province of Las Palmas&#44; Spain&#41;&#44; undertaken by linkage analysis with two series of microsatellite markers located within or in the vicinity of PKD1 &#40;D16S521&#44; KG8&#44; AC2&#46;5&#44; CW2&#44; SM7&#41; and PKD2 &#40;D4S1538&#44; D4S1534&#44; D4S423&#44; D4S414&#41; genes&#46; The objectives of the study were&#58; first&#44; to verify the informativeness&#44; and therefore&#44; the usefulness of these markers for family studies in our population&#59; and second&#44; to assess the sensitivity and specificity of the genetic analysis in our population&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Most of the markers showed a high heterozigosity&#44; comparable to data in other studies&#46; Considering the alleles of the different markers together in a chromosome as an haplotype increased the informativeness of the markers&#44; and allowed the unequivocal identification of genetic data in 97&#46;7&#37; of patients and 88&#46;7&#37; of healthy subjects&#46; The sensitivity and specificity of the genetic analysis were 90&#46;7&#37; &#40;CI 95&#37;&#61;85&#46;7-95&#46;7&#41; and 86&#46;8&#37; &#40;CI 95&#37;&#61;80&#46;6-93&#46;0&#41;&#44; respectively&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Key words&#58;</span> polycystic disease&#44; early diagnosis&#44; genetic counselling&#44; microsatellite markers&#46;</p><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span>Introducci&#243;n <p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal autos&#243;mica dominante &#40;PQRAD&#41; es una enfermedad hereditaria responsable del 6&#37; de los casos de insuficiencia renal terminal en Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se trata de una de las enfermedades hereditarias m&#225;s frecuentes&#44; con una prevalencia que var&#237;a entre uno de cada 400 a uno de cada 1000 individuos en poblaci&#243;n blanca<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y un patr&#243;n de herencia dominante&#46; Se caracteriza por la formaci&#243;n de m&#250;ltiples quistes en los ri&#241;ones&#44; que van deteriorando progresivamente la funci&#243;n renal hasta llegar a la insuficiencia renal terminal&#46; Igualmente&#44; se originan quistes en otros &#243;rganos como el h&#237;gado&#44; el bazo o el p&#225;ncreas&#46; Las complicaciones extrarrenales incluyen trastornos gastrointestinales y&#47;o cardiovasculares&#44; siendo las m&#225;s graves las anomal&#237;as de las v&#225;lvulas card&#237;acas&#44; la disecci&#243;n de la aorta tor&#225;cica y el aneurisma intracraneal&#46; Los pacientes ven muy deteriorada su calidad de vida debido a las m&#250;ltiples complicaciones de la enfermedad&#46; La hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; afecta al 60&#37; de los pacientes antes de que aparezca la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En 1994&#44; el Consorcio Europeo de la Poliquistosis Renal identific&#243; el primer gen relacionado con la PQRAD&#44; denominado PKD1 y localizado en el cromosoma 16<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Un segundo gen &#40;PKD2&#41; fue localizado posteriormente en el cromosoma 4<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En el 85-90&#37; de las familias afectadas la enfermedad est&#225; asociada con el gen PKD1&#44; mientras que el 10-15&#37; restante se asocia con el PKD2<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; A pesar de que la enfermedad de los individuos PKD1 y PKD2 presenta los mismos rasgos cl&#237;nicos generales&#44; existen diferencias en la progresi&#243;n de la enfermedad y la mortalidad&#44; siendo la enfermedad asociada a PKD1 la m&#225;s grave y la que comienza a manifestarse antes&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las prote&#237;nas codificadas por los genes PKD1 y PKD2 se denominan poliquistina-1 y -2&#44; respectivamente&#46; A d&#237;a de hoy se sabe que son prote&#237;nas de membrana implicadas en la recepci&#243;n y transducci&#243;n de se&#241;ales intracelulares <span class="elsevierStyleSup">8-10</span> en procesos como la proliferaci&#243;n o la apoptosis&#46; Las mutaciones en los genes que codifican a las poliquistinas originan prote&#237;nas funcionalmente defectuosas que alteran los procesos mencionados&#44; adem&#225;s de las propiedades de polarizaci&#243;n y transporte transcelular de las c&#233;lulas epiteliales renales<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Esto tiene como resultado el crecimiento incontrolado del tejido y la acumulaci&#243;n de l&#237;quido en los quistes que caracteriza a la enfermedad poliqu&#237;stica&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de la PQRAD se realiza habitualmente mediante ecograf&#237;a&#46; Sin embargo&#44; las pruebas gen&#233;ticas pueden ser utilizadas si los resultados ecogr&#225;ficos no son concluyentes&#44; como prueba complementaria&#44; o si se requiere un diagn&#243;stico definitivo en una persona menor de 30 a&#241;os&#46; El diagn&#243;stico molecular no puede predecir el momento de comienzo&#44; la severidad&#44; el tipo de s&#237;ntomas o el grado de progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; permite una intervenci&#243;n precoz en cuanto al seguimiento y tratamiento de la HTA&#44; infecciones y litiasis&#44; que puede retrasar la aparici&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Otra aplicaci&#243;n importante del diagn&#243;stico molecular es el consejo gen&#233;tico familiar&#44; consistente en informar al individuo afecto sobre la enfermedad&#44; su modo de herencia y los riesgos de transmitirla a su descendencia&#46; La probabilidad de que un individuo poliqu&#237;stico transmita el gen causante de la enfermedad a un hijo es del 50&#37;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico gen&#233;tico puede realizarse por b&#250;squeda directa de la mutaci&#243;n o de forma indirecta&#44; mediante an&#225;lisis de ligamiento&#46; El an&#225;lisis mutacional presenta dificultades debido al gran tama&#241;o y complejidad del gen PKD1&#44; y a la gran cantidad de mutaciones y polimorfismos descritos en dicho gen&#44; que hace dif&#237;cil distinguir los cambios patog&#233;nicos de los neutrales&#46; Con el an&#225;lisis de ligamiento se estudia la transmisi&#243;n de padres a hijos de una serie de marcadores polim&#243;rficos localizados en el gen de inter&#233;s o en sus proximidades&#44; lo que permite la identificaci&#243;n de individuos portadores antes de que aparezcan s&#237;ntomas de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo presentamos los resultados del an&#225;lisis molecular de 30 familias con PQRAD de la provincia de Las Palmas&#44; realizado mediante an&#225;lisis de ligamiento con marcadores de las regiones cromos&#243;micas donde se localizan los genes PKD1 y PKD2&#46; Los objetivos del trabajo fueron&#58; primero&#44; comprobar el grado de informatividad y&#44; por tanto&#44; la utilidad de estos microsat&#233;lites para los estudios familiares de la PQRAD en nuestra poblaci&#243;n&#59; y segundo determinar la sensibilidad y especificidad del an&#225;lisis gen&#233;tico con dichos marcadores en nuestra poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><span class="elsevierStyleItalic">Familias</span><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio 30 familias seleccionadas a partir de pacientes con diagn&#243;stico de PQRAD&#44; procedentes del Servicio de Nefrolog&#237;a del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n &#40;24 familias&#41; y de la Unidad de Gen&#233;tica del Complejo Hospitalario Materno-Insular &#40;6 familias&#41;&#44; siendo estos dos hospitales los centros de referencia para la enfermedad en la provincia de Las Palmas&#46; Estas familias aportaron un total de 248 individuos al estudio&#44; de los cuales 116 ten&#237;an un diagn&#243;stico previo de PQRAD&#46; Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes en el estudio antes de su inclusi&#243;n en el mismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Estudio ecogr&#225;fico</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de diagn&#243;stico ecogr&#225;fico consistieron en la existencia de al menos dos quistes &#40;considerando los dos ri&#241;ones en conjunto&#41; en individuos de menos de 30 a&#241;os&#44; dos quistes en cada ri&#241;&#243;n en individuos entre los 30 y los 59 a&#241;os y cuatro quistes en cada uno en individuos de edad igual o superior a los 60 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Los sujetos que cumpl&#237;an estos criterios fueron clasificados como pacientes&#46; Estos criterios han sido acordados por los laboratorios europeos y tienen una sensibilidad de pr&#225;cticamente el 100&#37; para los pacientes mayores de 30 a&#241;os o para pacientes m&#225;s j&#243;venes con mutaciones en PKD1&#44; y del 67&#37; para pacientes menores de 30 a&#241;os con mutaciones en PKD2<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Todas las ecograf&#237;as fueron realizadas en la Secci&#243;n de Ecograf&#237;a del Servicio de Radiodiagn&#243;stico del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n por un &#250;nico ecografista &#40;CRHS&#41;&#44; con un ec&#243;grafo doppler color de alta gama&#44; modelo Aplio 80 &#191;SSA-770A&#191; &#40;Toshiba&#44; Tokio&#44; Jap&#243;n&#41; con transductor sectorial convex de 3&#46;75 MHz&#46;</p><span class="elsevierStyleItalic">Determinaciones gen&#233;ticas </span><p class="elsevierStylePara">De cada individuo se obtuvo una muestra de 10 ml de sangre perif&#233;rica de la que se extrajo el ADN mediante precipitaci&#243;n salina<span class="elsevierStyleSup">15</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46; </span>Para el an&#225;lisis gen&#233;tico se utilizaron cinco marcadores PKD1 &#40;D16S521&#44; KG8&#44; AC2&#46;5&#44; CW2&#44; SM7&#41; y cuatro PKD2 &#40;D4S1538&#44; D4S1534&#44; D4S423&#44; D4S414&#41;&#44; analiz&#225;ndose los nueve marcadores en todas las familias&#46; Los marcadores fueron amplificados&#44; utilizando cebadores descritos previamente<span class="elsevierStyleSup">16-18</span> mediante la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; en un volumen final de 15 &#181;l&#44; con 50 ng de DNA&#44; MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> 1&#46;5 mM &#40;0&#46;5 mM para KG8&#41;&#44; dNTPs 200 &#181;M&#44; 4 pmoles de cada cebador y 0&#46;5 U de polimerasa EcoTaq &#40;Ecogen&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; El protocolo de amplificaci&#243;n se llev&#243; a cabo en un termociclador GeneAmp PCR System 9600 &#40;Applied Biosystems&#44; Foster City&#44; EEUU&#41;&#44; y consisti&#243; en una desnaturalizaci&#243;n inicial a 94&#186;C durante 5 minutos&#44; seguida de 25 ciclos de 30 segundos a 94&#186;C&#44; 30 segundos a 58&#186;C y 30 segundos a 72&#186;C&#46; Se realiz&#243; un paso de extensi&#243;n final a 72&#186;C durante 20 minutos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los amplificados de los distintos marcadores fueron mezclados con el fin de obtener una sola muestra por paciente&#46; A 1 &#181;l de cada una de estas mezclas se a&#241;adieron 0&#46;2 &#181;l del marcador de peso molecular GeneScan-500-ROX &#40;Applied Biosystems&#41; y 20 &#181;l de formamida desionizada&#46; Las muestras as&#237; preparadas fueron desnaturalizadas a 95&#186;C durante 2 minutos y enfriadas r&#225;pidamente en hielo antes de ser analizadas por electroforesis capilar en un secuenciador ABI PRISM<span class="elsevierStyleSup">TM</span> 310 &#40;Applied Biosystems&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis de los resultados</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; el porcentaje de individuos heterocigotos en una muestra de 74 individuos no relacionados&#44; constituida por los c&#243;nyuges y un paciente por familia &#40;caso &#237;ndice&#41;&#46; Este porcentaje es considerado como una de las medidas del grado de informatividad de marcadores polim&#243;rficos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el an&#225;lisis de ligamiento&#44; de dos puntos&#44; se utiliz&#243; el programa MLINK del paquete LINKAGE &#40;PC DOS v5&#46;2&#44; Columbia University&#44; Nueva York&#41;&#46; En los c&#225;lculos del <span class="elsevierStyleItalic">lod score</span><span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleItalic"> </span>se consider&#243; una frecuencia de 0&#46;001 para PKD1 y 0&#46;0001 para PKD2&#46; Se definieron 3 clases de penetrancia&#44; con valores de 0&#46;64 &#40;individuos &#60;20 a&#241;os&#41;&#44; 0&#46;92 &#40;20-30 a&#241;os&#41; y 1 &#40;&#62;30 a&#241;os&#41; para PKD1&#44; y valores de 0&#46;50&#44; 0&#46;85 y 0&#46;95&#44; respectivamente&#44; para PKD2<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Para aumentar la potencia del an&#225;lisis de ligamiento se defini&#243; un nuevo marcador consistente en el conjunto de los alelos de los distintos microsat&#233;lites en cada uno de los cromosomas &#40;haplotipo&#41;&#46; Mediante el an&#225;lisis de los &#225;rboles geneal&#243;gicos se identific&#243; el haplotipo responsable de la transmisi&#243;n de la enfermedad en cada familia &#40;haplotipo transmisor&#41;&#46; Se consider&#243; como orden de los marcadores en los respectivos cromosomas el publicado en estudios anteriores<span class="elsevierStyleSup">16-18&#44; 22&#44; 23</span> y en la base de datos de la Fundaci&#243;n Jean Dausset-Centre d&#191;Etude du Polymorphisme Humain &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;cephb&#46;fr&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Para la comparaci&#243;n de edades medias se utiliz&#243; el test de la t de Student&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 248 individuos a los que se realiz&#243; el an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; 129 presentaban quistes cumpliendo los criterios ecogr&#225;ficos para ser considerados pacientes&#44; y 115 fueron clasificados como sanos&#46; Las edades medias de ambos grupos&#44; la distribuci&#243;n de sexos y la clasificaci&#243;n gen&#233;tica se muestran en la tabla I&#46; A cuatro individuos no se les pudo realizar la ecograf&#237;a&#44; por lo que no fueron incluidos en ninguno de los dos grupos&#46; De ellos&#44; dos no eran portadores del haplotipo transmisor&#44; uno s&#237;&#44; y el &#250;ltimo fue clasificado como indeterminado desde el punto de vista gen&#233;tico por falta de informatividad de los marcadores&#46; De los pacientes&#44; 13 son nuevos diagn&#243;sticos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">De las 30 familias analizadas&#44; los haplotipos PKD1 fueron identificados con claridad en 29 de ellas&#44; y en 28 familias en el caso de los haplotipos PKD2&#46; En las familias en las que no pudo establecerse el haplotipo &#40;familia n&#186;13 para PKD1 y familias n&#186;15 y 23 para PKD2&#41;&#44; debido a la escasa informatividad de los marcadores y al peque&#241;o tama&#241;o de las familias en cuesti&#243;n&#44; no se realiz&#243; el an&#225;lisis de ligamiento &#40;tabla II&#41;&#46; Veintiocho familias mostraron datos gen&#233;ticos compatibles con el ligamiento a PKD1&#44; y en una de ellas &#40;n&#186;15&#41; se exclu&#237;a dicho ligamiento&#46; En la tabla II se muestra la distribuci&#243;n de pacientes e individuos sanos por familias y los valores de <span class="elsevierStyleItalic">lod score</span> obtenidos en el an&#225;lisis de ligamiento para los marcadores PKD1 y PKD2&#46; La sensibilidad y especificidad del an&#225;lisis gen&#233;tico fueron del 90&#46;7&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 85&#46;7-95&#46;7&#41; y 86&#46;8&#37; &#40;IC 95&#37;&#58; 80&#46;6-93&#46;0&#41;&#44; respectivamente&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En las 21 familias con resultado claro de ligamiento a PKD1 &#40;familias 1-8&#44; 10-12&#44; 19&#44; 20&#44; 22&#44; 23 y 25-30&#41; se encontraron 15 haplotipos transmisores distintos&#46; Uno de los tres haplotipos que se repet&#237;an estaba presente en cuatro familias&#44; otro en tres&#44; y el tercero aparec&#237;a en dos familias&#46; El n&#250;mero de haplotipos PKD1 no transmisores distintos fue de 110 de un total de 125&#46; Se detectaron quince eventos de recombinaci&#243;n entre los marcadores PKD1&#44; seis de los cuales implicaban al cromosoma identificado como transmisor&#46; En el caso de los marcadores PKD2&#44; se detectaron trece eventos de recombinaci&#243;n&#46; El rango de tama&#241;o de los alelos y los porcentajes de heterocigotos encontrados para cada marcador se muestran en la tabla III&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes pertenecientes a las 21 familias con ligamiento a PKD1&#44; la causa de diagn&#243;stico m&#225;s frecuente fue la historia familiar &#40;tabla IV&#41;&#46; No se observan diferencias significativas entre hombres y mujeres con respecto a la edad media al diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; la hipertensi&#243;n o el comienzo del tratamiento renal sustitutivo &#40;TRS&#41; &#40;tabla V&#41;&#46; El n&#250;mero de pacientes en TRS&#44; as&#237; como la prevalencia de hipertensi&#243;n y patolog&#237;a v&#225;sculo-cerebral&#44; coronaria y vascular perif&#233;rica se muestran en la tabla VI&#46; </p>Discusi&#243;n <p class="elsevierStylePara">La poliquistosis renal es la cuarta causa de insuficiencia renal cr&#243;nica en Canarias&#44; y representa el 8&#37; del total de enfermos en di&#225;lisis en nuestra comunidad &#40;Registro de Enfermos Renales&#44; Sociedad Canaria de Nefrolog&#237;a&#44; 2004&#41;&#46; El an&#225;lisis gen&#233;tico en familias con antecedentes de PQRAD es importante por varias razones&#46; En primer lugar&#44; hace posible el consejo gen&#233;tico&#46; En segundo lugar&#44; facilita el seguimiento preventivo de los individuos portadores del haplotipo transmisor&#46; Y&#44; por &#250;ltimo&#44; la exclusi&#243;n inequ&#237;voca de la enfermedad en familiares de pacientes les permite vivir sin la incertidumbre de padecer la enfermedad en el futuro&#44; y servir como donantes de ri&#241;&#243;n llegado el caso&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Los valores de sensibilidad y especificidad obtenidos &#40;90&#46;7 y 86&#46;8&#37;&#44; respectivamente&#41; confirman la validez del an&#225;lisis gen&#233;tico con los marcadores escogidos para este estudio en nuestra poblaci&#243;n&#46; La mayor&#237;a de los marcadores se encuentra en heterocigosis en un porcentaje de individuos que var&#237;a entre el 68&#46;9 y el 78&#46;4&#37; &#40;tabla III&#41;&#44; rango considerado de alta informatividad<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; S&#243;lo los marcadores KG8 y SM7 &#40;PKD1&#41; presentan porcentajes menores&#44; que no suponen una gran desventaja para el an&#225;lisis debido al empleo conjunto de los otros tres marcadores&#46; Los porcentajes de individuos heterocigotos encontrados son similares a los de otros trabajos<span class="elsevierStyleSup">16&#44;21</span> y a los publicados en la base de datos <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Database</span> &#40;tabla III&#41;&#46; Este grado de informatividad se traduce en una identificaci&#243;n inequ&#237;voca de los haplotipos PKD1 en un 96&#46;7&#37; de las familias de nuestro estudio&#44; y de los PKD2 en un 93&#46;3&#37; de las mismas&#46; Considerando los individuos&#44; los datos gen&#233;ticos fueron claramente interpretables &#40;tabla I&#58; gen&#233;tica &#40;&#43;&#41;&#44; &#40;&#191;&#41; o recombinante&#41; en un 97&#46;7&#37; de los pacientes&#44; y en un 88&#46;7&#37; de los individuos sin quistes&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis de ligamiento de dos puntos&#44; 18 de las familias obtuvieron un valor de <span class="elsevierStyleItalic">lod score</span> pr&#243;ximo o superior a 1 para PKD1 &#40;tabla II&#41;&#46; En la familia n&#186;15&#44; en la que el valor es mucho menor que &#191;2&#46;00&#44; se excluye el ligamiento a PKD1&#46; Este posible ligamiento a PKD2 no pudo ser confirmado por falta de informatividad de los marcadores&#46; En el resto de los casos en los que el <span class="elsevierStyleItalic">lod score</span> es claramente inferior a 1 &#40;valores &#163; 0&#46;60&#41;&#44; el ligamiento a PKD2 queda excluido en 3 de las familias &#40;n&#186; 12&#44; 19 y 30&#41;&#46; En las dem&#225;s&#44; los valores de <span class="elsevierStyleItalic">lod score</span> se encuentran en el rango de &#191;1&#46;02 a 0&#46;58&#44; trat&#225;ndose de familias con 5 o menos miembros en la mayor&#237;a de los casos&#44; en las que adem&#225;s los individuos con riesgo de haber heredado el haplotipo transmisor tienen menos de 30 a&#241;os&#44; lo que disminuye la potencia del an&#225;lisis&#46; Estas familias seguir&#225;n siendo objeto de seguimiento en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; procurando incorporar al estudio m&#225;s miembros&#44; con el fin de obtener resultados concluyentes en el diagn&#243;stico gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes PKD1 de nuestro estudio hay que se&#241;alar que la primera causa de diagn&#243;stico de la enfermedad es la historia familiar&#44; seguida de la HTA &#40;tabla IV&#41;&#44; al igual que se encontr&#243; en otros trabajos realizados en poblaci&#243;n espa&#241;ola<span class="elsevierStyleSup">25&#44; 26</span>&#46; Las edades en el momento del diagn&#243;stico de la enfermedad y la hipertensi&#243;n&#44; y el inicio del TRS de nuestros pacientes PKD1 &#40;tabla V&#41; son similares a las del estudio de Torra y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los porcentajes de pacientes en TRS y con hipertensi&#243;n son&#44; sin embargo&#44; superiores en nuestro estudio &#40;tabla VI&#41;&#44; aunque estos datos podr&#237;an resultar modificados si se dispusiera de esta informaci&#243;n en todos los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de este estudio no parecen apuntar hacia la existencia de un efecto fundador de las mutaciones PKD1 en nuestra poblaci&#243;n&#44; como se ha podido observar en un trabajo realizado en las islas Seychelles<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; e incluso en poblaci&#243;n canaria en el caso de la hiperoxaluria primaria tipo 1<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; ya que s&#243;lo un peque&#241;o n&#250;mero de haplotipos transmisores se repite en familias distintas&#46; Sin embargo&#44; para comprobar esto ser&#237;a necesario hacer el an&#225;lisis de mutaciones&#44; ya que muchos de los haplotipos distintos difieren s&#243;lo en uno o dos marcadores&#44; y podr&#237;an ser producto de una recombinaci&#243;n que conservara la mutaci&#243;n&#46; Como se menciona en los resultados&#44; se detectaron 6 haplotipos PKD1 transmisores recombinados&#44; pero no se puede descartar la presencia de otros que no hayan podido ser detectados por haberse producido en una generaci&#243;n anterior a la primera estudiada&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que las Islas Canarias han recibido en los &#250;ltimos cinco siglos un flujo continuo de poblaci&#243;n for&#225;nea de origen europeo y africano&#44; principalmente&#44; por lo que no se considerar&#237;a como una poblaci&#243;n aislada a pesar del car&#225;cter insular de su territorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio no ha identificado a ning&#250;n portador del haplotipo transmisor asintom&#225;tico &#40;tabla I&#58; sanos con gen&#233;tica &#40;&#43;&#41;&#41;&#46; Sin embargo&#44; hay que tener en cuenta que en 13 individuos sin quistes los marcadores no mostraron informatividad suficiente como para clasificarlos inequ&#237;vocamente como portadores o no portadores &#40;gen&#233;tica indeterminada&#41;&#46; De ellos&#44; 4 tienen menos de 30 a&#241;os&#44; por lo que es posible que entre estos sujetos haya portadores que hubieran sido detectados si la informatividad de los marcadores en esas familias concretas hubiese sido mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la luz de los resultados de este y otros trabajos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; la ecograf&#237;a sigue mostr&#225;ndose como una t&#233;cnica muy sensible y asequible para el diagn&#243;stico presintom&#225;tico de la PQRAD&#46; Dada la relativa poca utilidad del diagn&#243;stico a edad temprana&#44; debido a la falta de tratamiento en la actualidad&#44; el an&#225;lisis de ligamiento estar&#237;a indicado sobre todo cuando se demanda consejo gen&#233;tico&#46; Sin embargo&#44; esto podr&#237;a cambiar en el futuro&#44; gracias a los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad y genes modificadores&#44; que podr&#237;an llevar&#44; si bien no a curarla&#44; s&#237; al desarrollo de f&#225;rmacos que frenaran su progresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">29&#44; 30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; a pesar de sus limitaciones&#44; derivadas de la necesidad de que participe en los estudios familiares un n&#250;mero suficiente de individuos afectos y sanos&#44; de la edad de los individuos con diagn&#243;stico ecogr&#225;fico negativo y de la informatividad de los marcadores para cada familia concreta&#44; el an&#225;lisis de ligamiento con dos series de marcadores polim&#243;rficos localizados en las inmediaciones de los genes PKD1 y PKD2 se ha mostrado como una herramienta &#250;til para el diagn&#243;stico gen&#233;tico de la PQRAD en nuestra poblaci&#243;n&#46; </p>Agradecimientos Agradecemos a las familias su participaci&#243;n en este estudio&#44; a la Fundaci&#243;n Mapfre Guanarteme su apoyo econ&#243;mico para la realizaci&#243;n del mismo&#44; y a la Obra Social de La Caja de Canarias los fondos que permitieron la compra de un secuenciador de ADN para la Unidad de Investigaci&#243;n del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n&#46; Agradecemos a &#201;rika Hern&#225;ndez y Yarid&#233; Hern&#225;ndez su colaboraci&#243;n en el laboratorio&#44; y al Dr&#46; Xos&#233; Manuel Lens y su equipo &#40;Hospital Cl&#237;nico&#44; Santiago de Compostela&#41; y al Dr&#46; Francisco Barros &#40;Unidad de Medicina Molecular&#44; Fundaci&#243;n Instituto Galego de Oftalmolox&#237;a&#44; Santiago de Compostela&#41; su asesoramiento&#46; <br></br><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliograf&#237;a</span></p><li>Ceballos M&#44; L&#243;pez-Revuelta K&#44; Saracho R&#44; Garc&#237;a L&#243;pez F&#44; Castro P&#44; Guti&#233;rrez JA&#44; y cols&#46; Informe de di&#225;lisis y trasplante correspondiente al a&#241;o 2002 de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a y Registros Auton&#243;micos&#46; Nefrolog&#237;a XXV&#40;2&#41;&#58; 121-9&#44; 2005&#46; </li><li>Gabow PA&#46; Autosomal dominant polycystic kidney disease&#46; N Engl J Med 329&#40;5&#41;&#58; 332-42&#44; 1993&#46; </li><li>The European Polycystic Kidney Disease Consortium&#46; The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16&#46; Cell 78&#40;4&#41;&#58; 725&#44; 1994&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Peters DJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Peters DJ</a>M&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Spruit L&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Spruit L</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Saris JJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Saris JJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Ravine D&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Ravine D</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Sandkuijl LA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Sandkuijl LA</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Fossdal R&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Fossdal R</a>&#44; y cols&#46; Chromosome 4 localization of a second gene for autosomal dominant polycystic kidney disease&#46; Nat Genet 5&#40;4&#41;&#58; 359-62&#44; 1993&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Kimberling WJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kimberling WJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Kumar S&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kumar S</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Gabow PA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Gabow PA</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Kenyon JB&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kenyon JB</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Connolly CJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Connolly CJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Somlo S&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Somlo S</a>&#46; Autosomal dominant polycystic kidney disease&#58; localization of the second gene to chromosome 4q13-q23&#46; Genomics 18&#40;3&#41;&#58; 467-72&#44; 1993&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Kimberling WJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kimberling WJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Fain PR&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Fain PR</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Kenyon JB&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Kenyon JB</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Goldgar D&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Goldgar D</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Sujansky E&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Sujansky E</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Gabow PA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Gabow PA</a>&#46; Linkage heterogeneity of autosomal dominant polycystic kidney disease&#46; N Engl J Med 319&#40;14&#41;&#58; 913-8&#44; 1988&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Peters DJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Peters DJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Sandkuijl LA&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Sandkuijl LA</a>&#46; Genetic heterogeneity of polycystic kidney disease in Europe&#46; Contrib Nephrol 97&#58; 128-39&#44; 1992&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Qian F&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Qian F</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Germino FJ&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Germino FJ</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Cai Y&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Cai Y</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Zhang X&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Zhang X</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Somlo S&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Somlo S</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Germino GG&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Germino GG</a>&#46; PKD1 interacts with PKD2 through a probable coiled-coil domain&#46; Nat Genet 16&#40;2&#41;&#58; 179-83&#44; 1997&#46; </li><li><a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Hanaoka K&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Hanaoka K</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Qian F&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Qian F</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Boletta A&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Boletta A</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Bhunia AK&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Bhunia AK</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Piontek K&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Piontek K</a>&#44; <a title="Click to search for citations by this author&#46;" href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;entrez&#47;query&#46;fcgi&#63;db&#61;pubmed&#38;cmd&#61;Search&#38;term&#61;&#37;22Tsiokas L&#37;22&#37;5BAuthor&#37;5D" class="elsevierStyleCrossRefs">Tsiokas L</a>&#44; y cols&#46; Co-assembly of polycystin-1 and -2 produces unique cation-permeable currents&#46; Nature 408&#40;6815&#41;&#58; 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Vol. 26. Núm. 6.diciembre 2006
Páginas 651-759
Vol. 26. Núm. 6.diciembre 2006
Páginas 651-759
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Diagnóstico molecular de la Poliquistosis Renal Autosómica Dominante en la Comunidad Autónoma de Canarias
Molecular diagnosis of adult dominant polycystic kidney disease in the Canary Islands
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M.J. Torres Galván*, J.C. Rodríguez Pérez*¿, C.R. Hernández Socorro¿, A. Anabitarte*, A. Caballero*, C. Vázquez§, M. Fernández-Burriel§, P. Pérez Borg
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La poliquistosis renal autosómica dominante es una enfermedad hereditaria responsable del 6% de los casos de insuficiencia renal terminal en España. En la década de los 90 se identificaron los dos únicos genes relacionados con la enfermedad hasta el momento, en los cromosomas 16 y 4 (PKD1 y PKD2). El diagnóstico de esta enfermedad de desarrollo dependiente de la edad puede realizarse fácilmente mediante ecografía, pero el diagnóstico molecular mediante el análisis de ligamiento ofrece la ventaja de la detección precoz de individuos asintomáticos portadores del defecto genético, con vistas al seguimiento preventivo de estos individuos y al consejo genético. En este trabajo presentamos los resultados del análisis molecular de 30 familias con poliquistosis renal de la provincia de Las Palmas, realizado mediante análisis de ligamiento con dos series de marcadores polimórficos localizados en las inmediaciones de los genes PKD1 (D16S521, KG8, AC2.5, CW2, SM7) y PKD2 (D4S1538, D4S1534, D4S423, D4S414). Los objetivos del trabajo fueron: primero, comprobar el grado de informatividad y, por tanto, la utilidad de estos microsatélites para los estudios familiares de la PQRAD en nuestra población; y segundo, determinar la sensibilidad y especificidad del análisis genético en nuestra población. La mayoría de los marcadores mostró una alta heterocigosidad, comparable a la de otros estudios. Considerar los alelos de los distintos marcadores presentes en un mismo cromosoma conjuntamente, como un haplotipo, aumentó la informatividad de los marcadores y permitió la identificación inequívoca de los datos genéticos en el 97.7% de los pacientes y en el 88.7% de los individuos sanos. La sensibilidad y especificidad del análisis genético fueron del 90.7% (IC 95%: 85.7-95.7) y 86.8% (IC 95%: 80.6-93.0), respectivamente. Summary Adult Dominant Polycystic Kidney Disease is an hereditary condition responsible for 6% of end-stage renal failure in Spain. Two genes were localized in chromosomes 16 and 4 as related to this age-dependent disease in the 90s (PKD1 and PKD2). The diagnosis can be easily achieved by sonographic study, but molecular analysis by means of linkage analysis has the advantage of an early diagnosis in asymptomatic genetic carriers, with a view to the preventive follow-up of these subjects and genetic counselling. In this paper we present the results of molecular analysis of 30 families with Adult Dominant Polycystic Kidney Disease (all from the province of Las Palmas, Spain), undertaken by linkage analysis with two series of microsatellite markers located within or in the vicinity of PKD1 (D16S521, KG8, AC2.5, CW2, SM7) and PKD2 (D4S1538, D4S1534, D4S423, D4S414) genes. The objectives of the study were: first, to verify the informativeness, and therefore, the usefulness of these markers for family studies in our population; and second, to assess the sensitivity and specificity of the genetic analysis in our population. Most of the markers showed a high heterozigosity, comparable to data in other studies. Considering the alleles of the different markers together in a chromosome as an haplotype increased the informativeness of the markers, and allowed the unequivocal identification of genetic data in 97.7% of patients and 88.7% of healthy subjects. The sensitivity and specificity of the genetic analysis were 90.7% (CI 95%=85.7-95.7) and 86.8% (CI 95%=80.6-93.0), respectively.
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Diagnóstico molecular de la Poliquistosis Renal Autosómica Dominante en la Comunidad Autónoma de Canarias 1 Título corto: Diagnóstico molecular de la PQRAD M.J. Torres Galván *, J.C. Rodríguez Pérez *¿, C.R. Hernández Socorro ¿, A. Anabitarte *, A. Caballero *, C. Vázquez §, M. Fernández-Burriel §, P. Pérez Borges ¿, L. Palop ¿.

*Unidad de Investigación, ¿Servicio de Nefrología, ¿Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

§Unidad de Genética. Complejo Hospitalario Materno-Insular.

Las Palmas de Gran Canaria.

1Grupo de investigación colaborador de la Asociación para la Investigación e Información sobre las Enfermedades Renales Genéticas y Grupo de trabajo de Enfermedades Renales Hereditarias de la Sociedad Española de Nefrología (Presidenta y Coordinadora, respectivamente: Dra. Roser Torra Balcells).

Correspondencia: Dr. José Carlos Rodríguez Pérez

Unidad de Investigación

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín

Barranco de la Ballena s/n

35010 Las Palmas de Gran Canaria

E-mail: jrodperd@gobiernodecanarias.org

Resumen

La poliquistosis renal autosómica dominante es una enfermedad hereditaria responsable del 6% de los casos de insuficiencia renal terminal en España. En la década de los 90 se identificaron los dos únicos genes relacionados con la enfermedad hasta el momento, en los cromosomas 16 y 4 (PKD1 y PKD2). El diagnóstico de esta enfermedad de desarrollo dependiente de la edad puede realizarse fácilmente mediante ecografía, pero el diagnóstico molecular mediante el análisis de ligamiento ofrece la ventaja de la detección precoz de individuos asintomáticos portadores del defecto genético, con vistas al seguimiento preventivo de estos individuos y al consejo genético.

En este trabajo presentamos los resultados del análisis molecular de 30 familias con poliquistosis renal de la provincia de Las Palmas, realizado mediante análisis de ligamiento con dos series de marcadores polimórficos localizados en las inmediaciones de los genes PKD1 (D16S521, KG8, AC2.5, CW2, SM7) y PKD2 (D4S1538, D4S1534, D4S423, D4S414). Los objetivos del trabajo fueron: primero, comprobar el grado de informatividad y, por tanto, la utilidad de estos microsatélites para los estudios familiares de la PQRAD en nuestra población; y segundo, determinar la sensibilidad y especificidad del análisis genético en nuestra población.

La mayoría de los marcadores mostró una alta heterocigosidad, comparable a la de otros estudios. Considerar los alelos de los distintos marcadores presentes en un mismo cromosoma conjuntamente, como un haplotipo, aumentó la informatividad de los marcadores y permitió la identificación inequívoca de los datos genéticos en el 97.7% de los pacientes y en el 88.7% de los individuos sanos. La sensibilidad y especificidad del análisis genético fueron del 90.7% (IC 95%: 85.7-95.7) y 86.8% (IC 95%: 80.6-93.0), respectivamente.

Palabras clave: poliquistosis, diagnóstico precoz, consejo genético, microsatélites.



Summary

Adult Dominant Polycystic Kidney Disease is an hereditary condition responsible for 6% of end-stage renal failure in Spain. Two genes were localized in chromosomes 16 and 4 as related to this age-dependent disease in the 90s (PKD1 and PKD2). The diagnosis can be easily achieved by sonographic study, but molecular analysis by means of linkage analysis has the advantage of an early diagnosis in asymptomatic genetic carriers, with a view to the preventive follow-up of these subjects and genetic counselling.

In this paper we present the results of molecular analysis of 30 families with Adult Dominant Polycystic Kidney Disease (all from the province of Las Palmas, Spain), undertaken by linkage analysis with two series of microsatellite markers located within or in the vicinity of PKD1 (D16S521, KG8, AC2.5, CW2, SM7) and PKD2 (D4S1538, D4S1534, D4S423, D4S414) genes. The objectives of the study were: first, to verify the informativeness, and therefore, the usefulness of these markers for family studies in our population; and second, to assess the sensitivity and specificity of the genetic analysis in our population.

Most of the markers showed a high heterozigosity, comparable to data in other studies. Considering the alleles of the different markers together in a chromosome as an haplotype increased the informativeness of the markers, and allowed the unequivocal identification of genetic data in 97.7% of patients and 88.7% of healthy subjects. The sensitivity and specificity of the genetic analysis were 90.7% (CI 95%=85.7-95.7) and 86.8% (CI 95%=80.6-93.0), respectively.

Key words: polycystic disease, early diagnosis, genetic counselling, microsatellite markers.



Introducción

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es una enfermedad hereditaria responsable del 6% de los casos de insuficiencia renal terminal en España1. Se trata de una de las enfermedades hereditarias más frecuentes, con una prevalencia que varía entre uno de cada 400 a uno de cada 1000 individuos en población blanca2, y un patrón de herencia dominante. Se caracteriza por la formación de múltiples quistes en los riñones, que van deteriorando progresivamente la función renal hasta llegar a la insuficiencia renal terminal. Igualmente, se originan quistes en otros órganos como el hígado, el bazo o el páncreas. Las complicaciones extrarrenales incluyen trastornos gastrointestinales y/o cardiovasculares, siendo las más graves las anomalías de las válvulas cardíacas, la disección de la aorta torácica y el aneurisma intracraneal. Los pacientes ven muy deteriorada su calidad de vida debido a las múltiples complicaciones de la enfermedad. La hipertensión arterial (HTA) afecta al 60% de los pacientes antes de que aparezca la insuficiencia renal2.

En 1994, el Consorcio Europeo de la Poliquistosis Renal identificó el primer gen relacionado con la PQRAD, denominado PKD1 y localizado en el cromosoma 163. Un segundo gen (PKD2) fue localizado posteriormente en el cromosoma 44,5. En el 85-90% de las familias afectadas la enfermedad está asociada con el gen PKD1, mientras que el 10-15% restante se asocia con el PKD26,7. A pesar de que la enfermedad de los individuos PKD1 y PKD2 presenta los mismos rasgos clínicos generales, existen diferencias en la progresión de la enfermedad y la mortalidad, siendo la enfermedad asociada a PKD1 la más grave y la que comienza a manifestarse antes.

Las proteínas codificadas por los genes PKD1 y PKD2 se denominan poliquistina-1 y -2, respectivamente. A día de hoy se sabe que son proteínas de membrana implicadas en la recepción y transducción de señales intracelulares 8-10 en procesos como la proliferación o la apoptosis. Las mutaciones en los genes que codifican a las poliquistinas originan proteínas funcionalmente defectuosas que alteran los procesos mencionados, además de las propiedades de polarización y transporte transcelular de las células epiteliales renales11. Esto tiene como resultado el crecimiento incontrolado del tejido y la acumulación de líquido en los quistes que caracteriza a la enfermedad poliquística.

El diagnóstico de la PQRAD se realiza habitualmente mediante ecografía. Sin embargo, las pruebas genéticas pueden ser utilizadas si los resultados ecográficos no son concluyentes, como prueba complementaria, o si se requiere un diagnóstico definitivo en una persona menor de 30 años. El diagnóstico molecular no puede predecir el momento de comienzo, la severidad, el tipo de síntomas o el grado de progresión de la enfermedad. Sin embargo, permite una intervención precoz en cuanto al seguimiento y tratamiento de la HTA, infecciones y litiasis, que puede retrasar la aparición de la insuficiencia renal12. Otra aplicación importante del diagnóstico molecular es el consejo genético familiar, consistente en informar al individuo afecto sobre la enfermedad, su modo de herencia y los riesgos de transmitirla a su descendencia. La probabilidad de que un individuo poliquístico transmita el gen causante de la enfermedad a un hijo es del 50%.

El diagnóstico genético puede realizarse por búsqueda directa de la mutación o de forma indirecta, mediante análisis de ligamiento. El análisis mutacional presenta dificultades debido al gran tamaño y complejidad del gen PKD1, y a la gran cantidad de mutaciones y polimorfismos descritos en dicho gen, que hace difícil distinguir los cambios patogénicos de los neutrales. Con el análisis de ligamiento se estudia la transmisión de padres a hijos de una serie de marcadores polimórficos localizados en el gen de interés o en sus proximidades, lo que permite la identificación de individuos portadores antes de que aparezcan síntomas de la enfermedad.

En este trabajo presentamos los resultados del análisis molecular de 30 familias con PQRAD de la provincia de Las Palmas, realizado mediante análisis de ligamiento con marcadores de las regiones cromosómicas donde se localizan los genes PKD1 y PKD2. Los objetivos del trabajo fueron: primero, comprobar el grado de informatividad y, por tanto, la utilidad de estos microsatélites para los estudios familiares de la PQRAD en nuestra población; y segundo determinar la sensibilidad y especificidad del análisis genético con dichos marcadores en nuestra población.

Material y métodos

Familias

Se incluyeron en el estudio 30 familias seleccionadas a partir de pacientes con diagnóstico de PQRAD, procedentes del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín (24 familias) y de la Unidad de Genética del Complejo Hospitalario Materno-Insular (6 familias), siendo estos dos hospitales los centros de referencia para la enfermedad en la provincia de Las Palmas. Estas familias aportaron un total de 248 individuos al estudio, de los cuales 116 tenían un diagnóstico previo de PQRAD. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes en el estudio antes de su inclusión en el mismo.

Estudio ecográfico

Los criterios de diagnóstico ecográfico consistieron en la existencia de al menos dos quistes (considerando los dos riñones en conjunto) en individuos de menos de 30 años, dos quistes en cada riñón en individuos entre los 30 y los 59 años y cuatro quistes en cada uno en individuos de edad igual o superior a los 60 años13. Los sujetos que cumplían estos criterios fueron clasificados como pacientes. Estos criterios han sido acordados por los laboratorios europeos y tienen una sensibilidad de prácticamente el 100% para los pacientes mayores de 30 años o para pacientes más jóvenes con mutaciones en PKD1, y del 67% para pacientes menores de 30 años con mutaciones en PKD214. Todas las ecografías fueron realizadas en la Sección de Ecografía del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín por un único ecografista (CRHS), con un ecógrafo doppler color de alta gama, modelo Aplio 80 ¿SSA-770A¿ (Toshiba, Tokio, Japón) con transductor sectorial convex de 3.75 MHz.

Determinaciones genéticas

De cada individuo se obtuvo una muestra de 10 ml de sangre periférica de la que se extrajo el ADN mediante precipitación salina15. Para el análisis genético se utilizaron cinco marcadores PKD1 (D16S521, KG8, AC2.5, CW2, SM7) y cuatro PKD2 (D4S1538, D4S1534, D4S423, D4S414), analizándose los nueve marcadores en todas las familias. Los marcadores fueron amplificados, utilizando cebadores descritos previamente16-18 mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en un volumen final de 15 µl, con 50 ng de DNA, MgCl2 1.5 mM (0.5 mM para KG8), dNTPs 200 µM, 4 pmoles de cada cebador y 0.5 U de polimerasa EcoTaq (Ecogen, Barcelona, España). El protocolo de amplificación se llevó a cabo en un termociclador GeneAmp PCR System 9600 (Applied Biosystems, Foster City, EEUU), y consistió en una desnaturalización inicial a 94ºC durante 5 minutos, seguida de 25 ciclos de 30 segundos a 94ºC, 30 segundos a 58ºC y 30 segundos a 72ºC. Se realizó un paso de extensión final a 72ºC durante 20 minutos.

Los amplificados de los distintos marcadores fueron mezclados con el fin de obtener una sola muestra por paciente. A 1 µl de cada una de estas mezclas se añadieron 0.2 µl del marcador de peso molecular GeneScan-500-ROX (Applied Biosystems) y 20 µl de formamida desionizada. Las muestras así preparadas fueron desnaturalizadas a 95ºC durante 2 minutos y enfriadas rápidamente en hielo antes de ser analizadas por electroforesis capilar en un secuenciador ABI PRISMTM 310 (Applied Biosystems).

Análisis de los resultados

Se calculó el porcentaje de individuos heterocigotos en una muestra de 74 individuos no relacionados, constituida por los cónyuges y un paciente por familia (caso índice). Este porcentaje es considerado como una de las medidas del grado de informatividad de marcadores polimórficos19.

Para el análisis de ligamiento, de dos puntos, se utilizó el programa MLINK del paquete LINKAGE (PC DOS v5.2, Columbia University, Nueva York). En los cálculos del lod score20 se consideró una frecuencia de 0.001 para PKD1 y 0.0001 para PKD2. Se definieron 3 clases de penetrancia, con valores de 0.64 (individuos <20 años), 0.92 (20-30 años) y 1 (>30 años) para PKD1, y valores de 0.50, 0.85 y 0.95, respectivamente, para PKD221. Para aumentar la potencia del análisis de ligamiento se definió un nuevo marcador consistente en el conjunto de los alelos de los distintos microsatélites en cada uno de los cromosomas (haplotipo). Mediante el análisis de los árboles genealógicos se identificó el haplotipo responsable de la transmisión de la enfermedad en cada familia (haplotipo transmisor). Se consideró como orden de los marcadores en los respectivos cromosomas el publicado en estudios anteriores16-18, 22, 23 y en la base de datos de la Fundación Jean Dausset-Centre d¿Etude du Polymorphisme Humain (http://www.cephb.fr).

Para la comparación de edades medias se utilizó el test de la t de Student.

Resultados

De los 248 individuos a los que se realizó el análisis genético, 129 presentaban quistes cumpliendo los criterios ecográficos para ser considerados pacientes, y 115 fueron clasificados como sanos. Las edades medias de ambos grupos, la distribución de sexos y la clasificación genética se muestran en la tabla I. A cuatro individuos no se les pudo realizar la ecografía, por lo que no fueron incluidos en ninguno de los dos grupos. De ellos, dos no eran portadores del haplotipo transmisor, uno sí, y el último fue clasificado como indeterminado desde el punto de vista genético por falta de informatividad de los marcadores. De los pacientes, 13 son nuevos diagnósticos.

De las 30 familias analizadas, los haplotipos PKD1 fueron identificados con claridad en 29 de ellas, y en 28 familias en el caso de los haplotipos PKD2. En las familias en las que no pudo establecerse el haplotipo (familia nº13 para PKD1 y familias nº15 y 23 para PKD2), debido a la escasa informatividad de los marcadores y al pequeño tamaño de las familias en cuestión, no se realizó el análisis de ligamiento (tabla II). Veintiocho familias mostraron datos genéticos compatibles con el ligamiento a PKD1, y en una de ellas (nº15) se excluía dicho ligamiento. En la tabla II se muestra la distribución de pacientes e individuos sanos por familias y los valores de lod score obtenidos en el análisis de ligamiento para los marcadores PKD1 y PKD2. La sensibilidad y especificidad del análisis genético fueron del 90.7% (IC 95%: 85.7-95.7) y 86.8% (IC 95%: 80.6-93.0), respectivamente.

En las 21 familias con resultado claro de ligamiento a PKD1 (familias 1-8, 10-12, 19, 20, 22, 23 y 25-30) se encontraron 15 haplotipos transmisores distintos. Uno de los tres haplotipos que se repetían estaba presente en cuatro familias, otro en tres, y el tercero aparecía en dos familias. El número de haplotipos PKD1 no transmisores distintos fue de 110 de un total de 125. Se detectaron quince eventos de recombinación entre los marcadores PKD1, seis de los cuales implicaban al cromosoma identificado como transmisor. En el caso de los marcadores PKD2, se detectaron trece eventos de recombinación. El rango de tamaño de los alelos y los porcentajes de heterocigotos encontrados para cada marcador se muestran en la tabla III.

En cuanto a las características clínicas de los pacientes pertenecientes a las 21 familias con ligamiento a PKD1, la causa de diagnóstico más frecuente fue la historia familiar (tabla IV). No se observan diferencias significativas entre hombres y mujeres con respecto a la edad media al diagnóstico de la enfermedad, la hipertensión o el comienzo del tratamiento renal sustitutivo (TRS) (tabla V). El número de pacientes en TRS, así como la prevalencia de hipertensión y patología vásculo-cerebral, coronaria y vascular periférica se muestran en la tabla VI.

Discusión

La poliquistosis renal es la cuarta causa de insuficiencia renal crónica en Canarias, y representa el 8% del total de enfermos en diálisis en nuestra comunidad (Registro de Enfermos Renales, Sociedad Canaria de Nefrología, 2004). El análisis genético en familias con antecedentes de PQRAD es importante por varias razones. En primer lugar, hace posible el consejo genético. En segundo lugar, facilita el seguimiento preventivo de los individuos portadores del haplotipo transmisor. Y, por último, la exclusión inequívoca de la enfermedad en familiares de pacientes les permite vivir sin la incertidumbre de padecer la enfermedad en el futuro, y servir como donantes de riñón llegado el caso.

Los valores de sensibilidad y especificidad obtenidos (90.7 y 86.8%, respectivamente) confirman la validez del análisis genético con los marcadores escogidos para este estudio en nuestra población. La mayoría de los marcadores se encuentra en heterocigosis en un porcentaje de individuos que varía entre el 68.9 y el 78.4% (tabla III), rango considerado de alta informatividad24. Sólo los marcadores KG8 y SM7 (PKD1) presentan porcentajes menores, que no suponen una gran desventaja para el análisis debido al empleo conjunto de los otros tres marcadores. Los porcentajes de individuos heterocigotos encontrados son similares a los de otros trabajos16,21 y a los publicados en la base de datos Human Genome Database (tabla III). Este grado de informatividad se traduce en una identificación inequívoca de los haplotipos PKD1 en un 96.7% de las familias de nuestro estudio, y de los PKD2 en un 93.3% de las mismas. Considerando los individuos, los datos genéticos fueron claramente interpretables (tabla I: genética (+), (¿) o recombinante) en un 97.7% de los pacientes, y en un 88.7% de los individuos sin quistes.

En el análisis de ligamiento de dos puntos, 18 de las familias obtuvieron un valor de lod score próximo o superior a 1 para PKD1 (tabla II). En la familia nº15, en la que el valor es mucho menor que ¿2.00, se excluye el ligamiento a PKD1. Este posible ligamiento a PKD2 no pudo ser confirmado por falta de informatividad de los marcadores. En el resto de los casos en los que el lod score es claramente inferior a 1 (valores £ 0.60), el ligamiento a PKD2 queda excluido en 3 de las familias (nº 12, 19 y 30). En las demás, los valores de lod score se encuentran en el rango de ¿1.02 a 0.58, tratándose de familias con 5 o menos miembros en la mayoría de los casos, en las que además los individuos con riesgo de haber heredado el haplotipo transmisor tienen menos de 30 años, lo que disminuye la potencia del análisis. Estas familias seguirán siendo objeto de seguimiento en los próximos años, procurando incorporar al estudio más miembros, con el fin de obtener resultados concluyentes en el diagnóstico genético.

Con respecto a las características clínicas de los pacientes PKD1 de nuestro estudio hay que señalar que la primera causa de diagnóstico de la enfermedad es la historia familiar, seguida de la HTA (tabla IV), al igual que se encontró en otros trabajos realizados en población española25, 26. Las edades en el momento del diagnóstico de la enfermedad y la hipertensión, y el inicio del TRS de nuestros pacientes PKD1 (tabla V) son similares a las del estudio de Torra y cols.26. Los porcentajes de pacientes en TRS y con hipertensión son, sin embargo, superiores en nuestro estudio (tabla VI), aunque estos datos podrían resultar modificados si se dispusiera de esta información en todos los casos.

Los resultados de este estudio no parecen apuntar hacia la existencia de un efecto fundador de las mutaciones PKD1 en nuestra población, como se ha podido observar en un trabajo realizado en las islas Seychelles27, e incluso en población canaria en el caso de la hiperoxaluria primaria tipo 128, ya que sólo un pequeño número de haplotipos transmisores se repite en familias distintas. Sin embargo, para comprobar esto sería necesario hacer el análisis de mutaciones, ya que muchos de los haplotipos distintos difieren sólo en uno o dos marcadores, y podrían ser producto de una recombinación que conservara la mutación. Como se menciona en los resultados, se detectaron 6 haplotipos PKD1 transmisores recombinados, pero no se puede descartar la presencia de otros que no hayan podido ser detectados por haberse producido en una generación anterior a la primera estudiada. No obstante, hay que tener en cuenta que las Islas Canarias han recibido en los últimos cinco siglos un flujo continuo de población foránea de origen europeo y africano, principalmente, por lo que no se consideraría como una población aislada a pesar del carácter insular de su territorio.

Nuestro estudio no ha identificado a ningún portador del haplotipo transmisor asintomático (tabla I: sanos con genética (+)). Sin embargo, hay que tener en cuenta que en 13 individuos sin quistes los marcadores no mostraron informatividad suficiente como para clasificarlos inequívocamente como portadores o no portadores (genética indeterminada). De ellos, 4 tienen menos de 30 años, por lo que es posible que entre estos sujetos haya portadores que hubieran sido detectados si la informatividad de los marcadores en esas familias concretas hubiese sido mayor.

A la luz de los resultados de este y otros trabajos14, la ecografía sigue mostrándose como una técnica muy sensible y asequible para el diagnóstico presintomático de la PQRAD. Dada la relativa poca utilidad del diagnóstico a edad temprana, debido a la falta de tratamiento en la actualidad, el análisis de ligamiento estaría indicado sobre todo cuando se demanda consejo genético. Sin embargo, esto podría cambiar en el futuro, gracias a los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad y genes modificadores, que podrían llevar, si bien no a curarla, sí al desarrollo de fármacos que frenaran su progresión29, 30.

En resumen, a pesar de sus limitaciones, derivadas de la necesidad de que participe en los estudios familiares un número suficiente de individuos afectos y sanos, de la edad de los individuos con diagnóstico ecográfico negativo y de la informatividad de los marcadores para cada familia concreta, el análisis de ligamiento con dos series de marcadores polimórficos localizados en las inmediaciones de los genes PKD1 y PKD2 se ha mostrado como una herramienta útil para el diagnóstico genético de la PQRAD en nuestra población.

Agradecimientos Agradecemos a las familias su participación en este estudio, a la Fundación Mapfre Guanarteme su apoyo económico para la realización del mismo, y a la Obra Social de La Caja de Canarias los fondos que permitieron la compra de un secuenciador de ADN para la Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Agradecemos a Érika Hernández y Yaridé Hernández su colaboración en el laboratorio, y al Dr. Xosé Manuel Lens y su equipo (Hospital Clínico, Santiago de Compostela) y al Dr. Francisco Barros (Unidad de Medicina Molecular, Fundación Instituto Galego de Oftalmoloxía, Santiago de Compostela) su asesoramiento.

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