INTRODUCCIÓN

La dislipemia es una alteración frecuente tanto en la población general como en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC)1. En su tratamiento están implicadas numerosas estrategias y fármacos hipolipemiantes, entre los que se encuentran los derivados del ácido fíbrico. Los fibratos están especialmente indicados para aquellos pacientes con hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDL-colesterol, independientemente de la presencia de IRC2,3. Los efectos secundarios más frecuentemente descritos en relación con la toma de fibratos son los gastrointestinales y musculares4. Sin embargo diferentes trabajos han reflejado un incremento de Creatinina sérica (Crs) secundario al uso de estos fármacos, lo que cuestionaría la indicación de los fibratos en pacientes con alteración de la función renal5-10. El mecanismo por el que se produce este fenómeno es hasta el momento desconocido. Se han propuesto distintas hipótesis con diferentes argumentos pero ninguna de ellas completamente demostrada.

En nuestro Servicio se diagnosticó hace más de dos años el primer paciente con incremento de Crs secundario al uso de fibratos. Desde entonces otros doce pacientes han sido identificados. El objetivo de este trabajo es el análisis de estos casos y una revisión de la literatura sobre la fisiopatología de este fenómeno.

MATERIAL Y MÉTODOS

Desde Marzo de 2006 a Mayo 2008 se identificaron en la Consulta de Nefrología trece pacientes con elevación en los niveles de Crs tras el inicio de tratamiento con uno de los tres Fibratos comercializados en España (Fenofibrato, Bezafibrato y Genfibrozilo). El diagnóstico de incremento de Crs en relación con el tratamiento con fibratos fue realizado en los pacientes que cumplían los siguientes criterios: 1) incremento de creatinina de al menos un 20% respecto a la basal; 2) relación temporal del incremento de Creatinina con el tratamiento con fibratos; 3) no existencia de otros fármacos nefrotóxicos concomitantes; 4) haber descartado razonablemente otras causas de deterioro de función renal; y 5) mejoría de la Crs al suspender el fármaco. Los pacientes que cumplieron estos criterios son los sujetos de esta revisión retrospectiva.

De todos los pacientes se recogieron datos clínicos incluyendo edad, sexo, antecedentes médicos, presencia de IRC (definida como: Crs >1.2 mg/dl y/o valores de MDRD<60 ml/min.) y causa de la misma. Así mismo se incluyó el tipo de fibrato y el uso de fármacos concomitantes si existían, con especial atención a aquellos potencialmente nefrotóxicos. Los datos analíticos recogidos fueron la Crs, estimación del filtrado glomerular mediante MDRD, Proteinuria, Triglicéridos, Colesterol y CPK siempre que fue obtenida (76.9% de los pacientes). Se analizaron las variables del total de los casos recogidos y posteriormente se dividieron los pacientes en dos grupos comparativos: Grupo 1: pacientes que recuperaron completamente su Creatinina basal (casos 1-9); Grupo 2: pacientes con recuperación parcial de la función renal (casos 10-13).

Los valores numéricos se expresan como la media ± desviación estándar y las comparaciones se realizaron mediante test no paramétricos para muestras pareadas y no pareadas. Se considero como significativo valores de p<0.05.

RESULTADOS

Los trece pacientes (8 hombres y 5 mujeres) tenían una edad media de 65.5 ± 12.2 años. La presencia de IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos se objetivó en siete de los pacientes (53.8%). Ninguno de nuestros pacientes era portador de trasplante renal. Las características clínicas, incluidas las causas de IRC, están reflejadas en la Tabla 1.

Los tipos de fibratos recibidos por nuestros pacientes incluyeron Fenofibrato (11 pacientes), Gemfibrozilo (2 pacientes, uno de los cuales estuvo previamente en tratamiento con Fenofibrato) y Bezafibrato (1 paciente). Respecto a los tratamientos concomitantes: nueve de nuestros pacientes estaban en tratamiento con fármacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina (IECAs y/o ARA II), pero todos ellos recibían estos tratamientos de forma estable previamente al deterioro de función renal, excepto uno de los pacientes en que el tratamiento se inició posteriormente; en ninguno de los casos se suspendieron estos fármacos. Sólo dos pacientes recibieron tratamiento combinado con estatinas sin objetivarse niveles altos de CPK en ninguno de ellos.

La Crs previa al tratamiento con fibratos fue de 1.33 ± 0.36 mg/dl y el MDRD 63.2 ± 26.6 ml/min, en comparación con la Creatinina máxima durante el tratamiento que fue de 2.22 ± 0.49 mg/dl y el MDRD que disminuyó hasta 33.4 ± 8.1 ml/min (p<0.05). Posteriormente a la suspensión del fibrato la Crs descendió a 1.45 ± 0.38 mg/dl y el MDRD se incrementó a 58.8 ± 16.6 ml/min (p<0.05 respecto a la Crs máxima y sin diferencia significativa con la Crs inicial) (Figura 2). El porcentaje de incremento medio de la Creatinina sérica fue de 74.6 ± 55.8%. Ninguno de los pacientes precisó tratamiento renal sustitutivo.

El tiempo medio de evolución hasta objetivarse el incremento de Creatinina fue de 6.7 ± 5.8 meses, mientras la recuperación de la función renal ocurrió a los 3.8 ± 3.5 meses de la suspensión del tratamiento con fibratos.

Cuatro de nuestros pacientes (30.8%) no tuvieron una recuperación completa de su función renal previa (Grupo 2: casos 10-13) y dos de ellos no presentaban IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos. El porcentaje de incremento de Crs de estos cuatro pacientes fue de 104.4 ± 87.9% en comparación con un incremento del 60.6 ± 35.8% en los pacientes que sí recuperaron su función renal “ad integrum” (Grupo 1: casos 1-9). El periodo de tiempo durante el que los pacientes estuvieron en tratamiento con Fibratos fue de 19,8 ± 15.5 meses. Comparando ambos grupos, los pacientes del grupo 1 estuvieron en tratamiento una media de 18.4 ± 19.8 meses en comparación con los 22.3 ± 3.1 meses que estuvieron los casos del grupo 2 (Tabla 2).

Respecto a la proteinuria no existieron diferencias entre su cuantía previamente y durante el periodo de tratamiento con fibratos. La media de proteinuria previa al inicio del tratamiento fue de 0.89 ± 1.4 g/día y durante el tratamiento con fibratos 0.84 ± 1.1 g/día. En los pacientes en los que se obtuvieron los niveles de CPK, éstos fueron normales.

En dos de nuestros pacientes se realizó una biopsia renal sin objetivarse en ninguno de los casos alteraciones que justificaran el incremento de Crs.

DISCUSIÓN

En este trabajo presentamos nuestra experiencia en el deterioro de función renal inducido por el tratamiento con fibratos. Nuestra muestra es la segunda más numerosa de las publicadas hasta el momento. En este sentido es destacable que nuestros trece pacientes han sido diagnosticados en solo 26 meses, lo que de forma indirecta implica una alta incidencia de éste fenómeno e incrementa su importancia.

El incremento de Creatinina que experimentaron nuestros pacientes, aunque se relacionó principalmente con el Fenofibrato, también se observó en pacientes tratados con Bezafibrato y Gemfibrozilo. Estos hallazgos no apoyan la teoría de Broeders et al. que señalaban el Gemfibrozilo como el único fibrato que no alteraba la función renal [6]. A pesar de esto el porcentaje de incremento de Creatinina fue mayor en el grupo de los tratados con Fenofibrato respecto al de Gemfibrozilo (82.1±65.2% versus 38.7±4.1%) aunque la diferencia no fue significativa. Además en uno de nuestros casos el paciente también realizó tratamiento con Fenofibrato. Ambos datos podrían indicar un menor efecto deletéreo del Gemfibrozilo. La hipótesis que se ha establecido para justificar este hecho es el menor efecto estimulador del Gemfibrozilo sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a), el cual se encarga de inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras11.

Nuestros pacientes presentaron un incremento medio en los niveles de Crs del 74.6 ± 55.8% y una disminución del MDRD secundario al tratamiento con fibratos. Estos resultados son superponibles a los que han descrito otros autores, aunque el porcentaje de incremento es mayor en nuestro grupo de pacientes respecto a los trabajos revisados, lo cual podría estar en relación con un mayor tiempo de mantenimiento del fármaco5-10. En nuestra serie no se determinaron niveles de urea o cistatina C pero cuando otros autores los han realizado se ha observado un incremento en ambos en correlación con la Crs6,7,9,10. Estos resultados sugieren que existe una disminución del filtrado glomerular secundario al tratamiento con fibratos. Sin embargo en los trabajos de Hottelart et al. y de Ansquer et al.10,12 en los que se analizó el flujo y el filtrado glomerular por medio de los aclaramientos de Paraaminohipurato (PAH) y de Inulina en pacientes en tratamiento con fibratos, no se objetivaron cambios significativos. Una posible explicación a este hecho podría ser el corto periodo de tiempo que se mantuvo el tratamiento en ambos trabajos (dos y seis semanas).

Al igual que en otros estudios nuestra serie está formada tanto por pacientes con función renal previa normal como por pacientes con diferentes grados de IRC6,7. No se han realizado estudios ni en la población general, ni en pacientes con IRC previa para establecer la incidencia de éste fenómeno. En un grupo de estudio más vulnerable, como son los trasplantados renales, se ha descrito una incidencia del 60% de incremento de Crs en trasplantados tratados con fibratos6. Este hecho es de gran relevancia ya que es precisamente en los pacientes con trasplante renal en los que se han objetivado incrementos de Crs no reversibles tras la suspensión del fármaco. En nuestra experiencia el 30.8% de los pacientes no tuvieron una recuperación completa de su función renal previa. Ninguno de nuestros pacientes era trasplantado renal y el 50% de los que no recuperaron la Creatinina “ad integrum” partía de función renal normal. Dos de los factores que pudieron participar en este daño irreversible fueron el porcentaje de incremento de Crs (104.4 ± 87.9% en los casos 10-13 en comparación con el 60.6 ± 35.8% en los pacientes que sí recuperaron su función renal “ad integrum”) y el tiempo de tratamiento con fibratos que también fue mayor en el grupo de pacientes que tuvieron una recuperación parcial (22.3 ± 3.1 meses) respecto a los que tuvieron un incremento de Creatinina completamente reversible (18.4 ± 19.8 meses), aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Estos hallazgos no han sido reflejados en las series anteriormente publicadas, aunque al analizar los datos de los pacientes del estudio de Broeders et al. encontramos que presentaban una tendencia similar a la nuestra. Esto sugiere que los pacientes con mayor incremento de la Crs tienen menor probabilidad de recuperación completa de la función renal.

El mecanismo implicado en este aparente deterioro de función renal secundario al tratamiento con fibratos no ha sido aún esclarecido. Existen múltiples teorías que tratan de explicarlo pero ninguna totalmente demostrada.

La hipótesis más aceptada está basada en los cambios hemodinámicos que pueden producir los fibratos. Los derivados del ácido fíbrico son unos conocidos estimuladores de los PPAR-a, los cuales pueden provocar disminución del flujo plasmático renal.12,14. Este dato apoya la teoría del incremento de Creatinina secundario a factores hemodinámicos. Sin embargo cuando se ha estudiado el flujo plasmático renal a través del aclaramiento de PAH10,11 no se han objetivado cambios estadísticamente significativos que apoyen esta teoría. En el trabajo de Ansquer et al. en el que se estudia el efecto del tratamiento con Fenofibrato durante 6 semanas en pacientes con función renal previa normal se observa una disminución del aclaramiento de PAH en el grupo de tratados, aunque éste no llegue a ser significativo (p=0.05)15. Sin embargo este hallazgo puede representar una disminución real del flujo plasmático que no alcance la significancia estadística por el escaso número de pacientes y el corto periodo de tiempo analizado.

Otra hipótesis, expuesta por Hottelart et al., es el incremento de Creatinina sérica secundario al aumento en la producción endógena de Creatinina10. En este sentido existen varios trabajos publicados en la literatura en los que se objetivan aumentos de la Crs sin alteración en el aclaramiento de la misma10,11,16,17. Basándose en esta disociación los autores concluyen que debe existir un incremento en la producción endógena de Creatinina presumiblemente de origen muscular dado la conocida toxicidad muscular de este grupo de fármacos. Sin embargo esta teoría no explicaría el incremento de urea o cistatina C que se ha observado en numerosos trabajos.

En cierta forma relacionada con lo anterior estaría la suposición de la rabdomiolisis como causa del incremento de Creatinina. Son múltiples los trabajos publicados de episodios de rabdomiolisis secundarios al tratamiento, bien con fibratos solos, bien asociados a estatinas18-20. En la mayoría de nuestros pacientes (76.9%) se analizaron los niveles de CPK, estando siempre dentro del rango de la normalidad y en los pacientes que se realizó biopsia renal no se objetivó presencia de mioglobina en los túbulos.

Existe una cuarta hipótesis defendida en el trabajo de Angeles et al. en el que se analizan los hallazgos histopatológicos encontrados en las biopsias de tres pacientes trasplantados que sufrieron un incremento reversible de Creatinina tras el tratamiento con Fenofibrato9. Las biopsias renales mostraban datos de daño tubular de origen tóxico representados por cambios degenerativos del citoplasma de las células del túbulo proximal con presencia de prominentes gránulos hialinos. Estos hallazgos no concuerdan con los encontrados en las biopsias de los dos pacientes de nuestra serie, en los que no se observaron lesiones patológicas.

Por último, en pacientes trasplantados en tratamiento con anticalcineurínicos, varios autores han defendido el efecto deletéreo de la combinación de este grupo de inmunosupresores con los fibratos. En diferentes trabajos se ha observado un incremento en los niveles de ciclosporina lo cual puede dar provocar cierto componente de nefrotoxicidad21. Por otro lado también se ha postulado un posible papel potenciador de los fibratos en la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos sin alterar sus nivéles séricos. Este hecho, sea cual sea el mecanismo, podría explicar la alta incidencia de incremento de Creatinina secundario a fibratos descrita en los pacientes trasplantados.

En nuestra opinión, y basados en nuestra experiencia, el incremento de Crs inducido por fibratos podría ser secundario a factores hemodinámicos. Este deterioro es potencialmente reversible, aunque en los pacientes en los que el tratamiento con fibratos se prolongue demasiado tiempo puede provocarse un daño renal definitivo.

En resumen, el tratamiento con fibratos puede inducir un incremento de Crs y deterioro de función renal. Este aspecto es especialmente importante en pacientes con IRC ya que si en su seguimiento sufren un deterioro de función renal se debe considerar la posibilidad de aumento de la Creatinina asociado a fibratos frente a la progresión de su patología de base. La fisiopatología de éste fenómeno no es aún conocida pero adquiere mayor relevancia ya que en más del 30% de los casos de nuestra serie el aumento de Creatinina no fue completamente reversible. En todos los pacientes que se inicie tratamiento con fibratos se debe monitorizar la función renal con especial atención en aquellos pacientes con cierto grado de insuficiencia renal previa y en caso de objetivarse un incremento de Crs suspender el tratamiento.