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secundario al uso de estos f&#225;rmacos&#44; lo que cuestionar&#237;a la indicaci&#243;n de los fibratos en pacientes con alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; El mecanismo por el que se produce este fen&#243;meno es hasta el momento desconocido&#46; Se han propuesto distintas hip&#243;tesis con diferentes argumentos pero ninguna de ellas completamente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro Servicio se diagnostic&#243; hace m&#225;s de dos a&#241;os el primer paciente con incremento de Crs secundario al uso de fibratos&#46; Desde entonces otros doce pacientes han sido identificados&#46; El objetivo de este trabajo es el an&#225;lisis de estos casos y una revisi&#243;n de la literatura sobre la fisiopatolog&#237;a de este fen&#243;meno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde Marzo de 2006 a Mayo 2008 se identificaron en la Consulta de Nefrolog&#237;a trece pacientes con elevaci&#243;n en los niveles de Crs tras el inicio de tratamiento con uno de los tres Fibratos comercializados en Espa&#241;a &#40;Fenofibrato&#44; Bezafibrato y Genfibrozilo&#41;&#46; El diagn&#243;stico de incremento de Crs en relaci&#243;n con el tratamiento con fibratos fue realizado en los pacientes que cumpl&#237;an los siguientes criterios&#58; 1&#41; incremento de creatinina de al menos un 20&#37; respecto a la basal&#59; 2&#41; relaci&#243;n temporal del incremento de Creatinina con el tratamiento con fibratos&#59; 3&#41; no existencia de otros f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos concomitantes&#59; 4&#41; haber descartado razonablemente otras causas de deterioro de funci&#243;n renal&#59; y 5&#41; mejor&#237;a de la Crs al suspender el f&#225;rmaco&#46; Los pacientes que cumplieron estos criterios son los sujetos de esta revisi&#243;n retrospectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De todos los pacientes se recogieron datos cl&#237;nicos incluyendo edad&#44; sexo&#44; antecedentes m&#233;dicos&#44; presencia de IRC &#40;definida como&#58; Crs &#62;1&#46;2 mg&#47;dl y&#47;o valores de MDRD&#60;60 ml&#47;min&#46;&#41; y causa de la misma&#46; As&#237; mismo se incluy&#243; el tipo de fibrato y el uso de f&#225;rmacos concomitantes si exist&#237;an&#44; con especial atenci&#243;n a aquellos potencialmente nefrot&#243;xicos&#46; Los datos anal&#237;ticos recogidos fueron la Crs&#44; estimaci&#243;n del filtrado glomerular mediante MDRD&#44; Proteinuria&#44; Triglic&#233;ridos&#44; Colesterol y CPK siempre que fue obtenida &#40;76&#46;9&#37; de los pacientes&#41;&#46; Se analizaron las variables del total de los casos recogidos y posteriormente se dividieron los pacientes en dos grupos comparativos&#58; Grupo 1&#58; pacientes que recuperaron completamente su Creatinina basal &#40;casos 1-9&#41;&#59; Grupo 2&#58; pacientes con recuperaci&#243;n parcial de la funci&#243;n renal &#40;casos 10-13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores num&#233;ricos se expresan como la media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar y las comparaciones se realizaron mediante test no param&#233;tricos para muestras pareadas y no pareadas&#46; Se considero como significativo valores de p&#60;0&#46;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los trece pacientes &#40;8 hombres y 5 mujeres&#41; ten&#237;an una edad media de 65&#46;5 &#177; 12&#46;2 a&#241;os&#46; La presencia de IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos se objetiv&#243; en siete de los pacientes &#40;53&#46;8&#37;&#41;&#46; Ninguno de nuestros pacientes era portador de trasplante renal&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; incluidas las causas de IRC&#44; est&#225;n reflejadas en la Tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tipos de fibratos recibidos por nuestros pacientes incluyeron Fenofibrato &#40;11 pacientes&#41;&#44; Gemfibrozilo &#40;2 pacientes&#44; uno de los cuales estuvo previamente en tratamiento con Fenofibrato&#41; y Bezafibrato &#40;1 paciente&#41;&#46; Respecto a los tratamientos concomitantes&#58; nueve de nuestros pacientes estaban en tratamiento con f&#225;rmacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina &#40;IECAs y&#47;o ARA II&#41;&#44; pero todos ellos recib&#237;an estos tratamientos de forma estable previamente al deterioro de funci&#243;n renal&#44; excepto uno de los pacientes en que el tratamiento se inici&#243; posteriormente&#59; en ninguno de los casos se suspendieron estos f&#225;rmacos&#46; S&#243;lo dos pacientes recibieron tratamiento combinado con estatinas sin objetivarse niveles altos de CPK en ninguno de ellos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Crs previa al tratamiento con fibratos fue de 1&#46;33 &#177; 0&#46;36 mg&#47;dl y el MDRD 63&#46;2 &#177; 26&#46;6 ml&#47;min&#44; en comparaci&#243;n con la Creatinina m&#225;xima durante el tratamiento que fue de 2&#46;22 &#177; 0&#46;49 mg&#47;dl y el MDRD que disminuy&#243; hasta 33&#46;4 &#177; 8&#46;1 ml&#47;min &#40;p&#60;0&#46;05&#41;&#46; Posteriormente a la suspensi&#243;n del fibrato la Crs descendi&#243; a 1&#46;45 &#177; 0&#46;38 mg&#47;dl y el MDRD se increment&#243; a 58&#46;8 &#177; 16&#46;6 ml&#47;min &#40;p&#60;0&#46;05 respecto a la Crs m&#225;xima y sin diferencia significativa con la Crs inicial&#41; &#40;Figura 2&#41;&#46; El porcentaje de incremento medio de la Creatinina s&#233;rica fue de 74&#46;6 &#177; 55&#46;8&#37;&#46; Ninguno de los pacientes precis&#243; tratamiento renal sustitutivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tiempo medio de evoluci&#243;n hasta objetivarse el incremento de Creatinina fue de 6&#46;7 &#177; 5&#46;8 meses&#44; mientras la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal ocurri&#243; a los 3&#46;8 &#177; 3&#46;5 meses de la suspensi&#243;n del tratamiento con fibratos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuatro de nuestros pacientes &#40;30&#46;8&#37;&#41; no tuvieron una recuperaci&#243;n completa de su funci&#243;n renal previa &#40;Grupo 2&#58; casos 10-13&#41; y dos de ellos no presentaban IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos&#46; El porcentaje de incremento de Crs de estos cuatro pacientes fue de 104&#46;4 &#177; 87&#46;9&#37; en comparaci&#243;n con un incremento del 60&#46;6 &#177; 35&#46;8&#37; en los pacientes que s&#237; recuperaron su funci&#243;n renal &#8220;ad integrum&#8221; &#40;Grupo 1&#58; casos 1-9&#41;&#46; El periodo de tiempo durante el que los pacientes estuvieron en tratamiento con Fibratos fue de 19&#44;8 &#177; 15&#46;5 meses&#46; Comparando ambos grupos&#44; los pacientes del grupo 1 estuvieron en tratamiento una media de 18&#46;4 &#177; 19&#46;8 meses en comparaci&#243;n con los 22&#46;3 &#177; 3&#46;1 meses que estuvieron los casos del grupo 2 &#40;Tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la proteinuria no existieron diferencias entre su cuant&#237;a previamente y durante el periodo de tratamiento con fibratos&#46; La media de proteinuria previa al inicio del tratamiento fue de 0&#46;89 &#177; 1&#46;4 g&#47;d&#237;a y durante el tratamiento con fibratos 0&#46;84 &#177; 1&#46;1 g&#47;d&#237;a&#46; En los pacientes en los que se obtuvieron los niveles de CPK&#44; &#233;stos fueron normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En dos de nuestros pacientes se realiz&#243; una biopsia renal sin objetivarse en ninguno de los casos alteraciones que justificaran el incremento de Crs&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo presentamos nuestra experiencia en el deterioro de funci&#243;n renal inducido por el tratamiento con fibratos&#46; Nuestra muestra es la segunda m&#225;s numerosa de las publicadas hasta el momento&#46; En este sentido es destacable que nuestros trece pacientes han sido diagnosticados en solo 26 meses&#44; lo que de forma indirecta implica una alta incidencia de &#233;ste fen&#243;meno e incrementa su importancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento de Creatinina que experimentaron nuestros pacientes&#44; aunque se relacion&#243; principalmente con el Fenofibrato&#44; tambi&#233;n se observ&#243; en pacientes tratados con Bezafibrato y Gemfibrozilo&#46; Estos hallazgos no apoyan la teor&#237;a de Broeders et al&#46; que se&#241;alaban el Gemfibrozilo como el &#250;nico fibrato que no alteraba la funci&#243;n renal &#91;6&#93;&#46; A pesar de esto el porcentaje de incremento de Creatinina fue mayor en el grupo de los tratados con Fenofibrato respecto al de Gemfibrozilo &#40;82&#46;1&#177;65&#46;2&#37; versus 38&#46;7&#177;4&#46;1&#37;&#41; aunque la diferencia no fue significativa&#46; Adem&#225;s en uno de nuestros casos el paciente tambi&#233;n realiz&#243; tratamiento con Fenofibrato&#46; Ambos datos podr&#237;an indicar un menor efecto delet&#233;reo del Gemfibrozilo&#46; La hip&#243;tesis que se ha establecido para justificar este hecho es el menor efecto estimulador del Gemfibrozilo sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas &#40;PPAR-a&#41;&#44; el cual se encarga de inhibir la s&#237;ntesis de prostaglandinas vasodilatadoras<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros pacientes presentaron un incremento medio en los niveles de Crs del 74&#46;6 &#177; 55&#46;8&#37; y una disminuci&#243;n del MDRD secundario al tratamiento con fibratos&#46; Estos resultados son superponibles a los que han descrito otros autores&#44; aunque el porcentaje de incremento es mayor en nuestro grupo de pacientes respecto a los trabajos revisados&#44; lo cual podr&#237;a estar en relaci&#243;n con un mayor tiempo de mantenimiento del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; En nuestra serie no se determinaron niveles de urea o cistatina C pero cuando otros autores los han realizado se ha observado un incremento en ambos en correlaci&#243;n con la Crs<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;9&#44;10</span>&#46; Estos resultados sugieren que existe una disminuci&#243;n del filtrado glomerular secundario al tratamiento con fibratos&#46; Sin embargo en los trabajos de Hottelart et al&#46; y de Ansquer et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span> en los que se analiz&#243; el flujo y el filtrado glomerular por medio de los aclaramientos de Paraaminohipurato &#40;PAH&#41; y de Inulina en pacientes en tratamiento con fibratos&#44; no se objetivaron cambios significativos&#46; Una posible explicaci&#243;n a este hecho podr&#237;a ser el corto periodo de tiempo que se mantuvo el tratamiento en ambos trabajos &#40;dos y seis semanas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en otros estudios nuestra serie est&#225; formada tanto por pacientes con funci&#243;n renal previa normal como por pacientes con diferentes grados de IRC<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; No se han realizado estudios ni en la poblaci&#243;n general&#44; ni en pacientes con IRC previa para establecer la incidencia de &#233;ste fen&#243;meno&#46; En un grupo de estudio m&#225;s vulnerable&#44; como son los trasplantados renales&#44; se ha descrito una incidencia del 60&#37; de incremento de Crs en trasplantados tratados con fibratos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este hecho es de gran relevancia ya que es precisamente en los pacientes con trasplante renal en los que se han objetivado incrementos de Crs no reversibles tras la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46; En nuestra experiencia el 30&#46;8&#37; de los pacientes no tuvieron una recuperaci&#243;n completa de su funci&#243;n renal previa&#46; Ninguno de nuestros pacientes era trasplantado renal y el 50&#37; de los que no recuperaron la Creatinina &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">ad integrum</span>&#8221; part&#237;a de funci&#243;n renal normal&#46; Dos de los factores que pudieron participar en este da&#241;o irreversible fueron el porcentaje de incremento de Crs &#40;104&#46;4 &#177; 87&#46;9&#37; en los casos 10-13 en comparaci&#243;n con el 60&#46;6 &#177; 35&#46;8&#37; en los pacientes que s&#237; recuperaron su funci&#243;n renal <span class="elsevierStyleItalic">&#8220;ad integrum&#8221;</span>&#41; y el tiempo de tratamiento con fibratos que tambi&#233;n fue mayor en el grupo de pacientes que tuvieron una recuperaci&#243;n parcial &#40;22&#46;3 &#177; 3&#46;1 meses&#41; respecto a los que tuvieron un incremento de Creatinina completamente reversible &#40;18&#46;4 &#177; 19&#46;8 meses&#41;&#44; aunque las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas&#46; Estos hallazgos no han sido reflejados en las series anteriormente publicadas&#44; aunque al analizar los datos de los pacientes del estudio de Broeders et al&#46; encontramos que presentaban una tendencia similar a la nuestra&#46; Esto sugiere que los pacientes con mayor incremento de la Crs tienen menor probabilidad de recuperaci&#243;n completa de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo implicado en este aparente deterioro de funci&#243;n renal secundario al tratamiento con fibratos no ha sido a&#250;n esclarecido&#46; Existen m&#250;ltiples teor&#237;as que tratan de explicarlo pero ninguna totalmente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hip&#243;tesis m&#225;s aceptada est&#225; basada en los cambios hemodin&#225;micos que pueden producir los fibratos&#46; Los derivados del &#225;cido f&#237;brico son unos conocidos estimuladores de los PPAR-a&#44; los cuales pueden provocar disminuci&#243;n del flujo plasm&#225;tico renal&#46;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span>&#46; Este dato apoya la teor&#237;a del incremento de Creatinina secundario a factores hemodin&#225;micos&#46; Sin embargo cuando se ha estudiado el flujo plasm&#225;tico renal a trav&#233;s del aclaramiento de PAH<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span> no se han objetivado cambios estad&#237;sticamente significativos que apoyen esta teor&#237;a&#46; En el trabajo de Ansquer et al&#46; en el que se estudia el efecto del tratamiento con Fenofibrato durante 6 semanas en pacientes con funci&#243;n renal previa normal se observa una disminuci&#243;n del aclaramiento de PAH en el grupo de tratados&#44; aunque &#233;ste no llegue a ser significativo &#40;p&#61;0&#46;05&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sin embargo este hallazgo puede representar una disminuci&#243;n real del flujo plasm&#225;tico que no alcance la significancia estad&#237;stica por el escaso n&#250;mero de pacientes y el corto periodo de tiempo analizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra hip&#243;tesis&#44; expuesta por Hottelart et al&#46;&#44; es el incremento de Creatinina s&#233;rica secundario al aumento en la producci&#243;n end&#243;gena de Creatinina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En este sentido existen varios trabajos publicados en la literatura en los que se objetivan aumentos de la Crs sin alteraci&#243;n en el aclaramiento de la misma<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;16&#44;17</span>&#46; Bas&#225;ndose en esta disociaci&#243;n los autores concluyen que debe existir un incremento en la producci&#243;n end&#243;gena de Creatinina presumiblemente de origen muscular dado la conocida toxicidad muscular de este grupo de f&#225;rmacos&#46; Sin embargo esta teor&#237;a no explicar&#237;a el incremento de urea o cistatina C que se ha observado en numerosos trabajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cierta forma relacionada con lo anterior estar&#237;a la suposici&#243;n de la rabdomiolisis como causa del incremento de Creatinina&#46; Son m&#250;ltiples los trabajos publicados de episodios de rabdomiolisis secundarios al tratamiento&#44; bien con fibratos solos&#44; bien asociados a estatinas<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; En la mayor&#237;a de nuestros pacientes &#40;76&#46;9&#37;&#41; se analizaron los niveles de CPK&#44; estando siempre dentro del rango de la normalidad y en los pacientes que se realiz&#243; biopsia renal no se objetiv&#243; presencia de mioglobina en los t&#250;bulos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una cuarta hip&#243;tesis defendida en el trabajo de Angeles et al&#46; en el que se analizan los hallazgos histopatol&#243;gicos encontrados en las biopsias de tres pacientes trasplantados que sufrieron un incremento reversible de Creatinina tras el tratamiento con Fenofibrato<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las biopsias renales mostraban datos de da&#241;o tubular de origen t&#243;xico representados por cambios degenerativos del citoplasma de las c&#233;lulas del t&#250;bulo proximal con presencia de prominentes gr&#225;nulos hialinos&#46; Estos hallazgos no concuerdan con los encontrados en las biopsias de los dos pacientes de nuestra serie&#44; en los que no se observaron lesiones patol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; en pacientes trasplantados en tratamiento con anticalcineur&#237;nicos&#44; varios autores han defendido el efecto delet&#233;reo de la combinaci&#243;n de este grupo de inmunosupresores con los fibratos&#46; En diferentes trabajos se ha observado un incremento en los niveles de ciclosporina lo cual puede dar provocar cierto componente de nefrotoxicidad<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Por otro lado tambi&#233;n se ha postulado un posible papel potenciador de los fibratos en la nefrotoxicidad de los anticalcineur&#237;nicos sin alterar sus niv&#233;les s&#233;ricos&#46; Este hecho&#44; sea cual sea el mecanismo&#44; podr&#237;a explicar la alta incidencia de incremento de Creatinina secundario a fibratos descrita en los pacientes trasplantados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra opini&#243;n&#44; y basados en nuestra experiencia&#44; el incremento de Crs inducido por fibratos podr&#237;a ser secundario a factores hemodin&#225;micos&#46; Este deterioro es potencialmente reversible&#44; aunque en los pacientes en los que el tratamiento con fibratos se prolongue demasiado tiempo puede provocarse un da&#241;o renal definitivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el tratamiento con fibratos puede inducir un incremento de Crs y deterioro de funci&#243;n renal&#46; Este aspecto es especialmente importante en pacientes con IRC ya que si en su seguimiento sufren un deterioro de funci&#243;n renal se debe considerar la posibilidad de aumento de la Creatinina asociado a fibratos frente a la progresi&#243;n de su patolog&#237;a de base&#46; La fisiopatolog&#237;a de &#233;ste fen&#243;meno no es a&#250;n conocida pero adquiere mayor relevancia ya que en m&#225;s del 30&#37; de los casos de nuestra serie el aumento de Creatinina no fue completamente reversible&#46; En todos los pacientes que se inicie tratamiento con fibratos se debe monitorizar la funci&#243;n renal con especial atenci&#243;n en aquellos pacientes con cierto grado de insuficiencia renal previa y en caso de objetivarse un incremento de Crs suspender el tratamiento&#46;</p>"
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Deterioro de Función Renal Inducido por Fibratos
Fibrate-induced deterioration of renal function
Natalia Polancoa, E.. Hernándeza, E.. Gonzáleza, E.. Gutiérrez Martíneza, I.. Belloa, V.. Gutiérrez-Milleta, F.. Garcíaa, E.. Moralesa, M.. Pragaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Madrid, España,
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secundario al uso de estos f&#225;rmacos&#44; lo que cuestionar&#237;a la indicaci&#243;n de los fibratos en pacientes con alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; El mecanismo por el que se produce este fen&#243;meno es hasta el momento desconocido&#46; Se han propuesto distintas hip&#243;tesis con diferentes argumentos pero ninguna de ellas completamente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro Servicio se diagnostic&#243; hace m&#225;s de dos a&#241;os el primer paciente con incremento de Crs secundario al uso de fibratos&#46; Desde entonces otros doce pacientes han sido identificados&#46; El objetivo de este trabajo es el an&#225;lisis de estos casos y una revisi&#243;n de la literatura sobre la fisiopatolog&#237;a de este fen&#243;meno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde Marzo de 2006 a Mayo 2008 se identificaron en la Consulta de Nefrolog&#237;a trece pacientes con elevaci&#243;n en los niveles de Crs tras el inicio de tratamiento con uno de los tres Fibratos comercializados en Espa&#241;a &#40;Fenofibrato&#44; Bezafibrato y Genfibrozilo&#41;&#46; El diagn&#243;stico de incremento de Crs en relaci&#243;n con el tratamiento con fibratos fue realizado en los pacientes que cumpl&#237;an los siguientes criterios&#58; 1&#41; incremento de creatinina de al menos un 20&#37; respecto a la basal&#59; 2&#41; relaci&#243;n temporal del incremento de Creatinina con el tratamiento con fibratos&#59; 3&#41; no existencia de otros f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos concomitantes&#59; 4&#41; haber descartado razonablemente otras causas de deterioro de funci&#243;n renal&#59; y 5&#41; mejor&#237;a de la Crs al suspender el f&#225;rmaco&#46; Los pacientes que cumplieron estos criterios son los sujetos de esta revisi&#243;n retrospectiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De todos los pacientes se recogieron datos cl&#237;nicos incluyendo edad&#44; sexo&#44; antecedentes m&#233;dicos&#44; presencia de IRC &#40;definida como&#58; Crs &#62;1&#46;2 mg&#47;dl y&#47;o valores de MDRD&#60;60 ml&#47;min&#46;&#41; y causa de la misma&#46; As&#237; mismo se incluy&#243; el tipo de fibrato y el uso de f&#225;rmacos concomitantes si exist&#237;an&#44; con especial atenci&#243;n a aquellos potencialmente nefrot&#243;xicos&#46; Los datos anal&#237;ticos recogidos fueron la Crs&#44; estimaci&#243;n del filtrado glomerular mediante MDRD&#44; Proteinuria&#44; Triglic&#233;ridos&#44; Colesterol y CPK siempre que fue obtenida &#40;76&#46;9&#37; de los pacientes&#41;&#46; Se analizaron las variables del total de los casos recogidos y posteriormente se dividieron los pacientes en dos grupos comparativos&#58; Grupo 1&#58; pacientes que recuperaron completamente su Creatinina basal &#40;casos 1-9&#41;&#59; Grupo 2&#58; pacientes con recuperaci&#243;n parcial de la funci&#243;n renal &#40;casos 10-13&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores num&#233;ricos se expresan como la media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar y las comparaciones se realizaron mediante test no param&#233;tricos para muestras pareadas y no pareadas&#46; Se considero como significativo valores de p&#60;0&#46;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los trece pacientes &#40;8 hombres y 5 mujeres&#41; ten&#237;an una edad media de 65&#46;5 &#177; 12&#46;2 a&#241;os&#46; La presencia de IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos se objetiv&#243; en siete de los pacientes &#40;53&#46;8&#37;&#41;&#46; Ninguno de nuestros pacientes era portador de trasplante renal&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; incluidas las causas de IRC&#44; est&#225;n reflejadas en la Tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tipos de fibratos recibidos por nuestros pacientes incluyeron Fenofibrato &#40;11 pacientes&#41;&#44; Gemfibrozilo &#40;2 pacientes&#44; uno de los cuales estuvo previamente en tratamiento con Fenofibrato&#41; y Bezafibrato &#40;1 paciente&#41;&#46; Respecto a los tratamientos concomitantes&#58; nueve de nuestros pacientes estaban en tratamiento con f&#225;rmacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina &#40;IECAs y&#47;o ARA II&#41;&#44; pero todos ellos recib&#237;an estos tratamientos de forma estable previamente al deterioro de funci&#243;n renal&#44; excepto uno de los pacientes en que el tratamiento se inici&#243; posteriormente&#59; en ninguno de los casos se suspendieron estos f&#225;rmacos&#46; S&#243;lo dos pacientes recibieron tratamiento combinado con estatinas sin objetivarse niveles altos de CPK en ninguno de ellos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La Crs previa al tratamiento con fibratos fue de 1&#46;33 &#177; 0&#46;36 mg&#47;dl y el MDRD 63&#46;2 &#177; 26&#46;6 ml&#47;min&#44; en comparaci&#243;n con la Creatinina m&#225;xima durante el tratamiento que fue de 2&#46;22 &#177; 0&#46;49 mg&#47;dl y el MDRD que disminuy&#243; hasta 33&#46;4 &#177; 8&#46;1 ml&#47;min &#40;p&#60;0&#46;05&#41;&#46; Posteriormente a la suspensi&#243;n del fibrato la Crs descendi&#243; a 1&#46;45 &#177; 0&#46;38 mg&#47;dl y el MDRD se increment&#243; a 58&#46;8 &#177; 16&#46;6 ml&#47;min &#40;p&#60;0&#46;05 respecto a la Crs m&#225;xima y sin diferencia significativa con la Crs inicial&#41; &#40;Figura 2&#41;&#46; El porcentaje de incremento medio de la Creatinina s&#233;rica fue de 74&#46;6 &#177; 55&#46;8&#37;&#46; Ninguno de los pacientes precis&#243; tratamiento renal sustitutivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tiempo medio de evoluci&#243;n hasta objetivarse el incremento de Creatinina fue de 6&#46;7 &#177; 5&#46;8 meses&#44; mientras la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal ocurri&#243; a los 3&#46;8 &#177; 3&#46;5 meses de la suspensi&#243;n del tratamiento con fibratos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuatro de nuestros pacientes &#40;30&#46;8&#37;&#41; no tuvieron una recuperaci&#243;n completa de su funci&#243;n renal previa &#40;Grupo 2&#58; casos 10-13&#41; y dos de ellos no presentaban IRC previa al inicio de tratamiento con fibratos&#46; El porcentaje de incremento de Crs de estos cuatro pacientes fue de 104&#46;4 &#177; 87&#46;9&#37; en comparaci&#243;n con un incremento del 60&#46;6 &#177; 35&#46;8&#37; en los pacientes que s&#237; recuperaron su funci&#243;n renal &#8220;ad integrum&#8221; &#40;Grupo 1&#58; casos 1-9&#41;&#46; El periodo de tiempo durante el que los pacientes estuvieron en tratamiento con Fibratos fue de 19&#44;8 &#177; 15&#46;5 meses&#46; Comparando ambos grupos&#44; los pacientes del grupo 1 estuvieron en tratamiento una media de 18&#46;4 &#177; 19&#46;8 meses en comparaci&#243;n con los 22&#46;3 &#177; 3&#46;1 meses que estuvieron los casos del grupo 2 &#40;Tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la proteinuria no existieron diferencias entre su cuant&#237;a previamente y durante el periodo de tratamiento con fibratos&#46; La media de proteinuria previa al inicio del tratamiento fue de 0&#46;89 &#177; 1&#46;4 g&#47;d&#237;a y durante el tratamiento con fibratos 0&#46;84 &#177; 1&#46;1 g&#47;d&#237;a&#46; En los pacientes en los que se obtuvieron los niveles de CPK&#44; &#233;stos fueron normales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En dos de nuestros pacientes se realiz&#243; una biopsia renal sin objetivarse en ninguno de los casos alteraciones que justificaran el incremento de Crs&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo presentamos nuestra experiencia en el deterioro de funci&#243;n renal inducido por el tratamiento con fibratos&#46; Nuestra muestra es la segunda m&#225;s numerosa de las publicadas hasta el momento&#46; En este sentido es destacable que nuestros trece pacientes han sido diagnosticados en solo 26 meses&#44; lo que de forma indirecta implica una alta incidencia de &#233;ste fen&#243;meno e incrementa su importancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El incremento de Creatinina que experimentaron nuestros pacientes&#44; aunque se relacion&#243; principalmente con el Fenofibrato&#44; tambi&#233;n se observ&#243; en pacientes tratados con Bezafibrato y Gemfibrozilo&#46; Estos hallazgos no apoyan la teor&#237;a de Broeders et al&#46; que se&#241;alaban el Gemfibrozilo como el &#250;nico fibrato que no alteraba la funci&#243;n renal &#91;6&#93;&#46; A pesar de esto el porcentaje de incremento de Creatinina fue mayor en el grupo de los tratados con Fenofibrato respecto al de Gemfibrozilo &#40;82&#46;1&#177;65&#46;2&#37; versus 38&#46;7&#177;4&#46;1&#37;&#41; aunque la diferencia no fue significativa&#46; Adem&#225;s en uno de nuestros casos el paciente tambi&#233;n realiz&#243; tratamiento con Fenofibrato&#46; Ambos datos podr&#237;an indicar un menor efecto delet&#233;reo del Gemfibrozilo&#46; La hip&#243;tesis que se ha establecido para justificar este hecho es el menor efecto estimulador del Gemfibrozilo sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas &#40;PPAR-a&#41;&#44; el cual se encarga de inhibir la s&#237;ntesis de prostaglandinas vasodilatadoras<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros pacientes presentaron un incremento medio en los niveles de Crs del 74&#46;6 &#177; 55&#46;8&#37; y una disminuci&#243;n del MDRD secundario al tratamiento con fibratos&#46; Estos resultados son superponibles a los que han descrito otros autores&#44; aunque el porcentaje de incremento es mayor en nuestro grupo de pacientes respecto a los trabajos revisados&#44; lo cual podr&#237;a estar en relaci&#243;n con un mayor tiempo de mantenimiento del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">5-10</span>&#46; En nuestra serie no se determinaron niveles de urea o cistatina C pero cuando otros autores los han realizado se ha observado un incremento en ambos en correlaci&#243;n con la Crs<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;9&#44;10</span>&#46; Estos resultados sugieren que existe una disminuci&#243;n del filtrado glomerular secundario al tratamiento con fibratos&#46; Sin embargo en los trabajos de Hottelart et al&#46; y de Ansquer et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span> en los que se analiz&#243; el flujo y el filtrado glomerular por medio de los aclaramientos de Paraaminohipurato &#40;PAH&#41; y de Inulina en pacientes en tratamiento con fibratos&#44; no se objetivaron cambios significativos&#46; Una posible explicaci&#243;n a este hecho podr&#237;a ser el corto periodo de tiempo que se mantuvo el tratamiento en ambos trabajos &#40;dos y seis semanas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que en otros estudios nuestra serie est&#225; formada tanto por pacientes con funci&#243;n renal previa normal como por pacientes con diferentes grados de IRC<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; No se han realizado estudios ni en la poblaci&#243;n general&#44; ni en pacientes con IRC previa para establecer la incidencia de &#233;ste fen&#243;meno&#46; En un grupo de estudio m&#225;s vulnerable&#44; como son los trasplantados renales&#44; se ha descrito una incidencia del 60&#37; de incremento de Crs en trasplantados tratados con fibratos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Este hecho es de gran relevancia ya que es precisamente en los pacientes con trasplante renal en los que se han objetivado incrementos de Crs no reversibles tras la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46; En nuestra experiencia el 30&#46;8&#37; de los pacientes no tuvieron una recuperaci&#243;n completa de su funci&#243;n renal previa&#46; Ninguno de nuestros pacientes era trasplantado renal y el 50&#37; de los que no recuperaron la Creatinina &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">ad integrum</span>&#8221; part&#237;a de funci&#243;n renal normal&#46; Dos de los factores que pudieron participar en este da&#241;o irreversible fueron el porcentaje de incremento de Crs &#40;104&#46;4 &#177; 87&#46;9&#37; en los casos 10-13 en comparaci&#243;n con el 60&#46;6 &#177; 35&#46;8&#37; en los pacientes que s&#237; recuperaron su funci&#243;n renal <span class="elsevierStyleItalic">&#8220;ad integrum&#8221;</span>&#41; y el tiempo de tratamiento con fibratos que tambi&#233;n fue mayor en el grupo de pacientes que tuvieron una recuperaci&#243;n parcial &#40;22&#46;3 &#177; 3&#46;1 meses&#41; respecto a los que tuvieron un incremento de Creatinina completamente reversible &#40;18&#46;4 &#177; 19&#46;8 meses&#41;&#44; aunque las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas&#46; Estos hallazgos no han sido reflejados en las series anteriormente publicadas&#44; aunque al analizar los datos de los pacientes del estudio de Broeders et al&#46; encontramos que presentaban una tendencia similar a la nuestra&#46; Esto sugiere que los pacientes con mayor incremento de la Crs tienen menor probabilidad de recuperaci&#243;n completa de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo implicado en este aparente deterioro de funci&#243;n renal secundario al tratamiento con fibratos no ha sido a&#250;n esclarecido&#46; Existen m&#250;ltiples teor&#237;as que tratan de explicarlo pero ninguna totalmente demostrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hip&#243;tesis m&#225;s aceptada est&#225; basada en los cambios hemodin&#225;micos que pueden producir los fibratos&#46; Los derivados del &#225;cido f&#237;brico son unos conocidos estimuladores de los PPAR-a&#44; los cuales pueden provocar disminuci&#243;n del flujo plasm&#225;tico renal&#46;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span>&#46; Este dato apoya la teor&#237;a del incremento de Creatinina secundario a factores hemodin&#225;micos&#46; Sin embargo cuando se ha estudiado el flujo plasm&#225;tico renal a trav&#233;s del aclaramiento de PAH<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span> no se han objetivado cambios estad&#237;sticamente significativos que apoyen esta teor&#237;a&#46; En el trabajo de Ansquer et al&#46; en el que se estudia el efecto del tratamiento con Fenofibrato durante 6 semanas en pacientes con funci&#243;n renal previa normal se observa una disminuci&#243;n del aclaramiento de PAH en el grupo de tratados&#44; aunque &#233;ste no llegue a ser significativo &#40;p&#61;0&#46;05&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sin embargo este hallazgo puede representar una disminuci&#243;n real del flujo plasm&#225;tico que no alcance la significancia estad&#237;stica por el escaso n&#250;mero de pacientes y el corto periodo de tiempo analizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra hip&#243;tesis&#44; expuesta por Hottelart et al&#46;&#44; es el incremento de Creatinina s&#233;rica secundario al aumento en la producci&#243;n end&#243;gena de Creatinina<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En este sentido existen varios trabajos publicados en la literatura en los que se objetivan aumentos de la Crs sin alteraci&#243;n en el aclaramiento de la misma<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;16&#44;17</span>&#46; Bas&#225;ndose en esta disociaci&#243;n los autores concluyen que debe existir un incremento en la producci&#243;n end&#243;gena de Creatinina presumiblemente de origen muscular dado la conocida toxicidad muscular de este grupo de f&#225;rmacos&#46; Sin embargo esta teor&#237;a no explicar&#237;a el incremento de urea o cistatina C que se ha observado en numerosos trabajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cierta forma relacionada con lo anterior estar&#237;a la suposici&#243;n de la rabdomiolisis como causa del incremento de Creatinina&#46; Son m&#250;ltiples los trabajos publicados de episodios de rabdomiolisis secundarios al tratamiento&#44; bien con fibratos solos&#44; bien asociados a estatinas<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; En la mayor&#237;a de nuestros pacientes &#40;76&#46;9&#37;&#41; se analizaron los niveles de CPK&#44; estando siempre dentro del rango de la normalidad y en los pacientes que se realiz&#243; biopsia renal no se objetiv&#243; presencia de mioglobina en los t&#250;bulos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una cuarta hip&#243;tesis defendida en el trabajo de Angeles et al&#46; en el que se analizan los hallazgos histopatol&#243;gicos encontrados en las biopsias de tres pacientes trasplantados que sufrieron un incremento reversible de Creatinina tras el tratamiento con Fenofibrato<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las biopsias renales mostraban datos de da&#241;o tubular de origen t&#243;xico representados por cambios degenerativos del citoplasma de las c&#233;lulas del t&#250;bulo proximal con presencia de prominentes gr&#225;nulos hialinos&#46; Estos hallazgos no concuerdan con los encontrados en las biopsias de los dos pacientes de nuestra serie&#44; en los que no se observaron lesiones patol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; en pacientes trasplantados en tratamiento con anticalcineur&#237;nicos&#44; varios autores han defendido el efecto delet&#233;reo de la combinaci&#243;n de este grupo de inmunosupresores con los fibratos&#46; En diferentes trabajos se ha observado un incremento en los niveles de ciclosporina lo cual puede dar provocar cierto componente de nefrotoxicidad<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Por otro lado tambi&#233;n se ha postulado un posible papel potenciador de los fibratos en la nefrotoxicidad de los anticalcineur&#237;nicos sin alterar sus niv&#233;les s&#233;ricos&#46; Este hecho&#44; sea cual sea el mecanismo&#44; podr&#237;a explicar la alta incidencia de incremento de Creatinina secundario a fibratos descrita en los pacientes trasplantados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra opini&#243;n&#44; y basados en nuestra experiencia&#44; el incremento de Crs inducido por fibratos podr&#237;a ser secundario a factores hemodin&#225;micos&#46; Este deterioro es potencialmente reversible&#44; aunque en los pacientes en los que el tratamiento con fibratos se prolongue demasiado tiempo puede provocarse un da&#241;o renal definitivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; el tratamiento con fibratos puede inducir un incremento de Crs y deterioro de funci&#243;n renal&#46; Este aspecto es especialmente importante en pacientes con IRC ya que si en su seguimiento sufren un deterioro de funci&#243;n renal se debe considerar la posibilidad de aumento de la Creatinina asociado a fibratos frente a la progresi&#243;n de su patolog&#237;a de base&#46; La fisiopatolog&#237;a de &#233;ste fen&#243;meno no es a&#250;n conocida pero adquiere mayor relevancia ya que en m&#225;s del 30&#37; de los casos de nuestra serie el aumento de Creatinina no fue completamente reversible&#46; En todos los pacientes que se inicie tratamiento con fibratos se debe monitorizar la funci&#243;n renal con especial atenci&#243;n en aquellos pacientes con cierto grado de insuficiencia renal previa y en caso de objetivarse un incremento de Crs suspender el tratamiento&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 75 22 97
2024 Octubre 736 68 804
2024 Septiembre 747 73 820
2024 Agosto 687 84 771
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