La diabetes mellitus (DM) supone un importante problema sanitario a nivel mundial, por su elevada prevalencia y por el incremento que está experimentado en los últimos años. A nivel mundial se estima que en 2012 alrededor de 347 millones de personas eran diabéticos, en 2015 la cifra aumentó a 415 millones y se estima que en 2040 se alcancen los 642 millones1,2.

La afectación renal secundaria a la DM es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica en los pacientes que inician tratamiento sustitutivo3. Alrededor de un 30-40% de los pacientes con DM tipo2 (DM2) a los 10años de evolución presentan afectación renal. Tervaert et al.4 clasifican la nefropatía diabética (ND) en cinco estadios evolutivos, en base a la afectación de la membrana basal, la proliferación mesangial, la esclerosis nodular o la glomerulosclerosis avanzada. El diagnóstico de la ND es principalmente clínico, en base a la duración de la diabetes, la presencia de neuropatía, de retinopatía o de otras complicaciones, así como la aparición de una proteinuria lenta y progresiva5, aunque cada vez con más frecuencia se describe un curso atípico de la ND en pacientes sin proteinuria significativa y con un progresivo deterioro de la función renal6.

No obstante, los pacientes diabéticos pueden desarrollar otro tipo de afectación renal no atribuible a la diabetes, conocida como enfermedad renal no diabética (ERND)7. La prevalencia de la ERND varía entre el 6,5% y el 94% según un reciente metaanálisis8. Entre las causas más frecuentes de ERND se encuentran la nefropatíaIgA y la glomerulonefritis membranosa8,9. Es importante detectar la presencia de ERND en los pacientes diabéticos, ya que generalmente conlleva un mejor pronóstico, en muchos casos tiene tratamiento y es potencialmente reversible9-11.

Hasta ahora se han descrito ciertos factores clínicos predictores de ERND, como la proteinuria severa de rápida instauración, la ausencia de retinopatía, una corta duración de la diabetes, la presencia de hematuria y el deterioro agudo de la función renal12,13. Sin embargo, la variabilidad del curso clínico y la enfermedad cardiovascular asociada a la diabetes hacen difícil diferenciar entre ND y ERND. Está aceptado que la microhematuria es un hallazgo infrecuente en la ND, y que su presencia sugiere una ERND; por ello la American Diabetes Association considera que la microhematuria es un criterio para la indicación de biopsia renal en pacientes con DM14. No existe consenso respecto a cuáles son las indicaciones de biopsia en pacientes con DM10,15,16, ya que su principal finalidad sería detectar los casos de ERND10,12,13,15-17, pero es una técnica invasiva y tiene ciertos riesgos (hematuria, hematoma perirrenal o embolización arterial)15,18.

El objetivo de este estudio fue analizar los factores de riesgo asociados a nefropatía diabética en pacientes con DM2 y elaborar un modelo predictivo mediante la creación de una escala de puntuación con el fin de facilitar al clínico la decisión de realizar o no biopsia renal en dichos pacientes.

Estudio observacional, transversal y retrospectivo de pacientes diagnosticados de DM219 a los que se les realizó una biopsia renal (BR) en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid entre enero de 2000 y diciembre de 2018. En este período se realizaron 2.205 biopsias en riñones nativos, y en 207 casos correspondían a pacientes diabéticos (9,4%). A los pacientes se les solicitó el consentimiento informado por escrito para la realización de la biopsia, según protocolo del servicio.

La indicación de BR en pacientes diabéticos se establece en los siguientes supuestos: deterioro agudo de la función renal (incremento >0,3mg/dl de la creatinina basal en un período inferior a 3meses); aumento agudo de la proteinuria (incremento >0,5g/24h de la proteinuria basal en los últimos 3meses); proteinuria nefrótica (proteinuria ≥3,5g/24h); síndrome nefrótico (proteinuria nefrótica acompañada de edemas, hipoalbuminemia y dislipemia); enfermedad renal a estudio (insuficiencia renal crónica a estudio sin causa aparente), y microhematuria (≥10hematíes/campo).

Las BR fueron procesadas para estudio mediante microscopia óptica, inmunofluorescencia y microscopia electrónica. Las muestras fueron valoradas de forma independiente por dos anatomopatólogos. Se diagnosticó ND a los pacientes atendiendo a la clasificación propuesta por Tervaert et al.4 según la afectación sea el engrosamiento de la membrana basal (claseI), la proliferación mesangial leve (claseIIa) o severa (claseIIb), la esclerosis nodular (claseIII) o la glomerulosclerosis avanzada (claseIV). La ERND se diagnosticó en base a criterios patológicos clásicos según los resultados de microscopia óptica, electrónica e inmunofluorescencia. Cuando coexistían lesiones de nefroangiosclerosis y de diabetes se incluyeron como ND. Solamente en un paciente se objetivaron lesiones de ND y nefritis tubulointersticial aguda, que se incluyó en el grupo de ERND.

Los factores de riesgo analizados fueron los siguientes: edad, sexo, tiempo de evolución y tipo de tratamiento de la diabetes, enfermedad vascular (cardíaca, cerebral y de miembros inferiores), retinopatía diabética, hipertensión arterial (HTA), sobrepeso, función renal y sedimento urinario.

El diagnóstico de isquemia crónica de miembros inferiores (ICMMII) se estableció de acuerdo con la clínica de claudicación intermitente de >2semanas, junto con exploración física compatible y demostración objetiva mediante prueba de imagen (ecografía doppler, angiografía). Se revisaron los antecedentes de enfermedad coronaria (infarto agudo de miocardio o revascularización coronaria) y de accidente cerebrovascular agudo (diagnóstico clínico o con prueba de imagen). Consideramos como enfermedad cardiovascular la presencia de uno o más antecedentes (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y/o ICMMII).

La retinopatía diabética (RD) se diagnosticó según criterios de consenso20 mediante la valoración del fondo de ojo por oftalmólogos expertos, y se incluyeron tanto las formas no proliferativas como las proliferativas. Se consideró HTA cuando la presión arterial sistólica era ≥140mmHg o la presión arterial diastólica ≥90mmHg, o recibían tratamiento antihipertensivo. Como medida antropométrica utilizando el índice de masa corporal (IMC), consideramos como sobrepeso a los pacientes que tenían un IMC ≥27kg/m2 (sobrepeso grado2) según criterios de la Sociedad Española de Endocrinología, Diabetes y Obesidad (SEEDO)21.

Otras variables evaluadas en el momento de la realización de la BR fueron: la creatinina y el filtrado glomerular (FG), que se estimó según la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)22, la proteinuria en orina de 24h, el sedimento urinario y la cuantificación de la microhematuria. Para el estudio de los factores de riesgo se consideró como microhematuria la presencia de ≥10hematíes/campo.

Se han incluido un total de 207 pacientes con DM2 biopsiados durante el período del estudio. De ellos, 154 eran de sexo masculino (74%). La edad era de 64,5±10,6 años (rango 42-87años). La duración media de la diabetes fue de 10años, con un rango entre 1-34años. En el estudio histológico se objetivó ND en 126 pacientes (61%); la claseIII fue la más frecuente (40,5%), seguida de la claseIIb (39,5%), con menor frecuencia la claseIV (16,8%) y la claseIIa (3,2%). Los principales hallazgos clínicos y analíticos se resumen en la tabla 1.

Cuando analizamos las lesiones renales distintas a la afectación renal por la diabetes de los 81 pacientes (39%), el hallazgo histológico más frecuente fueron las glomerulopatías primarias (52%), seguido de la nefroangioesclerosis hipertensiva (16%) y de la nefritis intersticial inmunoalérgica aguda (15%). La nefropatía IgA fue la glomerulonefritis primaria más frecuente en nuestra serie (17/42), seguida de la membranoproliferativa (9/42) (tabla 2).

Solamente 8 pacientes (5 del grupo de ND y 3 del ERND) presentaron complicaciones tras la BR, caracterizadas por hematoma perirrenal, con anemización y necesidad de transfusión.

Cuando comparamos los pacientes con ND o ERND encontramos diferencias significativas entre los grupos en el análisis univariante. En el grupo ND predominaba el sexo masculino, el tiempo de evolución de la diabetes era mayor, así como la necesidad de tratamiento con insulina y la presencia de retinopatía diabética (la forma proliferativa la presentaron 15/126 pacientes con ND y ninguno con ERND). La RD se objetivó con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis nodular y glomerulosclerosis global (clasesIII yIV) que en pacientes con ND con proliferación mesangial leve o severa (67% vs 33%, p=0,007).

La enfermedad cardiovascular fue más frecuente en pacientes con ND, a expensas de la ICMMII, ya que no hubo diferencias entre la presencia de accidente cerebrovascular agudo y enfermedad coronaria. A nivel analítico, los pacientes con ND presentaban con mayor frecuencia proteinuria de rango nefrótico, aunque la presencia de síndrome nefrótico fue similar entre los grupos. Los pacientes con ERND tenían una edad media más elevada, con mayor frecuencia presentaban sobrepeso y fue significativa la microhematuria en el momento de la biopsia (tabla 3).

En el análisis multivariante se identificaron siete predictores independientes de nefropatía diabética (tabla 4), cinco positivos y dos negativos: presencia de retinopatía diabética, insulinoterapia, tiempo de evolución de la diabetes ≥10años, ICMMII, proteinuria nefrótica, sobrepeso y microhematuria (≥10hematíes/campo en el sedimento).

En el sistema de score de puntos para presentar ND, calculado según los coeficientes del modelo logístico de riesgo ND, el rango de puntuación fue desde −5 a +8 (tabla 5). En la figura 1 se representa la probabilidad de presentar ND según los resultados de la logística y el valor obtenido por el sistema de puntos.

Figura 1.

Representación gráfica entre la probabilidad de nefropatía diabética obtenida según logística y el valor del sistema de puntuación.

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La comparación entre la probabilidad de presentar ND calculada por la función logística y por el sistema de puntos (score) mostró una alta concordancia (índice kappa de 0,944, p<0,0001). Por otra parte, las curvas ROC de dichas probabilidades mostraron un área bajo la curva de 0,92 en ambos casos, lo que indica que se ajusta bien (fig. 2).

Figura 2.

Análisis con curva receiver operator curve (COR) para la probabilidad de nefropatía diabética (ND) según logística y según el score de puntos.

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Cuando analizamos la distribución de puntuaciones y el tipo de nefropatía observamos que, con <−0,5 puntos solamente 3 pacientes tenían ND, en el intervalo de 1,5 a 3 puntos encontramos 4 pacientes con ERND, y con un score >3puntos todos los pacientes presentaban ND. En el intervalo entre −0,5 a 1,5 puntos se distribuyen por igual los pacientes con ND o con ERND (fig. 3).

Figura 3.

Número de pacientes con nefropatía diabética (ND) y enfermedad renal no diabética (ERND) según puntuación del score.

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La prevalencia de ERND descrita en la literatura es muy variable, desde el 6,5% al 94%8 incluidas las formas mixtas; cuando se analizan los casos de ERND sin lesiones diabéticas suponen entre el 13 y el 83%15. En nuestro estudio encontramos que un 39% de los pacientes con DM biopsiados presentaban ERND aislada. Estos resultados son similares a los encontrados en series en las que biopsian un elevado número de pacientes9,11,12,17,24-27, cuya prevalencia está entre el 36 y el 54%; esta gran variabilidad depende de los diferentes criterios usados para la BR y de las características de las poblaciones estudiadas.

Dentro de las lesiones distintas de la ND, la glomerulopatía más frecuente en nuestro estudio fue la nefropatía por depósitos de IgA (21%), seguida de la glomerulonefritis membranoproliferativa (11%) y la hialinosis segmentaria y focal (10%). La nefropatía IgA se describe en la literatura con una frecuencia variable en torno al 15%8,28, aumentando hasta el 43,5% en población asiática8,29. La nefropatía membranosa supone entre el 11 y el 23% de los casos de ERND16,25,29,30, y la hialinosis segmentaria y focal se estima alrededor del 10-19%8,12,25,31. La nefritis intersticial inmunoalérgica se encontró en el 15% de nuestros pacientes, similar a la referida en otros estudios donde la prevalencia media se estimó en el 23%12,24,25,29,31,32.

Cuando comparamos los pacientes con ND con los diabéticos con ERND encontramos que el sexo masculino se asociaba a incremento del riesgo de ND, aunque esta diferencia no la encontramos en el estudio multivariante. El sexo no se describe como un factor de riesgo; únicamente Wilfred et al.32 refieren que el sexo femenino se asocia a mayor riesgo de ERND.

El tiempo de evolución de la diabetes fue mayor en los pacientes con ND, al igual que en la mayoría de las series que lo analizan8,11,12,28,30,32-34, y es considerado como un factor de riesgo independiente para la presentación de ND en el metaanálisis de Liang et al.13. En nuestra serie un tiempo de evolución de la diabetes ≥10años fue un factor independiente de ND. También encontramos que la insulinoterapia se asoció de forma independiente con la ND, de forma similar a la descrita en otros estudios6,30,35. Para Horvatic et al.33, la ausencia de tratamiento con insulina es un fuerte predictor de ERND.

Los pacientes con ERND presentaron con mayor frecuencia sobrepeso, y en el análisis multivariante encontramos que un IMC ≥27kg/m2 era un factor independiente de ERND. En los trabajos que analizan este aspecto se objetiva que la obesidad y un IMC más elevado se encuentran en la ERND13,34, o bien no encuentran diferencias entre los grupos6,11,28,30,35. No hallamos una explicación que justifique por qué el sobrepeso se asocia con mayor frecuencia a diabéticos que presentan una afectación renal distinta de la ND.

La retinopatía estaba presente en el 58% de los pacientes con ND. En el análisis multivariante encontramos que la retinopatía diabética es el factor que se asocia con mayor significación a la ND. Resultados similares se describen en la mayoría de los estudios en los que la ND ha sido diagnosticada mediante BR12,18,25,32-36. Estos hallazgos son comunicados por Liang et al.13 en el metaanálisis realizado sobre 2.322 pacientes diabéticos biopsiados, en los cuales la retinopatía era el factor de riesgo independiente con mayor significación para presentar ND. He et al.37 observan resultados similares en su metaanálisis, y encuentran que si la retinopatía es proliferativa, es un indicador altamente específico de ND. Estos resultados apoyan la idea de que la ausencia de retinopatía predice con elevada frecuencia una ERND en pacientes diabéticos16,35,36,38, llegando a considerarla como una posible indicación de BR3. La RD se objetiva con mayor frecuencia en las formas más severas de ND y es un factor independiente de progresión39, de forma similar a nuestro estudio, donde encontramos que la RD se asociaba significativamente con las ND de claseIII yIV.

A pesar de la elevada asociación entre retinopatía y ND, el 42% de los pacientes del grupo ND no presentaban retinopatía y el 6% de los pacientes del grupo con ERND la presentaban. Esta prevalencia es similar a la descrita en la revisión de Prakash et al.7, en la que concluyen que un 20-40% de pacientes con ND biopsiada no tienen retinopatía. Por tanto, la ausencia de retinopatía no excluye lesiones histológicas de diabetes, y consideramos que la presencia o no de retinopatía no evita la realización de BR7,9,16.

La asociación entre enfermedad cardiovascular y presencia de ND ha sido muy poco estudiada. En nuestra serie encontramos una mayor prevalencia en pacientes con ND, al igual que Liu et al.34. Sin embargo, fue la ICMMII la que se asoció de forma independiente con la presencia de ND.

En nuestro estudio, la presencia de proteinuria en rango nefrótico fue más elevada de forma significativa en la ND respecto de los pacientes con ERND, diferencia que también encontramos en el análisis multivariante. Existe mucha disparidad en la literatura en cuanto al valor de la proteinuria como predictor de ND o ERND. La mayoría de los estudios que lo analizan han encontrado asociación entre una proteinuria nefrótica y un mayor riesgo de ND en comparación con ERND27,28,38,40,41, aunque en el metaanálisis de Liang et al.13, como en otras series que lo analizan24,26,32,33,36, la cuantía de la proteinuria no permitió diferenciar ND de ERND. Por el contrario, Bi et al.26 encontraron que una mayor cuantía de la proteinuria se asocia con ERND.

En nuestra serie, la microhematuria fue el principal factor independiente para ERND: se objetivó en el 9,5% de los pacientes con ND y en el 53% de los casos con ERND. En el metaanálisis de Fiorentino et al.8, que incluye 48 estudios de biopsia en DM, en 25 de ellos analizan la prevalencia de microhematuria, y varía entre el 6 y el 78%. De forma similar, Jiang et al.42, en un reciente metaanálisis, encuentran microhematuria entre el 23-76% de los pacientes con ERND. En ambos metaanálisis8,42 la definición de microhematuria es muy variable, desde 2 a 20 hematíes/campo, o la simple presencia de hematuria en la tira reactiva, lo que explica esta gran dispersión.

Los pacientes diabéticos con ND diabética aislada pueden presentar microhematuria de origen glomerular. Cuando analizamos las series que estudian la hematuria y que incluyen más de 50 pacientes biosiados9,12,24-27,30,34,36,38,40,41,43-46, la presencia de microhematuria en ND se sitúa entre el 5 y el 75%, y esta variación se relaciona con la estimación de la hematuria (≥3 o >10hematíes/campo) (tabla 6). Okada et al.47 analizan 84 nefropatías diabéticas puras biopsiadas, y encuentran microhematuria en el 43% de los casos, aunque solamente el 10% tienen en el sedimento >10hematíes/campo. En otros estudios varía entre el 3,3%40 y el 14,7%34, cuando consideran microhematuria como >15hematíes/campo. Esta presencia de hematíes de origen glomerular en la ND es debida a alteraciones en la membrana basal glomerular o a microaneurismas que pueden romperse48. También parece estar asociada a la presencia de mayor grado de esclerosis glomerular y a marcadores de DM de larga evolución35.

Sin embargo, la presencia de microhematuria en un paciente diabético sugiere ERND, y es una de las indicaciones más frecuentes de BR8,16. El aspecto fundamental es cómo definir la microhematuria para que esta sea un factor predictivo de nefropatía no diabética, y que valor considerar como diferenciador. En nuestra serie encontramos que a partir de 10hematíes/campo la microhematuria era discriminativa y tenía un valor predictivo independiente de ERND. La presencia de dismorfias en >80% es mejor predictor de ERND que la cuantía de la microhematuria47. Cuando analizamos las series (tabla 6) observamos que valores >10hematíes/campo es factor independiente predictor de ERND con OR entre 2,66 y 4,4534,38,40,41,44, con una potencia similar a lo que la retinopatía diabética y la duración de la diabetes lo son para ND12,13,31,43.

En nuestro modelo predictivo (score por puntuación) encontramos que el factor de mayor peso para ND era la presencia de RD, seguida de la ICMMII. Como predictores de ERND la presencia de microhematuria era el factor más importante, seguida del sobrepeso. La mayoría de los scores inferiores a −0,5puntos tienen ERND. Existe una zona «gris» entre −0,5 y 3puntos, y dentro de este intervalo podemos considerar una zona entre −0,5 y 1puntos en la que la mayoría son ERND y otra que va de 1 hasta 3puntos en la que predomina la ND, pero no podemos excluir por completo la ERND. Por tanto, creemos que la biopsia estaría indicada en scores ≤1, y debe individualizarse cuando el score se sitúa entre 1-3puntos. No estaría indicada la BR cuando la puntuación sea superior a3 (fig. 3).

Aunque la BR es un procedimiento invasivo, observamos una baja tasa de complicaciones (3,8%), en ningún caso severas, similar a la descrita en otras series16. Nuestro estudio tiene las limitaciones inherentes a cualquier estudio retrospectivo. Además, al ser un estudio basado en biopsias, tiene la subjetividad de los estudios histopatológicos. Por otro lado, existe sesgo de selección, ya que las biopsias solo se han realizado en los pacientes diabéticos con alta sospecha de ERND y la presencia de microhematuria era una de las indicaciones, por lo cual nuestros resultados podrían estar sobreestimando la verdadera prevalencia de ERND en la población diabética. Sin embargo, cuando analizamos otros estudios (tabla 6), nuestra serie es la tercera en número de pacientes con ND en la biopsia, por lo que creemos que nuestros criterios para indicar la BR no pueden considerarse restrictivos.

En resumen, la ERND aislada se objetiva con frecuencia en pacientes diabéticos, y son las enfermedades glomerulares su causa más frecuente. En la DM, la presencia de retinopatía es altamente sugestiva de ND, y la microhematuria, considerada como ≥10hematíes/campo, es el factor independiente de mayor peso en la ERND en pacientes diabéticos. El modelo predictivo propuesto, basado en los datos del estudio multivariante, discrimina la presencia de ERND y ha de considerarse a la hora de realizar BR en pacientes diabéticos, aunque la decisión final siempre debe ser individualizada.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.