NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 1. 2000 Variaciones del «anion gap» en pacientes en hemodiafiltración J. Hernández-Jaras, H. García, J. A. Ferrero* *Servicios de Nefrología y Análisis Clínicos. Hospital General de Castellón. RESUMEN El anion gap (AG) es un valor calculado que representa la diferencia entre cationes y aniones no medidos por técnicas habituales de laboratorio. Para evaluar los principales componentes del AG y los cambios producidos durante la sesión de hemodiafiltración (HDF) en línea, se estudiaron 20 pacientes en esta técnica. Se recogieron muestras pre y post-HDF para la determinación de pH, HCO3, NA, K, Cl, albúmina, P, urea y lactato. Se calculó el AG y la carga aniónica de albúmina (CAA) y de fosfato (CAP). El AG descendió de 23,1 ± 3,4 a 17,3 ± 3,6 mEq/l durante la sesión (p < 0,001). La CAA se elevó 10,9 ± 0,8 a 12,3 ± 1,7 mEq/l (p < 0,001) y la CAP disminuyó de 2,9 ± 1 a 1,4 ± 0,4 mEq/l (p < 0,001) al finalizar la sesión. El lactato descendió de 1,4 ± 0,7 a 1,0 ± 0,5 mEq/l (p < 0,05) y el resto de aniones (OA) que componen el AG descendieron igualmente de 7,9 ± 3,0 a 2,4 ± 2,7 mEq/l (p < 0,001). El porcentaje de reducción de estos OA (PROA) fue de 68,4 ± 42,6%. La mayor parte del AG resultó de la CAA con el 47,7 ± 6,5% pre-HDF y 73 ± 12,7% post-HDF. La CAP constituyó el 12,4 ± 3,4% y el 8,6 ± 1,8%, respectivamente. El lactato supuso el 6,4 ± 3,9% y el 6,0 ± 3,0% pre y post-HDF, respectivamente y los OA constituyeron el 33,2 ± 7,7% y el 12,2 ± 13,6%. Tanto el AG como los OA se correlacionaron de manera significativa con los niveles de urea pre-HDF y con la generación de urea. Podemos concluir que el incremento en la concentración de albúmina y en el pH puede enmascarar un mayor descenso del AG durante la sesión de HDF en línea. Tanto el lactato como la CAP descienden a lo largo de la sesión, esta última como consecuencia de la pérdida de fósforo por difusión y convección. El cálculo de un nuevo concepto de AG libre de interferencias de la CAA y CAP pueden ayudar a monitorizar el descenso de otros aniones inorgánicos (fundamentalmente el sulfato) derivados del catabolismo proteico. Palabras clave: Hemodiafiltración. «Anion gap». Lactato. Ácido-base. Bicarbonato. Recibido: 2-VI-99. En versión definitiva: 6-IX-99. Aceptado: 9-IX-99. Correspondencia: Dr. Julio Hernández-Jaras Hospital General de Castellón Avda. de Benicassim, s/n. 12004 Castellón 66 ANION GAP Y HEMODIAFILTRACIÓN EFFECTS OF HDF ON-LINE ON SERUM ANION GAP SUMMARY The serum anion gap (AG) is a calculated value defined as the difference between the sum of sodium and potassium and the sum of chloride and bicarbonate concentrations. Thus, the anion gap is equal to the unmeasured cations minus the unmeasured anions (UA). To evaluate the AG changes during HDF-on line, we studied 20 patients treated with this technique. Blood pH, HCO3, NA, K, Cl, albumin, phosphorus, urea, creatinine and lactate were determinated pre and post-HDF. The AG, negative charger of serum albumin (CAA) and phosphate (CAP) were computed by equations. AG decreased during HDF from 23.1 ± 3.4 mEq/l to 17.3 ± 3.6 mEq/l (p < 0.001). The CAA rose from 10.9 ± 0.8 to 12.3 ± 1.7 mEq/l (p < 0.001). The CAP and lactate fell significantly during HDF (p < 0.001 and 0.05 respectively). Other unmeasured anions (UA) decreased from 7.9 ± 3.0 to 2.4 ± 2.7 mEq/l (p < 0.001). The CAA contributed 47.7 ± 6.5% and 73.01 ± 12.7% to the pre and postHDF serum anion gap respectively. The CAP accounted for 12.4 ± 3.4% and 8.6 ± 1.8%, lactate 6.4 ± 3.9% and 6.0 ± 3.0% and UA for 33.2 ± 7.7% and 12.2 ± 13.6% of the anion gap pre and post-HD respectively. AG and UA correlated significantly with blood urea pre-HDF and urea generation. The increase in serum albumin and pH can mask an decreased concentration of unmeasured anions in patients treated with HDF on-line. An adjusted anion gap without effect of CAA and CAP can be obtained. With the help of this adjustments the changes in some undeterminated anions organic and inorganic (sulphate and others in renal failure) can be calculated. Key words: Hemodiafiltration. Anion gap. Lactate. Acid-base. Bicarbonate. INTRODUCCIÓN El anion gap es un valor calculado que representa la diferencia entre cationes y aniones no medidos por las técnicas habituales de laboratorio 1. Los valores normales de este parámetro han variado a medida que han surgido nuevos instrumentos de medida 3-5. Las proteínas séricas constituyen el principal componente del anion gap 1, 2. Figge J, y cols. demostraron el papel de la albúmina en las cargas aniónicas atribuidas a las proteínas. Por otra parte, los cambios en el pH pueden modificar estas cargas negativas de la albúmina al modificar la concentración de hidrogeniones libres. Cuando el pH sérico aumenta, la albúmina cede parte de sus hidrogeniones al medio y consecuentemente aumenta su carga negativa neta 2, 6, 7. En el transcurso de la HDF se origina, por una parte una hemoconcentración con aumento de la albúmina sérica, y por otra un incremento en el pH 8, 9. Ambos mecanismos pueden alterar la composición del anion gap y así ocultar los cambios en otros aniones metabolizables o no, procedentes del metabolismo proteico. El objetivo de este estudio es el análisis de los principales componentes del anion gap y los cambios producidos durante la sesión de HDF en línea. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron 20 pacientes (15 varones y 5 mujeres) con una edad media de 53,5 ± 16,7 años y un peso seco teórico de 64,12 ± 12,63 kg. El tiempo de permanencia en programa de hemodiálisis era de 59,1 ± 33,26 meses. Todos ellos habían permanecido en HDF en línea al menos 3 meses. La duración de la sesión era de 198,75 ± 32,6 min. El flujo sanguíneo (Qb) era de 448,5 ± 54,6 ml/min, el flujo de infusión (Qinf.) 131 ± 23,3 ml/min. El líquido de diálisis empleado tenía la siguiente composición teórica: Na 140 mEq/l, K 1,5, Cl 107, HCO3 39, acetato 4, Ca 3 mEq/l. Este mismo líquido se empleaba como líquido de infusión. 67 J. HERNÁNDEZ-JARAS y cols. El estudio se realizó en la sesión intermedia de la semana (miércoles o jueves). Se recogieron muestras de sangre de la línea arterial pre-HDF y post-HDF (después de permanecer el Qb a 50 ml/min durante 1 min). Se determinaron los siguientes parámetros: pH, HCO3, urea, albúmina, proteínas totales, Na, K, Cl, Ca total, fósforo, anion gap (AG), carga aniónica de albúmina (CAA), carga aniónica de fósforo (CAP), lactato y otros aniones (OA). Cálculos empleados: · AG se calculó mediante la fórmula: (Na + K) ­ (Cl + HCO3). · CAA: ­0,123 × albúmina (pH ­ 5,13) 10, 11. · CAP: ­(10/31) P [2-10­pH / (10­6,8 + 10­pH)] 11, 12. · OA: AG ­ (CAA + CAP + lactato). · Porcentaje de reducción de urea (PRU): 100 × (urea pre-HD-urea post-HD) / urea pre-HD. · Porcentaje reducción OA (PROA): 100 × (OA pre-HDF-OA post-HD) /OA pre-HD. La determinación de pH y HCO3 se realizó en un analizador de gases sanguíneo (IL 1640). El lactato se determinó por el método de la lactato oxidasa/PAP, el Na, K, Cl por potenciometría indirecta, la albúmina por el método del verde bromocresol, el fósforo por el método de molibdato amónico y la urea por el método de ureasa/glutamato deshidrogenasa. Análisis estadísticos Los resultados se expresan como media ± DE. Se comprobó la distribución normal de variables mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias entre variables se analizaron mediante la t-Student para datos apareados. Los coeficientes de correlación se determinaron por análisis de regresión lineal por el método de mínimos cuadrados. El nivel de significación estadística se fijó en una probabilidad de error menor a 0,05 (p < 0,05). RESULTADOS En la tabla I se muestran los valores de pH, Na, K, Cl, HCO3, Ca, P y Mg. Los valores de pH y HCO3 se elevaron de 7,36 ± 0,05 y 22,61 ± 2,46 mEq/l al inicio de la sesión, a 7,45 ± 0,05 y 26,48 ± 2,05 mEq/l, respectivamente, al finalizar ésta (p < 0,001). No se aprecian diferencias significativas en los valores de Na, Cl y Ca. El K, P y Mg descendieron de manera significativa (p < 0,001) durante la sesión. 68 Tabla I. Pre-HD pH Na /mEq/l) K (mEq/l) Cl (mEq/l) CO3H­ (mEq/l) Ca tol. (mg%) P (mg%) Mg (mg%) 7,36 139,5 5,6 99,3 22,6 10,1 5,0 2,5 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,05 1,8 0,7 3,0 2,4 1,3 1,8 0,3 Post-HD 7,45 138,2 3,3 97,7 26,4 10,8 2,5 1,9 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,05 3,3 0,3 2,9 2,0 1,1 0,7 0,1 P < 0,001 NS < 0,001 NS < 0,001 NS < 0,001 < 0,001 En la tabla II se muestran los valores de AG, lactato, albúmina, proteínas totales, CAA, CAP y OA. Los niveles de AG, lactato y OA descendieron durante la sesión de manera significativa (p < 0,001 y < 0,05 para el lactato). La CAA se elevó desde 10,9 ± 0,89 a 12,31 ± 1,79 mEq/l (p < 0,001). Por el contrario, la CAP descendió de 2,92 ± 1,04 a 1,47 ± 0,45 mEq/l (p < 0,001). La mayor parte del AG resultó de la CAA con el 47,79 ± 6,54% pre-HDF y el 73,01 ± 12,79% postHDF (p < 0,001). La CAP constituyó el 12,47 ± 3,49% y el 8,6 ± 1,89%, respectivamente (p < 0,001). El lactato supuso el 6,48 ± 3,96% y el 6,07 ± 3,08% del AG total pre-HDF y post-HDF (ns). OA constituyeron el 33,23 ± 7,78% pre-HDF y el 12,29 ± 13,68% post-HDF del AG total (p < 0,001) (fig. 1). Tanto el AG como los OA se correlacionaron de manera significativa con los niveles de urea pre-HDF y con la generación de urea (figs. 2 y 3). El PRU fue de 75,44 ± 4,35% y el PROA fue de 68,49 ± 42,65%. No se apreció una correlación significativa entre ambos valores. DISCUSIÓN La acidosis metabólica es un trastorno común en los pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis. La fuente principal de H+ en estos pacientes pro- Tabla II. Pre-HD AG (mEq/l) Lactato (mEq/l) Prot. total. (g%) Albúmina (g%) CAA (mEq/l) CAP (mEq/l) OA (mEq/l) 23,1 1,4 7,0 3,9 10,9 2,9 7,9 ± ± ± ± ± ± ± 3,4 0,7 0,4 0,3 0,8 1,0 3,0 Post-HD 17,3 1,0 7,8 4,3 12,3 1,4 2,4 ± ± ± ± ± ± ± 3,6 0,5 1,1 0,5 1,7 0,4 2,7 P < 0,001 < 0,05 < 0,01 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 ANION GAP Y HEMODIAFILTRACIÓN PRE-HD CAA 47,8% POST-HD CAA 73,0% CAP 12,5% Lactato 6,5% OA 33,2% CAP 8,6% OA 12,3% Lactato 6,1% Fig. 1.--Contribución de los distintos componentes del anion gap pre y post-HD. CAA: carga aniónica de albúmina. CAP: carga aniónica de fosfato. OA: otros aniones. 14 OA-pre-HD (mEq/l) OA-pre-HD (mEq/l) 12 10 8 6 4 2 0 50 35 AG-pre-HD (mEq/l) AG-pre-HD (mEq/l) 30 25 20 15 10 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230 urea pre-HD (mg%) y: 15,52 + 0,05 x. r: 0,51. p: 0,02 y: 0,48 + 0,05 x. r: 0,57. p: 0,007 14 12 10 8 6 4 2 0 70 90 110 130 150 170 190 210 230 urea pre-HD (mg%) 35 30 25 20 15 10 2 4 y: 14,78 + 1,00 x. r: 0,49. p: 0,02 y: 0,75 + 0,85 x. r: 0,48. p: 0,029 2 4 6 8 10 Gen.urea (g/day) 12 14 6 8 10 Gen.urea (g/day) 12 14 Fig. 2.--Correlación entre los niveles de los otros aniones no medidos (OA) y anion gap vs urea pre-HD. Fig. 3.--Correlación entre los niveles de los otros aniones no medidos (OA) y anion gap vs la generación de urea (gen.urea). 69 J. HERNÁNDEZ-JARAS y cols. viene del metabolismo de los aminoácidos sulfurados metionina y cistina. Su oxidación genera ácido sulfúrico que consume un anion bicarbonato y eleva la concentración de sulfato. Este anion contribuye a la acidosis metabólica con anion gap elevado. Además del anion sulfato existen otros componentes del anion gap, entre los que se encuentran las proteínas plasmáticas, fósforo y los aniones del metabolismo intermedio (lactato, piruvato, citrato y OHbutirato) 1,2. En los pacientes en hemodiálisis existe otro anion que puede tener importancia sobre todo al finalizar la sesión. Se trata del anion acetato, cuya concentración puede elevarse del orden de 12 veces durante la hemodiálisis, debido a las pequeñas concentraciones de ácido acético presentes en los concentrados para formar líquido de diálisis 13, 14. Entre todos estos aniones destaca el papel de las proteínas séricas como componente principal. Los estudios de Figge J, y cols. demuestran que la albúmina es el único componente importante de las cargas negativas que contribuyen al anion gap. Por el contrario, la contribución de las globulinas a la carga aniónica es despreciable. Los grupos imidazólicos del aminoácido histidina son los lugares de amortiguación más importantes de la albúmina en los niveles de pH fisiológico. Cada molécula de albúmina contiene 16 grupos imidazólicos en su estructura 15. El modelo presentado por Figge J. pone de manifiesto la importancia de la concentración de albúmina en su contribución al anion gap, de tal manera que la presencia de hiper o hipoalbuminemia puede enmascarar descensos o incrementos en el anion gap 6, 10,16. El anion gap medido en nuestros pacientes descendió de manera significativa durante la sesión de HDF en línea. El descenso fue similar en los otros aniones no medidos (OA). Este parámetro puede medir de una manera más fiable el verdadero anion gap, ya que se ha eliminado la interferencia de la carga aniónica de la albúmina, fosfato y lactato. Por tanto podríamos afirmar que el principal constituyente de los OA es el sulfato, ya que la contribución de los aniones del metabolismo intermedio (piruvato, citrato, OHbutirato) y el acetato es muy escasa (del orden de 1 mEq/l), como se demuestra en varios estudios 13, 17, 18. La concentración de OA se correlacionó de manera significativa con la generación de urea y su concentración sérica al inicio de la sesión, que puede reflejar el incremento de estos aniones (en especial el sulfato) al aumentar la ingesta proteica 19. Por otra parte, el porcentaje de reducción de estos aniones (PROA) fue menor que el porcentaje de re70 ducción de urea, aunque sin diferencias significativas. Los resultados de Kirschbaum demuestran un porcentaje de reducción de sulfato superior al de urea, con valores cercanos al 80% 20. Otros estudios demuestran un descenso en los niveles de sulfato sérico entre el 49% y 69%, cifras similares al descenso de OA en nuestro pacientes 19, 21, 22. La mayor parte del AG pre-HDF en nuestros pacientes se debió a la CAA (47,79%), seguido de OA (33,23%), la CAP (12,47%) y por último el lactato sérico (6,48%). La CAA se incrementó al finalizar la sesión, probablemente en relación con la hemoconcentración y la elevación del pH. La CAP contribuyó también a aumentar el anion gap, aunque al finalizar la sesión se produce un descenso significativo como consecuencia de las pérdidas de fósforo a través del dializador. Varios estudios demuestran la importancia del fósforo en el incremento del anion gap en situaciones de acidosis por intoxicación de fósforo, así como una correlación entre los niveles de fósforo y el anion gap 23,24. El lactato sérico también descendió durante la sesión de HDF en línea, como se ha puesto de manifiesto tanto en hemodiálisis convencional, alto flujo y biofiltración con acetato 13, 17, 18. De estos datos podemos deducir que el incremento en la albúmina sérica puede enmascarar un descenso mayor en la concentración de aniones (sulfato, fosfato) retenidos durante el período interdiálisis, cuando se analizan estas sustancias de manera global con un único marcador como es el anion gap. En cualquier caso las bases perdidas en la amortiguación de H+ durante el período interdiálisis en la HDF en línea, parece que se regeneran adecuadamente como demuestran los niveles de pH y bicarbonato pre y post-HDF y como se ha puesto de manifiesto en otros estudios 8, 25, 26. Las fórmulas utilizadas en este estudio permiten el cálculo de un nuevo concepto de anion gap (OA), libre de interferencias de la CAA y la CAP y fáciles de monitorizar en la práctica clínica de una unidad de hemodiálisis. Se requieren estudios que demuestren la utilidad de este porcentaje de reducción de otros aniones (PROA), como marcador de corrección adecuada del equilibrio ácido base, del mismo modo que el PRU o el KT/V ha demostrado su utilidad en la monitorización de la depuración adecuada de pequeñas moléculas. BIBLIOGRAFÍA 1. Oh MS, Carroll HJ: The aniongap. N Engl J Med 297 (15): 814-817, 1977. ANION GAP Y HEMODIAFILTRACIÓN 2. Ishihara K, Szerlip HM: Anion gap acidosis. Semin Nephrol 18 (1): 83-97, 1998. 3. Goldstein RJ, Lichtenstein NS, Sounder D: The myth of the low anion gap. JAMA 243: 1737-1738, 1980. 4. Lolecka PH, Lolecka S: Value of the anion gap in clinical diagnosis and laboratory evaluation. Clin Chem 29: 279-283, 1983. 5. Winter SD, Pearson JR, Gabow PA, Schultz AL, Lepoff RB: The fall of serum anion gap. Arch Intern Med 150: 311-313, 1990. 6. Figge J, Rossing TH, Fencl V: The role of serum proteins in acid-base equilibria. J Lab Clin Med 117: 453-467, 1991. 7. 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