NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 1. 2000 Interacción de los mecanismos de convección, difusión y adsorción de 2-microglobulina en la hemodiafiltración en línea H. García*, J. Hernández-Jaras*, F. Maduell*, M. Yago**, C. Calvo* y J. A. Ferrero** *Servicio de Nefrología y **Servicio de Bioquímica. Hospital General de Castellón. RESUMEN El objetivo del estudio fue conocer la contribución relativa in vivo de los mecanismos de difusión, convección y adsorción en la eliminación de 2-microglobulina (2-m) en hemodiafiltración (HDF). Participaron 11 pacientes (8V/3H), con una edad media de 59 ± 10 años y un peso medio de 62,7 ± 8,7 kg. Se utilizó una membrana de polisulfona de 1,89 m2 en una sesión de HDF postdilución de 180 minutos de duración. Se obtuvieron muestras en sangre a la entrada (bi) y a la salida (bo) del dializador, en el baño, a la salida del dializado (do) y en el ultrafiltrado (uf), en las que se determinaron las concentraciones de 2-m, a los 30 y 150 minutos. Los flujos (ml/min) prescritos fueron: de infusión, Qinf = 103,6 ± 12,3, Quf = 14,6 ± 4,0 y Qbi teórico = 465 ± 5,0. El Qbi efectivo fue el determinado por el monitor en cada momento y Qdo = 800 + Quf. Se calculó la masa de 2-m (M, mg/min) eliminada multiplicando los flujos (L/min) por las concentraciones (mg/L) de 2-m en cada punto de muestreo. Aplicando el balance de masas, calculamos la masa de 2-m eliminada por adsorción 0,23 ± 0,2, por convección 0,7 ± 0,3 y por difusión 1,0 ± 0,4 a los 30 min. A los 150 min, la masa de 2-m eliminada fue ­0,06 ± 0,1 por adsorción 0,4 ± 0,1 por convección y 0,3 ± 0,1 por difusión. Los mecanismos de eliminación de 2-m juegan un papel variable durante la sesión de HDF. La conclusión más significativa fue que la difusión de 2-m con una membrana de alta permeabilidad era en todo momento un importante mecanismo depurativo, en competición con la convección. Este resultado explicaría la eficacia relativa del aclaramiento de 2-m por convección en HDF, y que la difusión aislada es un mecanismo eficaz de depuración de 2-m en la hemodiálisis de alto flujo. Palabras clave: Adsorción. 2-microglobulina. Convección. Difusión. Hemodiafiltración. Polisulfona. Recibido: 30-IV-99. En versión definitiva: 6-IX-99. Aceptado: 9-IX-99. Correspondencia: Dr. Héctor García Pérez Servicio de Nefrología Hospital General de Castellón Avda. Benicassim, s/n. 12004 Castellón 59 H. GARCÍA y cols. INTERACTION OF 2-MICROGLOBULIN MECHANISMS OF CONVECTION, DIFFUSION AND ADSORPTION IN ON-LINE HEMODIAFILTRATION SUMMARY The in vivo contribution of diffusion, convection ad adsorption to 2-microglobulin (2-m) elimination by hemodiafiltration (HDF) was investigated. 11 patients (8M/3W), with a mean age of 59 ± 10 years and weighing 62.7 ± 8.7 kg were studied. A 1.89 m2 polysulphone membrane was used in 180 min postdilution HDF. Samples at blood inlet (bi), blood autlet (bo), dialysate outlet (do) and ultrafiltrate (uf) were taken to determine 2-m concentrations at 30 and 150 min. Rates of flow (Q, ml(min) prescribed were: infusion, Qinf = 103.6 ± 12.3, Quf = 14.6 ± 4.0 y Qb = 465 ± 5.0. Effective Qbi was automatically measured by the machine and Qdo = 800 + Quf. The removed 2-m mass (M, mg/min) was obtained by multiplying rates of flow (Q, L/min) by 2-m concentrations (mg/L) at each sampling point. From mass balance, we calculated the mass of 2-m removed (mg/min) by adsorption 0.23 ± 0.2, by convection 0.7 ± 0.3 and by diffusion 1.0 ± 0.4, at 30 min. At 150 min, the 2-m mass removed was ­0.06 ± 0.1 by adsorption 0.4 ± 0.1 by convection and 0.3 ± 0.1 by diffusion. In HDF, these 2-m eliminating mechanisms play a variable role throughout the session. The more significant conclusion is that diffusion of 2-m with a synthetic «open» membrane is an important method of removing 2-m, comparable to convection over the whole procedure. That result explain the relative efficacy of 2-m clearance by HDF convection, and also explain why isolated diffusion is an efficient mechanism for 2-m removal by high-flux hemodialysis. Key words: Adsorption. 2-microglobulin. Convection. Diffusion. Haemodiafiltration. Polysulphone. INTRODUCCIÓN El incremento en la disponibilidad de máquinas estándar para su aplicación rutinaria en hemodiafiltración (HDF) ha abierto la posibilidad de utilizar membranas sintéticas de alta permeabilidad para el aclaramiento de moléculas de elevada masa molecular, como la 2-microglobulina (2-m), por una combinación de la difusión de la hemodiálisis convencional con la convección inducida por hemofiltración, y la adsorción de soluto por la membrana, mejorando la calidad de la diálisis 1-4. Estos mecanismos interaccionan simultáneamente, sin que se haya establecido rigurosamente cuánto contribuye cada mecanismo aislado al aclaramiento total de 2-m por las membranas de alta permeabilidad en HDF 5-7. Actualmente, la HDF es ofertada como la técnica más eficaz para la depuración de moléculas grandes como la 2-m, aunque estudios previos no han podido encontrar diferencias estadísticamente significativas entre la HDF (paradigma de convección) y la hemodiálisis de alto flujo (paradigma de difu60 sión) 1, 8, 9. ¿Cómo podrían explicarse estos resultados? El objetivo de esta investigación fue responder a esta pregunta, estudiando el impacto relativo de los mecanismos de adsorción, convección y difusión en la transferencia de masa de 2-m en HDF, utilizando un dializador de polisulfona de alta permeabilidad. PACIENTES Y MÉTODOS Pacientes y régimen de diálisis Estudiamos 11 pacientes, 8 hombres y 3 mujeres, con una edad media de 59 ± 10 años y una media de peso seco de 62,7 ± 8,7 kg, que llevaban 74,3 ± 39,4 meses en hemodiálisis, los últimos 16,5 ± 9,5 meses en hemodiálisis de alto flujo, y más de 3 meses en HDF en línea. Eran anúricos 6 pacientes, 5 con diuresis diaria entre 100 y 250 ml y 1 con 610 ml. Las nefropatías de base fueron poliquistosis renal en 2 casos, nefroangiosclerosis en 3 pacientes, glomerulonefritis crónica en 5 y neoplasia renal en 1 paciente. INTERACCIÓN DE LOS MECANISMOS DE DEPURACIÓN DE 2-M EN HDF Se utilizó un dializador de polisulfona de 1,89 m2 (Fresenius HF80) y un monitor 4008B (Fresenius) adecuado para HDF en el modo postdilución, durante una sesión de 180 min, en mitad de semana. Los subíndices «bi», «bo», «di» y «do» indican los puntos de medida de los flujos de sangre a la entrada (Qbi) y salida (Qbo) del dializador, y a la entrada (Qdi) y salida (Qdo) del baño de diálisis, respectivamente. El subíndice «inf» representa el flujo de convección en línea o de reposición postdilución (Qinf), y «uf», la tasa de ultrafiltración calculada como la pérdida de peso/180 min (Quf). Se asumieron como constantes los flujos prescritos: de sangre Qbi, Qinf, Quf de dializado a la entrada del dializador, Qdi = (800 ­ Qinf) y de dializado a la salida, Qdo = (Qdi + Qinf + Quf) = 800 + Quf, medidos en ml/min. El Qbi efectivo, medido por el monitor, fue menor que el Qbi prescrito (Tabla I). El Qbo sería igual al Qbi efectivo menos (Qinf + Quf), que es el volumen total de ultrafiltración por minuto. El Qbi efectivo fue medido a los 30 y 150 min. Las características de la diálisis se muestran en la tabla I. Muestreo, métodos de laboratorio y análisis cinético Muestreo: las concentraciones de 2-m se determinaron en el flujo sanguíneo de entrada (2-mbi) y de salida (2-mbo) del dializador, en el dializado obtenido a la salida del dializador (2-mdo) y del ultrafiltrado recogido en caída libre después de 2 minutos de desconexión (2-muf). Las muestras de sangre y dializado fueron obtenidas simultáneamente, a los 30 y 150 min. Las primeras muestras se tomaron a los 30 min del inicio de la sesión, teniendo en cuenta que la adsorción de 2-m por la membrana se produce entre los 0 y 60-90 min de la sesión. Las muestras se obtuvieron también a los 150 min de sesión en orden a ser simétricas con las primeras dentro del período dialítico (sesión de 180 min). Métodos bioquímicos: las concentraciones de 2-m fueron medidas por inmunoturbidimetría de partículas (Eiken/Cobas Fara II). Las muestras de suero se diluyeron 1/10 con solución salina (NaCl 9 g/L) antes del análisis, mientras que las de dializado y ultrafiltrado se analizaron sin dilución previa. El resto del procedimiento analítico fue exactamente el mismo para los dos tipos de muestra. La imprecisión intraserie del procedimiento analítico, en términos de coeficiente de variación, fue de 2,4% para una concentración de 2-m de 1,2 mg/L y de 3,2% para una concentración de 10,8 mg/L. Análisis cinético: a los 30 y 150 min, la masa instantánea de 2-m, medida en mg/min fue calculada como: Mbi = Qbi × 2-mbi Mbo = Qdo × 2-mdo Muf = (Qinf + Quf) × 2-muf = Mconv donde: Mbi: masa de 2-m en la línea arterial del dializador, con el Qbi efectivo. Mbo: masa de 2-m en la línea venosa del dializador. Mdo: masa de 2-m en el dializado total. Muf: masa de 2-m en el ultrafiltrado aislado. Aplicando el balance de masas, de manera similar a Goldman in vitro10, se calcularon las siguientes masas: Mads = Mbi ­ (Mbo + Mdo) Mconv = (Qinf + Quf) × 2-muf Mdif = Mdo ­ Mconv donde: Mads: masa de 2-m eliminada por adsorción. Mconv: masa de 2-m eliminada por convección. Mdif: masa de 2-m eliminada por difusión. Cálculos estadísticos Los resultados se expresan como medias ± DE. Se estudió la normalidad de las variables mediante el 61 Tabla I. Características de la prescripción de la diálisis (n = 11 pacientes) 30 min Qbi prescrito (ml/min) Qbi efectivo (ml/min) Qbo (ml/min) Qinf (ml/min) Quf (ml/min) Qdi (ml/min) Qdo (ml/min) 465,4 413,1 294,9 103,6 14,6 696,4 814,6 ± ± ± ± ± ± ± 55,0 40,6 40,9 12,3 4,0 12,3 4,0 150 min 465,4 403,3 285,1 103,6 14,6 696,4 814,6 ± ± ± ± ± ± ± 55,0 33,2* 34,7* 12,3 4,0 12,3 4,0 Qbi = flujo sanguíneo de entrada al dializador; Qbo = flujo sanguíneo de salida; Qinf = flujo de infusión on-line; Quf = flujo de ultrafiltración (incremento de peso/180 min); Qdi = flujo de dializado en entrada del filtro; Qdo = flujo de dializado a la salida. Wilcoxon para datos apareados: *p < 0,005 para Qbi 30 vs 150 min y Qbo 30 vs 150 min. H. GARCÍA y cols. Tabla II. Datos crudos individuales y medias ± DE (n = 11) de concentraciones de 2-microglobulina (mg/L) a los 30 y 150 min Paciente n (11) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Media 2-mbi 30 min 25,9 10,8 9,9 20,2 14,6 17,0 25,0 13,7 10,0 16,4 13,9 16,1 ± 5,6 2-mbo 30 min 24,9 12,4 8,9 19,9 15,1 19,4 27,3 10,7 9,6 15,1 13,8 16,1 ± 6,1 2-mdo 30 min 3,8 1,2 1,7 2,1 1,8 1,3 2,4 2,7 1,6 2,4 1,5 2,0 ± 0,8 2-muf 30 min 14,3 4,3 4,3 4,5 4,4 5,3 4,3 4,4 4,2 8,3 5,8 5,8 ± 3,1 2-mbi 150 min 12,4 5,7 4,5 9,4 7,6 8,7 12,0 5,7 4,4 8,1 6,4 7,7 ± 2,7 2-mbo 150 min 13,1 6,3 4,8 11,0 7,5 8,8 13,0 6,1 4,7 7,9 6,9 8,2 ± 2,9 2-mdo 150 min 1,4 0,8 0,6 0,7 1,0 1,0 1,3 0,8 0,7 ,8 ,4 0,9 ± 0,3 2-muf 150 min 6,4 3,0 2,4 3,6 3,7 4,0 4,1 3,3 3,0 4,0 1,7 3,6 ± 1,2 2-mbi y 2-mbo: concentraciones de 2-m a la entrada (segmento arterial) y salida (segmento venoso) del dializador; 2-mdo = concentraciones de 2-m en el dializado total; 2-muf = concentraciones de 2-m en el ultrafiltrado aislado en caída libre. test de Kolmogorov-Smirnov y el análisis estadístico se realizó con el test de Wilcoxon para datos apareados, considerando el error < 0,05 como estadísticamente significativo. RESULTADOS La distribución del Qbi prescrito, Qbi efectivo y Qbo fue normal, según el test de Kolmogorov. Existían diferencias significativas entre Qbi efectivo a los 30 y 150 min (p < 0,005) y entre Qbo a los 30 y 150 min (p < 0,005) (tabla I). Estas variaciones tienen influencia sobre el aclaramiento de solutos en cada punto de muestreo. Como muestra la tabla I, los valores de Qbi efectivo a los 30 y 150 min de la sesión de HDF fueron, respectivamente, 11,2% y 13,3% más bajos que el Qbi prescrito. La tabla II presenta los datos crudos de los valores individuales de las concentraciones de 2-m a los 30 y 150 min, que permiten comprobar que las desviaciones de las concentraciones medias de 2-m en sangre, dializado total y ultrafiltrado (tabla III) se deben a grandes diferencias individuales en la 2-m inicial (30 min). En la figura 1 se observa que del flujo de masa de 2-m en sangre que entra en el dializador, Mbi, una parte menor aparece en la línea venosa, Mbo, otra parte está en el dializado total Mdo, y la pequeña cantidad que falta a los 30 min es la masa absorbida, Mads. Una parte de Mdo corresponde a Muf = Mconv. Mediante el balance de masas, calculamos que la masa de 2-m adsorbida a los 30 min por el dializador (Mads) fue 0,23 ± 0,2 mg/min, el flujo neto de masa de 2-m eliminada por convección (Mconv) fue 0,7 ± 0,3 mg/min y la masa de 2-m eliminada por difusión (Mdif) fue 1,0 ± 0,4 mg/min (fig. 2). A los 150 min, Mads = ­0,06 ± 0,2 mg/min, Mconv = 0,4 ± 0,1 mg/min y Mdif = 0,3 ± 0,1 mg/min. A los 30 min, Mads representa un 10,5% de Mbi ­ Mbo, Mconv un 41,2% de Mdo, y Mdif un 58,8% de Mdo. A los Mbi Mbo Mdo Muf 7 6 5 6,6 ± 2,2 4,7 ± 1,7 Tabla III. Concentraciones de b2-microglobulina a los 30 y 150 min de HDF (N = 11 pacientes) 2-mbi (mg/L) 2-mbo (mg/L) 2-mdo (mg/L) 2-muf (mg/l) 30 min 16,1 16,1 2,0 5,8 ± ± ± ± 5,6 6,1 0,8 3,1 150 min 7,7 8,2 0,9 3,6 ± ± ± ± 2,7 2,9 0,3 1,2 mg/min 4 3 2 1 0 30 min 1,7 ± 0,6 0,7 ± 0,3 3,1 ± 1,0 2,4 ± 0,8 0,7 ± 0,2 0,4 ± 0,1 150 min 2-mbi y 2-mbo = Concentraciones de 2-m en sangre a la entrada y salida del dializador, respectivamente; 2-mdo = Concentraciones de 2-m en el dializado total; 2-muf = Concentraciones de 2-m en el ultrafiltrado aislado. Fig. 1.--Flujo de masa de 2-microglobulina (M) a los 30 y 150 min de HDF (mg/min). 62 INTERACCIÓN DE LOS MECANISMOS DE DEPURACIÓN DE 2-M EN HDF Mads Mconv Mdif 1,33 1,00 ± 0,4 0,88 mg/min 0,70 ± 0,3 0,40 ± 0,1 0,33 0,23 ± 0,2 ­0,06 ± 0,1 0,30 ± 0,1 ­0,22 30 min 150 min Fig. 2.--Balance de masas de 2-microglobulina a los 30 y 150 min de HDF. 150 min, Mads es considerada nula, Mconv representa un 57,1% y Mdif un 42,9% de Mdo. DISCUSIÓN La promoción actual de HDF como una técnica de diálisis muy eficaz, al combinar la difusión de solutos de alto peso molecular con una gran convección de los mismos, podría hacer pensar que la hemodiálisis de alto flujo, utilizando la difusión como mecanismo predominante, es una técnica poco útil. Esta hipótesis no ha podido ser verificada en estudios previos 1, 8, 9, por lo que parecía interesante estudiar la contribución relativa de los mecanismos aislados de adsorción, convección y difusión a la depuración de 2-m, para intentar explicar la escasa diferencia observada entre ambas técnicas con idénticos parámetros de diálisis (dializador, flujos, etc.). La HDF es un tratamiento al que la interacción de mecanismos biofísicos de diferente magnitud, y competitivos entre sí, puede ser la razón por la que varios autores obtienen resultados menos espectaculares que los esperados o incluso paradójicos 1, 3, 6-9, 11-14. Adsorción La adsorción de solutos por las membranas de diálisis puede ser un mecanismo a desarrollar en el futuro. Sin embargo, sería necesario alcanzar la selectividad de la membrana para la eliminación de proteínas relacionadas con la morbilidad en diálisis, tales como la 2-m, evitando al mismo tiem- po la pérdida de sustancias fisiológicas o terapéuticas 6. La adsorción de 2-m en HDF es menos significativa con las membranas de polisulfona que con otras membranas 10, 15, 16, existiendo una disparidad entre las cifras de adsorción de 2-m por las diferentes fibras 10, 17-20. La cantidad de 2-m adsorbida por sesión con un dializador Hemoflow F60 (Fresenius) fue calculada por Floege15 como 8,0 ± 2,5 mg en 4 pacientes. En condiciones in vitro, 47 ± 8 mg de 2-m fue adsorbida en diálisis con AN69 y 10 ± 2 mg por una membrana de polisulfona, Hemoflow H60 (Fresenius) 16. Algunos investigadores han encontrado que virtualmente el 100% de la 2-m es adsorbida por la membrana de polimetilmetacrilato 16, 21. Existen pocos estudios sobre la adsorción de 2-m por las membranas de diálisis, con muestras de pocos pacientes y utilizando complicados métodos de cálculo. El diseño experimental utilizado aquí es sencillo, precisando conocer las concentraciones de 2-m en sangre y dializado para calcular la adsorción. Los resultados obtenidos confirman que la adsorción de 2-m es un fenómeno saturable, ya que es prácticamente indetectable a los 150 min 10, 17. La figura 2 muestra que la masa de 2-m adsorbida por minuto es aproximadamente de 0,23 ± 0,2 mg/min a los 30 min y virtualmente 0 (­0,06 ± 0,1 mg/min) a los 150 min. La adsorción se anula en la segunda mitad de la diálisis debido a la saturación de la membrana. A los 150 min, ­0,06 mg/min es considerada como un error matemático que representa un 2% de la Mbi en ese momento (3,1 ± 1,0 mg/min), que es un valor asumible, debido probablemente a pequeños errores en todo el proceso de medidas y cálculos. Si la adsorción de 2-m a los 30 min se considera como el valor medio entre los 0 y 90 min, la cantidad de 2-m adsorbida en una sesión de HDF sería de 20,7 mg, equivalente a un 13,5% de la disminución en Mdo a los 30 min (fig. 2). Este resultado es comparable con los 17 mg/sesión de adsorción de 2-m referidos por Kerr y cols.22, o los 8,5 ± 2,5 mg/sesión encontrados por Floege y cols15. Convección La masa de 2-m en el dializado total (Mdo) es la suma de 2-m eliminada por difusión y convección. La masa de 2-m conveccionada (Mconv) ha sido calculada en el ultrafiltrado aislado. La diferencia entre Mdo y Mconv es igual a la masa eliminada por difusión. Observaremos que Mdo y Mconv han sido calculadas a partir de los flujos y concentraciones en el lado del dializado, y también la 63 H. GARCÍA y cols. práctica coincidencia de valores con el cálculo indirecto a partir de los valores en sangre (Mdo = Mbi ­ Mbo). La convección presenta más importancia que la difusión a los 150 min, aumento justificado por el bajo sieving del soluto hasta que la membrana está saturada y el soluto aparece en el dializado en mayor cantidad 23, 24. Akizawa 7 realizó un estudio in vitro encontrando que el coeficiente sieving de 2-m aumentaba durante los primeros 90 min de diálisis y después se estabilizaba hasta los 240 min, mostrando una diferencia significativa entre 0 y 240. Este fenómeno de aumento del soluto eliminado por convección y cese de la adsorción explicarían las diferencias relativas entre difusión y convección encontradas entre los 30 y 150 min (fig. 2). Difusión La figura 2 muestra que, a los 30 min, el mecanismo más importante de transporte de 2-m es la difusión, seguida de la convección y en tercer lugar de la adsorción. Algunos autores han encontrado que en HDF, la difusión es el mayor mecanismo de eliminación de 2-m 7, 32. En HDF, con un Quf de 30 ml/min y eliminando 9 L por sesión, dos tercios de 2-m fueron eliminados por difusión y el resto por convección y adsorción 7. Mineshima 17 también encontró un transporte difusivo muy importante para la 2-m. Ya hemos mencionado las diferencias encontradas entre los 30 y 150 min en este estudio. Si tenemos en cuenta que los tiempos de muestreo son simétricos con respecto a la duración de la sesión, y calculamos la media de 2-m eliminada por cada mecanismo (asumiendo un aclaramiento lineal), observaremos que la difusión es el mecanismo más importante, con una media [(1,0 + 0,3)/2] de 0,66 mg/min (aproximadamente 119,7 mg en cada sesión de 3 horas), seguida por la convección de 2-m con una media de 0,56 mg/min (aproximadamente 100,8 mg por sesión) y una adsorción media de 2-m de 0,115 mg/min (alrededor de 20,7 mg por sesión) (fig. 2). La eliminación total de 2-m por los tres mecanismos fue aproximadamente de 241 mg/sesión. Estos datos son comparables a los obtenidos por otros autores 13, 15, 18, 23, 26, 27, y validan los datos obtenidos en este estudio a los 30 y 150 min. En conclusión, el estudio simultáneo de muestras de sangre, de dializado total y de ultrafiltrado aislado permite la cuantificación in vivo de la contribución de cada uno de los mecanismos a la eliminación de 2-m. Hay que destacar que la difusión de 2-m con una membrana sintética o «abierta» es un importante mecanismo depurativo en competición 64 con la convección, que explicaría por qué la hemodiálisis de alto flujo es una técnica prácticamente tan eficaz como la HDF en la depuración de este soluto de elevada masa molecular 1, 8, 9. Como ocurre a menudo en medicina 28, la panacea de la era, la hemodiafiltración, no satisface las expectativas, al tiempo que la hemodiálisis ha ido mejorando con la aplicación de la hemodiálisis de alto flujo. BIBLIOGRAFÍA 1. Kerr PB, Argilés A, Flavier JL, Canaud B, Mion CM: Comparison of hemodialysis and hemodiafiltration: a longitudinal study. Kidney Int 41: 1035-1040, 1992. 2. Sternby J, Jönsson S, Ledebo I: Hemodiafiltration: technical aspects. 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