INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte e incapacidad en los países desarrollados. La asociación entre alteraciones lipídicas y aumento de la mortalidad cardiovascular es un hecho bien reconocido en la población general1,2.

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen un mayor riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares (CV) que la población general3-5. Sin embargo, en este grupo de pacientes no se observa una relación entre el aumento de la concentración de lípidos y la mortalidad6,7. Por el contrario, se ha demostrado un incremento de la mortalidad asociado con niveles bajos de colesterol total en pacientes con estadios avanzados de ERC8. El deterioro del estado de nutrición inducido por la exposición prolongada a la uremia y diálisis, así como el desarrollo del síndrome malnutrición-inflamación-aterosclerosis (MIA), podrían explicar esta peculiaridad epidemiológica contraria a la de la población general7,9.

No obstante, la ERC se asocia con alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas, tanto en sus estadios iniciales como en las fases más evolucionadas, que pueden manifestarse de forma independiente a las concentraciones de los lípidos totales en plasma, y que potencialmente podrían contribuir al desarrollo acelerado de aterosclerosis10-12.

Las apolipoproteínas A (apo A) y B (apo B) son las proteínas estructurales de las lipoproteínas HDL y LDL, respectivamente. Las concentraciones de apo B reflejan mejor que las LDL el espectro de partículas lipídicas proaterogénicas (VLDL, IDL y LDL)13. El papel antiaterogénico de la apo A también parece ser más importante que el de la HDL, estando esta apolipoproteína muy implicada en la maduración de las partículas HDL mediada por la lecitíncolesterol-acil-transferasa14, así como en varios procesos antioxidantes15. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado el notable poder de predicción de la relación entre apo A y apo B sobre el desarrollo de cardiopatía isquémica en la población general16,17. El papel de estas apolipoproteínas en la predicción de la evolución de los pacientes con ERC es poco conocido.

Los objetivos del presente estudio han sido determinar si las alteraciones lipídicas más comunes, así como las concentraciones de apo A y apo B, son capaces de predecir la mortalidad y el desarrollo de nuevos episodios CV en pacientes con ERC en estadios previos a la diálisis.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes

En este estudio de observación prospectivo histórico se incluyeron de forma consecutiva todos los pacientes remitidos a la consulta prediálisis durante el período comprendido entre junio de 2003 y junio de 2007. El único criterio de inclusión fue presentar una insuficiencia renal crónica en estadios 3, 4 o 5 prediálisis.

El número total de pacientes estudiados fue de 331 (156 mujeres y 175 hombres), con una edad media de 65 ± 15 años. La mediana de seguimiento fue de 985 días. La etiología de la insuficiencia renal fue: no filiada (116 pacientes), glomerulonefritis primaria (58 pacientes), nefropatía diabética (68 pacientes), nefropatía intersticial crónica (42 pacientes), poliquistosis renal (19 pacientes), nefropatía isquémica (24 pacientes), y otras nefropatías (6 pacientes).

El diagnóstico de nefropatía diabética se realizó en la mayoría de los casos según criterios clínicos (diagnóstico de sospecha). En otros 30 pacientes diabéticos se observó que la causa de la insuficiencia renal se debía a etiologías diferentes a la nefropatía diabética, siendo diagnosticados en estos casos por métodos más concluyentes (biopsia renal, diagnóstico por imagen de poliquistosis o nefropatía isquémica, etc.).

La comorbilidad fue muy prevalente en el grupo de estudio. Clasificados los pacientes según el índice de coexistencia de enfermedades asociadas (índice de «comorbilidad») descrito por Davies et al.15, 134 no presentaban una comorbilidad significativa, 147 tenían una comorbilidad leve-moderada y 50, una comorbilidad grave. La diabetes mellitus fue la comorbilidad más frecuente (98 pacientes), seguida de la enfermedad isquémica del sistema nervioso central o periférico (77 pacientes), de la insuficiencia cardíaca (66 pacientes) y de la cardiopatía isquémica (48 pacientes).

Los fármacos prescritos con más frecuencia en el grupo de estudio fueron antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión, bloqueadores de los receptores de la angiotensina, etc.), diuréticos, estatinas, antiagregantes y quelantes del fósforo.

Recogida de datos clínicos y análisis de laboratorio

Los datos clínicos y analíticos fueron obtenidos en la primera visita, momento que se tomó como inicio del seguimiento evolutivo. La información sobre los procesos comórbidos asociados se obtuvo de la historia clínica. Se consideró el diagnóstico de cardiopatía isquémica si el paciente presentaba alguna de las siguientes evidencias: infarto de miocardio previo, signos clínicos de cardiopatía isquémica, o estudio angiográfico, prueba de esfuerzo o scan isotópico positivo. La enfermedad vascular periférica fue diagnosticada en caso de síntomas o signos clínicos evidentes, o con la demostración de una estenosis significativa (>50%) en el territorio distal aórtico, renal, de miembros inferiores o carotídeo. Los pacientes con aneurisma de aorta también fueron incluidos en este grupo.

Se consideró como nuevo episodio CV el desarrollo de procesos isquémicos agudos graves (infarto de miocardio, angina inestable, accidentes cerebrovasculares transitorios o establecidos, o isquemia grave de los miembros inferiores). La muerte súbita de origen incierto no se consideró como un episodio CV.

Tras el ayuno nocturno se extrajo sangre para las siguientes determinaciones analíticas: hemograma, urea, creatinina, calcio, fósforo, albúmina, colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos (Hitachi 917, Roche Diagnostics, Alemania), bicarbonato (IL-1306 gas analyzer, Instrumental Laboratory, Milán, Italia) y proteína C reactiva (nefelometría, N High Sensitivity CRP, Behring, Marburg, Alemania). Los niveles de colesterol-LDL se estimaron mediante la fórmula de Friedwald et al.18. El filtrado glomerular se estimó mediante la fórmula MDRD-419, y la cuantificación de la proteinuria se realizó en muestras de orina de 24 horas mediante ensayo turbidimétrico con cloruro de benzetonio (U/CSF protein, Roche Diagnostics, Alemania).

La medición de las concentraciones plasmáticas de apolipoproteínas A-I y B se realizó mediante inmunonefelometría (Behring Nephelometer BNII, Marburg, Alemania), con coeficientes de variación interensayo del 5% para la apolipoproteína A y del 4% para la apoliproteína B.

Diseño del estudio y métodos estadísticos

El fallecimiento por cualquier causa y el desarrollo de nuevos episodios CV, mortales o no mortales, fueron los acontecimientos evolutivos analizados.

Los pacientes fueron seguidos tras la evaluación inicial con visitas regulares cada 1-3 meses mientras continuaron en consulta prediálisis, o comunicando cualquier cambio evolutivo después del inicio de diálisis, siendo censurados en caso de muerte por cualquier causa, trasplante renal, pérdida de seguimiento, o finalización del período de estudio (noviembre de 2008).

Para evaluar la capacidad de predicción de la mortalidad o de desarrollo de nuevos episodios CV de las apo A y apo B, se realizaron análisis de discriminación mediante la construcción de curvas ROC (características de operación en recepción), calculándose el área bajo la curva. Según los resultados de estos análisis, se eligió el o los parámetros mejores predictores, y se examinaron las características clínicas y bioquímicas de los pacientes en cada tercil de frecuencias de distribución de dicho parámetro, en busca de factores de confusión. La comparación de variables continuas entre grupos se realizó mediante análisis de la varianza (ANOVA) o test de Kruskal-Wallis, según las características de distribución de las variables. Las comparaciones post hoc fueron realizadas mediante el test de Scheffe. Para la comparación de dos variables continuas independientes se utilizó el test de la t de Student para muestras no apareadas, o el test no paramétrico de Mann-Whitney según las características de distribución de las variables. Para la comparación de variables discretas se utilizó el test de la chi-cuadrado. El grado de relación entre dos parámetros continuos se analizó mediante el coeficiente de correlación de Pearson.

Para establecer si existía una asociación independiente entre las variables de estudio (apolipoproteínas) y la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox, y se determinaron los riesgos relativos e intervalos de confianza del 95%. Estas variables de estudio fueron analizadas tanto de forma continua como de forma discreta (terciles).

Los modelos fueron ajustados con la introducción de variables o factores de riesgo con influencia potencial sobre los episodios finales de estudio (edad, sexo, índice de comorbilidad, albúmina plasmática, proteína C reactiva, función renal residual, proteinuria, estatinas, etc.). La elección de las variables que mejor ajustaron los modelos se realizó de forma automática mediante el proceso de eliminación progresiva condicional.

Para confirmar la proporcionalidad de riesgo en todos los estudios de supervivencia se examinaron los gráficos resultantes de correlacionar el logaritmo (-logaritmo de la tasa de supervivencia) con el logaritmo del tiempo de supervivencia, así como los gráficos de los residuos parciales de cada covariable frente al tiempo de supervivencia.

Los datos de este estudio se presentan como media y desviación estándar (± DE), o como mediana y rangos intercuartiles. Una p <0,05 fue considerada como estadísticamente significativa. El análisis estadístico y los gráficos se realizaron con el programa SPSS versión 15.0 (SPSS, Chicago, EE.UU.).

RESULTADOS

Las principales características de los pacientes incluidos en el estudio se exponen en la tabla 1. Destacan las concentraciones medias de colesterol total y lipoproteínas en rangos aceptables, así como de los valores medios de las apolipoproteínas que presentaban los pacientes.

Casi la mitad de los pacientes estaban siendo tratados con diferentes estatinas a dosis muy variables. No hubo diferencias significativas en el colesterol total, HDL, LDL, apo A y apo B entre los pacientes tratados o no tratados con estatinas. Los pacientes que fueron tratados con estatinas presentaban unas concentraciones de triglicéridos y VLDL significativamente más elevadas (165 ± 99 frente a 124 ± 85 mg/dl; p <0,0001; 33 ± 25 frente a 22 ± 16 mg/dl; p <0,0001, respectivamente, test de la t de Student), y unas concentraciones de proteína C reactiva más reducidas que los no tratados, con una diferencia en el límite de la significación estadística (7,5 ± 11,9 frente a 12,1 ± 21,9 mg/l; p = 0,06; test de Mann-Whitney).

Asociaciones entre las concentraciones de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas con la mortalidad y nuevos episodios cardiovasculares

Durante el período de estudio (mediana de seguimiento: 985 días), hubo 105 fallecimientos, 54 nuevos episodios CV, 15 pérdidas de seguimiento, 185 inicios de diálisis, y 37 trasplantes renales en otros tantos pacientes. La mediana de seguimiento hasta el inicio de diálisis (período prediálisis) fue de 549 días.

En el análisis de las curvas ROC no se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total, triglicéridos o LDL con la mortalidad. Las concentraciones de HDL se asociaron negativamente con la mortalidad (área bajo la curva 0,416, p = 0,014). Las concentraciones de apo A también se asociaron negativamente con la mortalidad, pero con un mayor grado de significación (área bajo la curva 0,372; p <0,0001).

Las concentraciones de apo B no se relacionaron con la mortalidad, aunque el cociente apo A/apo B sí lo hizo, pero de manera más débil que las concentraciones de apo A(área bajo la curva 0,403; p = 0,005).

El único parámetro que se asoció significativamente con el desarrollo de nuevos episodios CV fue la concentración de apo A (área bajo la curva 0,410; p = 0,035).

En la tabla 2 se exponen las características de los pacientes agrupados según los terciles de apo A. Se observaron diferencias significativas en el sexo, índice de cormorbilidad y niveles de proteína C reactiva entre los tres grupos. El sexo femenino predominaba (78%) entre los pacientes agrupados en el tercil superior de apo A, así como una menor incidencia de enfermedades asociadas, sobre todo de diabetes mellitus (el 19 frente al 40% en los agrupados en el tercil inferior de apo A). Los pacientes agrupados en el tercil inferior presentaban unos niveles significativamente más elevados de proteína C reactiva que los del resto de los subgrupos. Los pacientes con concentraciones más elevadas de apo A también tuvieron concentraciones más elevadas de colesterol total, HDL y LDL. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes tratados con estatinas entre los tres subgrupos.

Se observó una correlación lineal inversa entre las concentraciones de apo A y la proteína C reactiva (trasformada en logaritmo) (r = -0,30; p <0,0001) (figura 1), pero no con la albúmina plasmática (r = -0,021; NS).

Concentraciones de apolipoproteína A, cociente apo A/apo B y supervivencia o desarrollo de nuevos ePISODIOS cardiovasculares

Mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier sin ajuste a otros factores potencialmente influyentes en la mortalidad, se observaron diferencias significativas entre los pacientes agrupados según los terciles de apo A (log-rank = 17,05; p <0,0001) (figura 2). También se observaron diferencias en el límite de la significación estadística en la supervivencia sin nuevos episodios CV, siendo ésta más favorable en aquellos pacientes agrupados en el tercil superior de apo A (log-rank = 5,76; p = 0,056).

En un modelo multivariable de Cox ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, índice de comorbilidad, albúmina sérica, proteína C reactiva, tratamiento con estatinas y función renal residual, la razón de riesgo (RR) por cada 10 mg/dl de apo A fue de 0,915, con intervalos de confianza (IC) del 95% de 0,844 y 0,992 (p = 0,031) (tabla 3).

Cuando la variable apo A se introdujo en el modelo multivariable en forma de terciles de la frecuencia de distribución, no alcanzó significación estadística (RR = 0,784; IC 95%: 0,610-1,009; p = 0,059).

La sustitución de la variable apo A por las concentraciones de HDL no mejoró el ajuste del modelo multivariable (tabla 3). La sustitución de la apo A por el cociente apo A/apo B en el modelo multivariable no resultó ser significativa (tabla 3). En cambio, sí se observó significación estadística como predictor de supervivencia cuando la variable se introdujo en forma de terciles del cociente apo A/apo B o unos niveles elevados (tercil superior, i.e. apo/apo B >1,42) (tabla 3 y figura 3).

Los principales determinantes del desarrollo de nuevos episodios CV en el modelo multivariable fueron la edad (RR por cada 10 años: 1,39; IC 95%: 1,06-1,72), y el índice de comorbilidad (RR = 4,340; IC 95%: 2,819-6,682). Ninguno de los parámetros lipídicos o tratamiento con estatinas analizados en este estudio se correlacionó de forma significativa con el desarrollo de nuevos episodios CV en los modelos ajustados.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio demuestran que las concentraciones séricas de colesterol total y triglicéridos no se asocian con la mortalidad de pacientes con ERC aún no sometidos a diálisis. Las concentraciones de colesterol-LDL o de la, en teoría, mejor representante de las partículas lipídicas aterogénicas, la apolipoproteína B (apo B)13, tampoco se asociaron con una peor supervivencia. En cambio, los parámetros lipídicos que mejor se asociaron con la supervivencia fueron las concentraciones de apolipoproteína A (apo A) y la relación apo A/apo B. La asociación de este último parámetro con la supervivencia no fue lineal, observándose sólo una supervivencia más favorable en aquellos pacientes con los niveles más elevados (tercil superior). Ninguno de los parámetros lipídicos estudiados se relacionó con el desarrollo de nuevos episodios CV durante el período de seguimiento en análisis ajustados a otros factores de riesgo.

Los resultados de los estudios que han analizado la relación entre alteraciones lipídicas y mortalidad en pacientes con ERC en diálisis concluyen en la inexistencia de asociación o incluso una relación paradójica o contraria a la que se observa en la población general, esto es, una peor supervivencia en aquellos casos con cifras más reducidas de colesterol total o colesterol-LDL6-9. Excepciones a estas observaciones podrían ser los pacientes con ERC de raza negra, en quienes la hipercolesterolemia sí podría influir negativamente en su supervivencia, incluso en aquellos sometidos a diálisis20.

El impacto negativo sobre el estado de nutrición que puede provocar la exposición prolongada a la uremia terminal, los procedimientos de diálisis y el desarrollo de inflamación han sido citados como posible explicación de la relación inversa entre las alteraciones lipídicas y la mortalidad7,9. En el presente estudio sólo se incluyeron pacientes con ERC avanzada que no habían comenzado aún la diálisis, intentando reducir de este modo algunos factores de confusión. Pero incluso en estadios prediálisis no se observó relación entre las concentraciones de colesterol, LDL, apo B o triglicéridos con la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV. A diferencia de otro estudio en pacientes con ERC prediálisis9, en el presente estudio no se observó una relación negativa entre las concentraciones totales de colesterol o LDL con la mortalidad. Es probable que el estado de nutrición conservado que presentaba la mayoría de nuestros pacientes pudiera explicar las diferencias de hallazgos de este estudio con respecto a otras publicaciones.

La concentración media de apo A-I disminuye de forma proporcional a la reducción del filtrado glomerular en la ERC21, y esta alteración metabólica es considerada como un factor de riesgo CV, aunque no hay estudios que hayan demostrado una relación entre los niveles de esta proteína con la mortalidad en la ERC. Los resultados del presente estudio demuestran que las concentraciones elevadas de apo A-I se asociaron con una mejor supervivencia.

Algunas características demográficas, clínicas y bioquímicas de los pacientes agrupados por terciles de la frecuencia de distribución de las concentraciones de apo Adifirieron de forma significativa. Los pacientes con concentraciones más elevadas de apo A eran más jóvenes, con predominio del sexo femenino, menor número de diabéticos y comorbilidad global, así como una significativa menor concentración media de proteína C reactiva. Más aun, se observó una correlación significativa entre las concentraciones de apo A y proteína C reactiva. Esta asociación entre los niveles de apo A y marcadores de inflamación ya ha sido descrita22,23, y puede considerarse a esta apolipoproteína como un reactante negativo de fase aguda. De este modo, es difícil discriminar si el efecto positivo de unas concentraciones elevadas de apo A sobre la supervivencia de los pacientes con ERC se debe al mecanismo antiaterogénico, o simplemente se trata de un marcador indirecto de inflamación, o ambos a la vez. No obstante, es de destacar que los niveles de apo A añadieron información pronóstica sobre la supervivencia de estos pacientes cuando fueron introducidos en los modelos multivariables en los que, además de la edad y el índice de comorbilidad, también fueron incluidas como covariables las concentraciones de albúmina y de proteína C reactiva.

Aunque existió una buena correlación entre los valores de apo A y HDL, es reseñable que el poder de predicción sobre la mortalidad por cualquier causa fue mejor con la apo A que con la HDL. Este episodio final de estudio se asoció de forma estadísticamente significativa con las concentraciones de apo A, pero no con las de HDL.

El cociente apo A/apo B se asoció con la supervivencia, pero no de una forma monotónica. Sólo aquellos pacientes con un cociente alto tenían una mejor supervivencia. Es probable que los niveles elevados de apo A/apo B seleccionen a pacientes on un mejor pronóstico vital, agrupando características como la ausencia de procesos inflamatorios-desnutrición, junto con concentraciones de apo B controladas (farmacológicamente o no), más parecidas a las que aportan contrastados beneficios de supervivencia en la población general.

Este estudio tiene limitaciones. Las covariables de estudio fueron fijas, y no se tuvieron en cuenta variables modificadas en el tiempo (incrementos o descensos de los valores lipídicos en un determinado período de seguimiento). Una alta proporción de pacientes estaba en tratamiento con estatinas, y aunque esta covariable fue tenida en cuenta en todos los análisis de supervivencia, no se puede descartar cierto grado de influencia sobre los resultados por la heterogeneidad de los medicamentos y las dosis, así como el mantenimiento de la prescripción en el tiempo.

Además de las apolipoproteínas A-I y B, también hay otras (apo A-IV, apoE, apo[a], etc.) que pueden influir potencialmente en la evolución de estos pacientes y que no fueron analizadas en este estudio.

En conclusión, las concentraciones séricas de lípidos totales y lipoproteínas en pacientes con ERC avanzada prediálisis no influyen en la supervivencia o en el desarrollo de nuevos episodios CV. En cambio, las concentraciones de apo Ay una relación apo A/apo B elevada sí se asocian con un mejor pronóstico vital en este grupo de pacientes.

Antes de poder recomendar la medición de estas apolipoproteínas como marcadores pronósticos en la ERC son necesarios más estudios en los que se determine su relación con la arteriosclerosis subclínica, así como el efecto que potencialmente podrían tener en la supervivencia de estos pacientes las modificaciones farmacológicas de las concentraciones plasmáticas de estas proteínas.

Tabla 1.

Tabla 2.

Tabla 3.

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.