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El deterioro del estado de nutrici&#243;n inducido por la exposici&#243;n prolongada a la uremia y di&#225;lisis&#44; as&#237; como el desarrollo del s&#237;ndrome malnutrici&#243;n-inflamaci&#243;n-aterosclerosis &#40;MIA&#41;&#44; podr&#237;an explicar esta peculiaridad epidemiol&#243;gica contraria a la de la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; la ERC se asocia con alteraciones en el metabolismo de las lipoprote&#237;nas&#44; tanto en sus estadios iniciales como en las fases m&#225;s evolucionadas&#44; que pueden manifestarse de forma independiente a las concentraciones de los l&#237;pidos totales en plasma&#44; y que potencialmente podr&#237;an contribuir al desarrollo acelerado de aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las apolipoprote&#237;nas A &#40;apo A&#41; y B &#40;apo B&#41; son las prote&#237;nas estructurales de las lipoprote&#237;nas HDL y LDL&#44; respectivamente&#46; Las concentraciones de apo B reflejan mejor que las LDL el espectro de part&#237;culas lip&#237;dicas proaterog&#233;nicas &#40;VLDL&#44; IDL y LDL&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El papel antiaterog&#233;nico de la apo A tambi&#233;n parece ser m&#225;s importante que el de la HDL&#44; estando esta apolipoprote&#237;na muy implicada en la maduraci&#243;n de las part&#237;culas HDL mediada por la lecit&#237;ncolesterol-acil-transferasa<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; as&#237; como en varios procesos antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Algunos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado el notable poder de predicci&#243;n de la relaci&#243;n entre apo A y apo B sobre el desarrollo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; El papel de estas apolipoprote&#237;nas en la predicci&#243;n de la evoluci&#243;n de los pacientes con ERC es poco conocido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos del presente estudio han sido determinar si las alteraciones lip&#237;dicas m&#225;s comunes&#44; as&#237; como las concentraciones de apo A y apo B&#44; son capaces de predecir la mortalidad y el desarrollo de nuevos episodios CV en pacientes con ERC en estadios previos a la di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio de observaci&#243;n prospectivo hist&#243;rico se incluyeron de forma consecutiva todos los pacientes remitidos a la consulta predi&#225;lisis durante el per&#237;odo comprendido entre junio de 2003 y junio de 2007&#46; El &#250;nico criterio de inclusi&#243;n fue presentar una insuficiencia renal cr&#243;nica en estadios 3&#44; 4 o 5 predi&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero total de pacientes estudiados fue de 331 &#40;156 mujeres y 175 hombres&#41;&#44; con una edad media de 65 &#177; 15 a&#241;os&#46; La mediana de seguimiento fue de 985 d&#237;as&#46; La etiolog&#237;a de la insuficiencia renal fue&#58; no filiada &#40;116 pacientes&#41;&#44; glomerulonefritis primaria &#40;58 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;68 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a intersticial cr&#243;nica &#40;42 pacientes&#41;&#44; poliquistosis renal &#40;19 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a isqu&#233;mica &#40;24 pacientes&#41;&#44; y otras nefropat&#237;as &#40;6 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de nefropat&#237;a diab&#233;tica se realiz&#243; en la mayor&#237;a de los casos seg&#250;n criterios cl&#237;nicos &#40;diagn&#243;stico de sospecha&#41;&#46; En otros 30 pacientes diab&#233;ticos se observ&#243; que la causa de la insuficiencia renal se deb&#237;a a etiolog&#237;as diferentes a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; siendo diagnosticados en estos casos por m&#233;todos m&#225;s concluyentes &#40;biopsia renal&#44; diagn&#243;stico por imagen de poliquistosis o nefropat&#237;a isqu&#233;mica&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La comorbilidad fue muy prevalente en el grupo de estudio&#46; Clasificados los pacientes seg&#250;n el &#237;ndice de coexistencia de enfermedades asociadas &#40;&#237;ndice de &#171;comorbilidad&#187;&#41; descrito por Davies et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; 134 no presentaban una comorbilidad significativa&#44; 147 ten&#237;an una comorbilidad leve-moderada y 50&#44; una comorbilidad grave&#46; La diabetes mellitus fue la comorbilidad m&#225;s frecuente &#40;98 pacientes&#41;&#44; seguida de la enfermedad isqu&#233;mica del sistema nervioso central o perif&#233;rico &#40;77 pacientes&#41;&#44; de la insuficiencia card&#237;aca &#40;66 pacientes&#41; y de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;48 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos prescritos con m&#225;s frecuencia en el grupo de estudio fueron antihipertensivos &#40;inhibidores de la enzima de conversi&#243;n&#44; bloqueadores de los receptores de la angiotensina&#44; etc&#46;&#41;&#44; diur&#233;ticos&#44; estatinas&#44; antiagregantes y quelantes del f&#243;sforo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recogida de datos cl&#237;nicos y an&#225;lisis de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos cl&#237;nicos y anal&#237;ticos fueron obtenidos en la primera visita&#44; momento que se tom&#243; como inicio del seguimiento evolutivo&#46; La informaci&#243;n sobre los procesos com&#243;rbidos asociados se obtuvo de la historia cl&#237;nica&#46; Se consider&#243; el diagn&#243;stico de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica si el paciente presentaba alguna de las siguientes evidencias&#58; infarto de miocardio previo&#44; signos cl&#237;nicos de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; o estudio angiogr&#225;fico&#44; prueba de esfuerzo o scan isot&#243;pico positivo&#46; La enfermedad vascular perif&#233;rica fue diagnosticada en caso de s&#237;ntomas o signos cl&#237;nicos evidentes&#44; o con la demostraci&#243;n de una estenosis significativa &#40;&#62;50&#37;&#41; en el territorio distal a&#243;rtico&#44; renal&#44; de miembros inferiores o carot&#237;deo&#46; Los pacientes con aneurisma de aorta tambi&#233;n fueron incluidos en este grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se consider&#243; como nuevo episodio CV el desarrollo de procesos isqu&#233;micos agudos graves &#40;infarto de miocardio&#44; angina inestable&#44; accidentes cerebrovasculares transitorios o establecidos&#44; o isquemia grave de los miembros inferiores&#41;&#46; La muerte s&#250;bita de origen incierto no se consider&#243; como un episodio CV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el ayuno nocturno se extrajo sangre para las siguientes determinaciones anal&#237;ticas&#58; hemograma&#44; urea&#44; creatinina&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; alb&#250;mina&#44; colesterol total&#44; colesterol-HDL y triglic&#233;ridos &#40;Hitachi 917&#44; Roche Diagnostics&#44; Alemania&#41;&#44; bicarbonato &#40;IL-1306 gas analyzer&#44; Instrumental Laboratory&#44; Mil&#225;n&#44; Italia&#41; y prote&#237;na C reactiva &#40;nefelometr&#237;a&#44; N High Sensitivity CRP&#44; Behring&#44; Marburg&#44; Alemania&#41;&#46; Los niveles de colesterol-LDL se estimaron mediante la f&#243;rmula de Friedwald et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El filtrado glomerular se estim&#243; mediante la f&#243;rmula MDRD-4<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y la cuantificaci&#243;n de la proteinuria se realiz&#243; en muestras de orina de 24 horas mediante ensayo turbidim&#233;trico con cloruro de benzetonio &#40;U&#47;CSF protein&#44; Roche Diagnostics&#44; Alemania&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de apolipoprote&#237;nas A-I y B se realiz&#243; mediante inmunonefelometr&#237;a &#40;Behring Nephelometer BNII&#44; Marburg&#44; Alemania&#41;&#44; con coeficientes de variaci&#243;n interensayo del 5&#37; para la apolipoprote&#237;na A y del 4&#37; para la apoliprote&#237;na B&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o del estudio y m&#233;todos estad&#237;sticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El fallecimiento por cualquier causa y el desarrollo de nuevos episodios CV&#44; mortales o no mortales&#44; fueron los acontecimientos evolutivos analizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes fueron seguidos tras la evaluaci&#243;n inicial con visitas regulares cada 1-3 meses mientras continuaron en consulta predi&#225;lisis&#44; o comunicando cualquier cambio evolutivo despu&#233;s del inicio de di&#225;lisis&#44; siendo censurados en caso de muerte por cualquier causa&#44; trasplante renal&#44; p&#233;rdida de seguimiento&#44; o finalizaci&#243;n del per&#237;odo de estudio &#40;noviembre de 2008&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la capacidad de predicci&#243;n de la mortalidad o de desarrollo de nuevos episodios CV de las apo A y apo B&#44; se realizaron an&#225;lisis de discriminaci&#243;n mediante la construcci&#243;n de curvas ROC &#40;caracter&#237;sticas de operaci&#243;n en recepci&#243;n&#41;&#44; calcul&#225;ndose el &#225;rea bajo la curva&#46; Seg&#250;n los resultados de estos an&#225;lisis&#44; se eligi&#243; el o los par&#225;metros mejores predictores&#44; y se examinaron las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los pacientes en cada tercil de frecuencias de distribuci&#243;n de dicho par&#225;metro&#44; en busca de factores de confusi&#243;n&#46; La comparaci&#243;n de variables continuas entre grupos se realiz&#243; mediante an&#225;lisis de la varianza &#40;ANOVA&#41; o test de Kruskal-Wallis&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas de distribuci&#243;n de las variables&#46; Las comparaciones post hoc fueron realizadas mediante el test de Scheffe&#46; Para la comparaci&#243;n de dos variables continuas independientes se utiliz&#243; el test de la t de Student para muestras no apareadas&#44; o el test no param&#233;trico de Mann-Whitney seg&#250;n las caracter&#237;sticas de distribuci&#243;n de las variables&#46; Para la comparaci&#243;n de variables discretas se utiliz&#243; el test de la chi-cuadrado&#46; El grado de relaci&#243;n entre dos par&#225;metros continuos se analiz&#243; mediante el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para establecer si exist&#237;a una asociaci&#243;n independiente entre las variables de estudio &#40;apolipoprote&#237;nas&#41; y la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox&#44; y se determinaron los riesgos relativos e intervalos de confianza del 95&#37;&#46; Estas variables de estudio fueron analizadas tanto de forma continua como de forma discreta &#40;terciles&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los modelos fueron ajustados con la introducci&#243;n de variables o factores de riesgo con influencia potencial sobre los episodios finales de estudio &#40;edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de comorbilidad&#44; alb&#250;mina plasm&#225;tica&#44; prote&#237;na C reactiva&#44; funci&#243;n renal residual&#44; proteinuria&#44; estatinas&#44; etc&#46;&#41;&#46; La elecci&#243;n de las variables que mejor ajustaron los modelos se realiz&#243; de forma autom&#225;tica mediante el proceso de eliminaci&#243;n progresiva condicional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para confirmar la proporcionalidad de riesgo en todos los estudios de supervivencia se examinaron los gr&#225;ficos resultantes de correlacionar el logaritmo &#40;-logaritmo de la tasa de supervivencia&#41; con el logaritmo del tiempo de supervivencia&#44; as&#237; como los gr&#225;ficos de los residuos parciales de cada covariable frente al tiempo de supervivencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos de este estudio se presentan como media y desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;&#177; DE&#41;&#44; o como mediana y rangos intercuartiles&#46; Una p &#60;0&#44;05 fue considerada como estad&#237;sticamente significativa&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico y los gr&#225;ficos se realizaron con el programa SPSS versi&#243;n 15&#46;0 &#40;SPSS&#44; Chicago&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales caracter&#237;sticas de los pacientes incluidos en el estudio se exponen en la tabla 1&#46; Destacan las concentraciones medias de colesterol total y lipoprote&#237;nas en rangos aceptables&#44; as&#237; como de los valores medios de las apolipoprote&#237;nas que presentaban los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Casi la mitad de los pacientes estaban siendo tratados con diferentes estatinas a dosis muy variables&#46; No hubo diferencias significativas en el colesterol total&#44; HDL&#44; LDL&#44; apo A y apo B entre los pacientes tratados o no tratados con estatinas&#46; Los pacientes que fueron tratados con estatinas presentaban unas concentraciones de triglic&#233;ridos y VLDL significativamente m&#225;s elevadas &#40;165 &#177; 99 frente a 124 &#177; 85 mg&#47;dl&#59; p &#60;0&#44;0001&#59; 33 &#177; 25 frente a 22 &#177; 16 mg&#47;dl&#59; p &#60;0&#44;0001&#44; respectivamente&#44; test de la t de Student&#41;&#44; y unas concentraciones de prote&#237;na C reactiva m&#225;s reducidas que los no tratados&#44; con una diferencia en el l&#237;mite de la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;7&#44;5 &#177; 11&#44;9 frente a 12&#44;1 &#177; 21&#44;9 mg&#47;l&#59; p &#61; 0&#44;06&#59; test de Mann-Whitney&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaciones entre las concentraciones de l&#237;pidos&#44; lipoprote&#237;nas y apolipoprote&#237;nas con la mortalidad y nuevos episodios cardiovasculares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Durante el per&#237;odo de estudio &#40;mediana de seguimiento&#58; 985 d&#237;as&#41;&#44; hubo 105 fallecimientos&#44; 54 nuevos episodios CV&#44; 15 p&#233;rdidas de seguimiento&#44; 185 inicios de di&#225;lisis&#44; y 37 trasplantes renales en otros tantos pacientes&#46; La mediana de seguimiento hasta el inicio de di&#225;lisis &#40;per&#237;odo predi&#225;lisis&#41; fue de 549 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis de las curvas ROC no se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total&#44; triglic&#233;ridos o LDL con la mortalidad&#46; Las concentraciones de HDL se asociaron negativamente con la mortalidad &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;416&#44; p &#61; 0&#44;014&#41;&#46; Las concentraciones de apo A tambi&#233;n se asociaron negativamente con la mortalidad&#44; pero con un mayor grado de significaci&#243;n &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;372&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de apo B no se relacionaron con la mortalidad&#44; aunque el cociente apo A&#47;apo B s&#237; lo hizo&#44; pero de manera m&#225;s d&#233;bil que las concentraciones de apo A&#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;403&#59; p &#61; 0&#44;005&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;nico par&#225;metro que se asoci&#243; significativamente con el desarrollo de nuevos episodios CV fue la concentraci&#243;n de apo A &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;410&#59; p &#61; 0&#44;035&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se exponen las caracter&#237;sticas de los pacientes agrupados seg&#250;n los terciles de apo A&#46; Se observaron diferencias significativas en el sexo&#44; &#237;ndice de cormorbilidad y niveles de prote&#237;na C reactiva entre los tres grupos&#46; El sexo femenino predominaba &#40;78&#37;&#41; entre los pacientes agrupados en el tercil superior de apo A&#44; as&#237; como una menor incidencia de enfermedades asociadas&#44; sobre todo de diabetes mellitus &#40;el 19 frente al 40&#37; en los agrupados en el tercil inferior de apo A&#41;&#46; Los pacientes agrupados en el tercil inferior presentaban unos niveles significativamente m&#225;s elevados de prote&#237;na C reactiva que los del resto de los subgrupos&#46; Los pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de apo A tambi&#233;n tuvieron concentraciones m&#225;s elevadas de colesterol total&#44; HDL y LDL&#46; No se observaron diferencias en la proporci&#243;n de pacientes tratados con estatinas entre los tres subgrupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; una correlaci&#243;n lineal inversa entre las concentraciones de apo A y la prote&#237;na C reactiva &#40;trasformada en logaritmo&#41; &#40;r &#61; -0&#44;30&#59; p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 1&#41;&#44; pero no con la alb&#250;mina plasm&#225;tica &#40;r &#61; -0&#44;021&#59; NS&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Concentraciones de apolipoprote&#237;na A&#44; cociente apo A&#47;apo B y supervivencia o desarrollo de nuevos ePISODIOS cardiovasculares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier sin ajuste a otros factores potencialmente influyentes en la mortalidad&#44; se observaron diferencias significativas entre los pacientes agrupados seg&#250;n los terciles de apo A &#40;log-rank &#61; 17&#44;05&#59; p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; Tambi&#233;n se observaron diferencias en el l&#237;mite de la significaci&#243;n estad&#237;stica en la supervivencia sin nuevos episodios CV&#44; siendo &#233;sta m&#225;s favorable en aquellos pacientes agrupados en el tercil superior de apo A &#40;log-rank &#61; 5&#44;76&#59; p &#61; 0&#44;056&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo multivariable de Cox ajustado por edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; &#237;ndice de comorbilidad&#44; alb&#250;mina s&#233;rica&#44; prote&#237;na C reactiva&#44; tratamiento con estatinas y funci&#243;n renal residual&#44; la raz&#243;n de riesgo &#40;RR&#41; por cada 10 mg&#47;dl de apo A fue de 0&#44;915&#44; con intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37; de 0&#44;844 y 0&#44;992 &#40;p &#61; 0&#44;031&#41; &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando la variable apo A se introdujo en el modelo multivariable en forma de terciles de la frecuencia de distribuci&#243;n&#44; no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;RR &#61; 0&#44;784&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;610-1&#44;009&#59; p &#61; 0&#44;059&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sustituci&#243;n de la variable apo A por las concentraciones de HDL no mejor&#243; el ajuste del modelo multivariable &#40;tabla 3&#41;&#46; La sustituci&#243;n de la apo A por el cociente apo A&#47;apo B en el modelo multivariable no result&#243; ser significativa &#40;tabla 3&#41;&#46; En cambio&#44; s&#237; se observ&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica como predictor de supervivencia cuando la variable se introdujo en forma de terciles del cociente apo A&#47;apo B o unos niveles elevados &#40;tercil superior&#44; i&#46;e&#46; apo&#47;apo B &#62;1&#44;42&#41; &#40;tabla 3 y figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los principales determinantes del desarrollo de nuevos episodios CV en el modelo multivariable fueron la edad &#40;RR por cada 10 a&#241;os&#58; 1&#44;39&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;06-1&#44;72&#41;&#44; y el &#237;ndice de comorbilidad &#40;RR &#61; 4&#44;340&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;819-6&#44;682&#41;&#46; Ninguno de los par&#225;metros lip&#237;dicos o tratamiento con estatinas analizados en este estudio se correlacion&#243; de forma significativa con el desarrollo de nuevos episodios CV en los modelos ajustados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de este estudio demuestran que las concentraciones s&#233;ricas de colesterol total y triglic&#233;ridos no se asocian con la mortalidad de pacientes con ERC a&#250;n no sometidos a di&#225;lisis&#46; Las concentraciones de colesterol-LDL o de la&#44; en teor&#237;a&#44; mejor representante de las part&#237;culas lip&#237;dicas aterog&#233;nicas&#44; la apolipoprote&#237;na B &#40;apo B&#41;13&#44; tampoco se asociaron con una peor supervivencia&#46; En cambio&#44; los par&#225;metros lip&#237;dicos que mejor se asociaron con la supervivencia fueron las concentraciones de apolipoprote&#237;na A &#40;apo A&#41; y la relaci&#243;n apo A&#47;apo B&#46; La asociaci&#243;n de este &#250;ltimo par&#225;metro con la supervivencia no fue lineal&#44; observ&#225;ndose s&#243;lo una supervivencia m&#225;s favorable en aquellos pacientes con los niveles m&#225;s elevados &#40;tercil superior&#41;&#46; Ninguno de los par&#225;metros lip&#237;dicos estudiados se relacion&#243; con el desarrollo de nuevos episodios CV durante el per&#237;odo de seguimiento en an&#225;lisis ajustados a otros factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los estudios que han analizado la relaci&#243;n entre alteraciones lip&#237;dicas y mortalidad en pacientes con ERC en di&#225;lisis concluyen en la inexistencia de asociaci&#243;n o incluso una relaci&#243;n parad&#243;jica o contraria a la que se observa en la poblaci&#243;n general&#44; esto es&#44; una peor supervivencia en aquellos casos con cifras m&#225;s reducidas de colesterol total o colesterol-LDL<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46; Excepciones a estas observaciones podr&#237;an ser los pacientes con ERC de raza negra&#44; en quienes la hipercolesterolemia s&#237; podr&#237;a influir negativamente en su supervivencia&#44; incluso en aquellos sometidos a di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto negativo sobre el estado de nutrici&#243;n que puede provocar la exposici&#243;n prolongada a la uremia terminal&#44; los procedimientos de di&#225;lisis y el desarrollo de inflamaci&#243;n han sido citados como posible explicaci&#243;n de la relaci&#243;n inversa entre las alteraciones lip&#237;dicas y la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46; En el presente estudio s&#243;lo se incluyeron pacientes con ERC avanzada que no hab&#237;an comenzado a&#250;n la di&#225;lisis&#44; intentando reducir de este modo algunos factores de confusi&#243;n&#46; Pero incluso en estadios predi&#225;lisis no se observ&#243; relaci&#243;n entre las concentraciones de colesterol&#44; LDL&#44; apo B o triglic&#233;ridos con la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV&#46; A diferencia de otro estudio en pacientes con ERC predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en el presente estudio no se observ&#243; una relaci&#243;n negativa entre las concentraciones totales de colesterol o LDL con la mortalidad&#46; Es probable que el estado de nutrici&#243;n conservado que presentaba la mayor&#237;a de nuestros pacientes pudiera explicar las diferencias de hallazgos de este estudio con respecto a otras publicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n media de apo A-I disminuye de forma proporcional a la reducci&#243;n del filtrado glomerular en la ERC<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; y esta alteraci&#243;n metab&#243;lica es considerada como un factor de riesgo CV&#44; aunque no hay estudios que hayan demostrado una relaci&#243;n entre los niveles de esta prote&#237;na con la mortalidad en la ERC&#46; Los resultados del presente estudio demuestran que las concentraciones elevadas de apo A-I se asociaron con una mejor supervivencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los pacientes agrupados por terciles de la frecuencia de distribuci&#243;n de las concentraciones de apo Adifirieron de forma significativa&#46; Los pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de apo A eran m&#225;s j&#243;venes&#44; con predominio del sexo femenino&#44; menor n&#250;mero de diab&#233;ticos y comorbilidad global&#44; as&#237; como una significativa menor concentraci&#243;n media de prote&#237;na C reactiva&#46; M&#225;s aun&#44; se observ&#243; una correlaci&#243;n significativa entre las concentraciones de apo A y prote&#237;na C reactiva&#46; Esta asociaci&#243;n entre los niveles de apo A y marcadores de inflamaci&#243;n ya ha sido descrita<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; y puede considerarse a esta apolipoprote&#237;na como un reactante negativo de fase aguda&#46; De este modo&#44; es dif&#237;cil discriminar si el efecto positivo de unas concentraciones elevadas de apo A sobre la supervivencia de los pacientes con ERC se debe al mecanismo antiaterog&#233;nico&#44; o simplemente se trata de un marcador indirecto de inflamaci&#243;n&#44; o ambos a la vez&#46; No obstante&#44; es de destacar que los niveles de apo A a&#241;adieron informaci&#243;n pron&#243;stica sobre la supervivencia de estos pacientes cuando fueron introducidos en los modelos multivariables en los que&#44; adem&#225;s de la edad y el &#237;ndice de comorbilidad&#44; tambi&#233;n fueron incluidas como covariables las concentraciones de alb&#250;mina y de prote&#237;na C reactiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque existi&#243; una buena correlaci&#243;n entre los valores de apo A y HDL&#44; es rese&#241;able que el poder de predicci&#243;n sobre la mortalidad por cualquier causa fue mejor con la apo A que con la HDL&#46; Este episodio final de estudio se asoci&#243; de forma estad&#237;sticamente significativa con las concentraciones de apo A&#44; pero no con las de HDL&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cociente apo A&#47;apo B se asoci&#243; con la supervivencia&#44; pero no de una forma monot&#243;nica&#46; S&#243;lo aquellos pacientes con un cociente alto ten&#237;an una mejor supervivencia&#46; Es probable que los niveles elevados de apo A&#47;apo B seleccionen a pacientes on un mejor pron&#243;stico vital&#44; agrupando caracter&#237;sticas como la ausencia de procesos inflamatorios-desnutrici&#243;n&#44; junto con concentraciones de apo B controladas &#40;farmacol&#243;gicamente o no&#41;&#44; m&#225;s parecidas a las que aportan contrastados beneficios de supervivencia en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio tiene limitaciones&#46; Las covariables de estudio fueron fijas&#44; y no se tuvieron en cuenta variables modificadas en el tiempo &#40;incrementos o descensos de los valores lip&#237;dicos en un determinado per&#237;odo de seguimiento&#41;&#46; Una alta proporci&#243;n de pacientes estaba en tratamiento con estatinas&#44; y aunque esta covariable fue tenida en cuenta en todos los an&#225;lisis de supervivencia&#44; no se puede descartar cierto grado de influencia sobre los resultados por la heterogeneidad de los medicamentos y las dosis&#44; as&#237; como el mantenimiento de la prescripci&#243;n en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de las apolipoprote&#237;nas A-I y B&#44; tambi&#233;n hay otras &#40;apo A-IV&#44; apoE&#44; apo&#91;a&#93;&#44; etc&#46;&#41; que pueden influir potencialmente en la evoluci&#243;n de estos pacientes y que no fueron analizadas en este estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; las concentraciones s&#233;ricas de l&#237;pidos totales y lipoprote&#237;nas en pacientes con ERC avanzada predi&#225;lisis no influyen en la supervivencia o en el desarrollo de nuevos episodios CV&#46; En cambio&#44; las concentraciones de apo Ay una relaci&#243;n apo A&#47;apo B elevada s&#237; se asocian con un mejor pron&#243;stico vital en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Antes de poder recomendar la medici&#243;n de estas apolipoprote&#237;nas como marcadores pron&#243;sticos en la ERC son necesarios m&#225;s estudios en los que se determine su relaci&#243;n con la arteriosclerosis subcl&#237;nica&#44; as&#237; como el efecto que potencialmente podr&#237;an tener en la supervivencia de estos pacientes las modificaciones farmacol&#243;gicas de las concentraciones plasm&#225;ticas de estas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p>"
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Valor pronóstico de las apolipoproteínas A y B en la evolución de los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada prediálisis
Prognostic value of apolipoproteins A and B in the evolution of patients with chronic kidney disease previous to dialysis
Isis Cerezo Ariasa, N.. Fernándeza, B.. Romeroa, E.. Fernández-Carboneroa, R.. Hernández-Gallegoa, F.. Caravacaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Cristina, Badajoz, España,
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El deterioro del estado de nutrici&#243;n inducido por la exposici&#243;n prolongada a la uremia y di&#225;lisis&#44; as&#237; como el desarrollo del s&#237;ndrome malnutrici&#243;n-inflamaci&#243;n-aterosclerosis &#40;MIA&#41;&#44; podr&#237;an explicar esta peculiaridad epidemiol&#243;gica contraria a la de la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; la ERC se asocia con alteraciones en el metabolismo de las lipoprote&#237;nas&#44; tanto en sus estadios iniciales como en las fases m&#225;s evolucionadas&#44; que pueden manifestarse de forma independiente a las concentraciones de los l&#237;pidos totales en plasma&#44; y que potencialmente podr&#237;an contribuir al desarrollo acelerado de aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las apolipoprote&#237;nas A &#40;apo A&#41; y B &#40;apo B&#41; son las prote&#237;nas estructurales de las lipoprote&#237;nas HDL y LDL&#44; respectivamente&#46; Las concentraciones de apo B reflejan mejor que las LDL el espectro de part&#237;culas lip&#237;dicas proaterog&#233;nicas &#40;VLDL&#44; IDL y LDL&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El papel antiaterog&#233;nico de la apo A tambi&#233;n parece ser m&#225;s importante que el de la HDL&#44; estando esta apolipoprote&#237;na muy implicada en la maduraci&#243;n de las part&#237;culas HDL mediada por la lecit&#237;ncolesterol-acil-transferasa<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; as&#237; como en varios procesos antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Algunos estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado el notable poder de predicci&#243;n de la relaci&#243;n entre apo A y apo B sobre el desarrollo de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; El papel de estas apolipoprote&#237;nas en la predicci&#243;n de la evoluci&#243;n de los pacientes con ERC es poco conocido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos del presente estudio han sido determinar si las alteraciones lip&#237;dicas m&#225;s comunes&#44; as&#237; como las concentraciones de apo A y apo B&#44; son capaces de predecir la mortalidad y el desarrollo de nuevos episodios CV en pacientes con ERC en estadios previos a la di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio de observaci&#243;n prospectivo hist&#243;rico se incluyeron de forma consecutiva todos los pacientes remitidos a la consulta predi&#225;lisis durante el per&#237;odo comprendido entre junio de 2003 y junio de 2007&#46; El &#250;nico criterio de inclusi&#243;n fue presentar una insuficiencia renal cr&#243;nica en estadios 3&#44; 4 o 5 predi&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;mero total de pacientes estudiados fue de 331 &#40;156 mujeres y 175 hombres&#41;&#44; con una edad media de 65 &#177; 15 a&#241;os&#46; La mediana de seguimiento fue de 985 d&#237;as&#46; La etiolog&#237;a de la insuficiencia renal fue&#58; no filiada &#40;116 pacientes&#41;&#44; glomerulonefritis primaria &#40;58 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;68 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a intersticial cr&#243;nica &#40;42 pacientes&#41;&#44; poliquistosis renal &#40;19 pacientes&#41;&#44; nefropat&#237;a isqu&#233;mica &#40;24 pacientes&#41;&#44; y otras nefropat&#237;as &#40;6 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de nefropat&#237;a diab&#233;tica se realiz&#243; en la mayor&#237;a de los casos seg&#250;n criterios cl&#237;nicos &#40;diagn&#243;stico de sospecha&#41;&#46; En otros 30 pacientes diab&#233;ticos se observ&#243; que la causa de la insuficiencia renal se deb&#237;a a etiolog&#237;as diferentes a la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; siendo diagnosticados en estos casos por m&#233;todos m&#225;s concluyentes &#40;biopsia renal&#44; diagn&#243;stico por imagen de poliquistosis o nefropat&#237;a isqu&#233;mica&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La comorbilidad fue muy prevalente en el grupo de estudio&#46; Clasificados los pacientes seg&#250;n el &#237;ndice de coexistencia de enfermedades asociadas &#40;&#237;ndice de &#171;comorbilidad&#187;&#41; descrito por Davies et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; 134 no presentaban una comorbilidad significativa&#44; 147 ten&#237;an una comorbilidad leve-moderada y 50&#44; una comorbilidad grave&#46; La diabetes mellitus fue la comorbilidad m&#225;s frecuente &#40;98 pacientes&#41;&#44; seguida de la enfermedad isqu&#233;mica del sistema nervioso central o perif&#233;rico &#40;77 pacientes&#41;&#44; de la insuficiencia card&#237;aca &#40;66 pacientes&#41; y de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;48 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos prescritos con m&#225;s frecuencia en el grupo de estudio fueron antihipertensivos &#40;inhibidores de la enzima de conversi&#243;n&#44; bloqueadores de los receptores de la angiotensina&#44; etc&#46;&#41;&#44; diur&#233;ticos&#44; estatinas&#44; antiagregantes y quelantes del f&#243;sforo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recogida de datos cl&#237;nicos y an&#225;lisis de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos cl&#237;nicos y anal&#237;ticos fueron obtenidos en la primera visita&#44; momento que se tom&#243; como inicio del seguimiento evolutivo&#46; La informaci&#243;n sobre los procesos com&#243;rbidos asociados se obtuvo de la historia cl&#237;nica&#46; Se consider&#243; el diagn&#243;stico de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica si el paciente presentaba alguna de las siguientes evidencias&#58; infarto de miocardio previo&#44; signos cl&#237;nicos de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; o estudio angiogr&#225;fico&#44; prueba de esfuerzo o scan isot&#243;pico positivo&#46; La enfermedad vascular perif&#233;rica fue diagnosticada en caso de s&#237;ntomas o signos cl&#237;nicos evidentes&#44; o con la demostraci&#243;n de una estenosis significativa &#40;&#62;50&#37;&#41; en el territorio distal a&#243;rtico&#44; renal&#44; de miembros inferiores o carot&#237;deo&#46; Los pacientes con aneurisma de aorta tambi&#233;n fueron incluidos en este grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se consider&#243; como nuevo episodio CV el desarrollo de procesos isqu&#233;micos agudos graves &#40;infarto de miocardio&#44; angina inestable&#44; accidentes cerebrovasculares transitorios o establecidos&#44; o isquemia grave de los miembros inferiores&#41;&#46; La muerte s&#250;bita de origen incierto no se consider&#243; como un episodio CV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el ayuno nocturno se extrajo sangre para las siguientes determinaciones anal&#237;ticas&#58; hemograma&#44; urea&#44; creatinina&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; alb&#250;mina&#44; colesterol total&#44; colesterol-HDL y triglic&#233;ridos &#40;Hitachi 917&#44; Roche Diagnostics&#44; Alemania&#41;&#44; bicarbonato &#40;IL-1306 gas analyzer&#44; Instrumental Laboratory&#44; Mil&#225;n&#44; Italia&#41; y prote&#237;na C reactiva &#40;nefelometr&#237;a&#44; N High Sensitivity CRP&#44; Behring&#44; Marburg&#44; Alemania&#41;&#46; Los niveles de colesterol-LDL se estimaron mediante la f&#243;rmula de Friedwald et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El filtrado glomerular se estim&#243; mediante la f&#243;rmula MDRD-4<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y la cuantificaci&#243;n de la proteinuria se realiz&#243; en muestras de orina de 24 horas mediante ensayo turbidim&#233;trico con cloruro de benzetonio &#40;U&#47;CSF protein&#44; Roche Diagnostics&#44; Alemania&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La medici&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de apolipoprote&#237;nas A-I y B se realiz&#243; mediante inmunonefelometr&#237;a &#40;Behring Nephelometer BNII&#44; Marburg&#44; Alemania&#41;&#44; con coeficientes de variaci&#243;n interensayo del 5&#37; para la apolipoprote&#237;na A y del 4&#37; para la apoliprote&#237;na B&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o del estudio y m&#233;todos estad&#237;sticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El fallecimiento por cualquier causa y el desarrollo de nuevos episodios CV&#44; mortales o no mortales&#44; fueron los acontecimientos evolutivos analizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes fueron seguidos tras la evaluaci&#243;n inicial con visitas regulares cada 1-3 meses mientras continuaron en consulta predi&#225;lisis&#44; o comunicando cualquier cambio evolutivo despu&#233;s del inicio de di&#225;lisis&#44; siendo censurados en caso de muerte por cualquier causa&#44; trasplante renal&#44; p&#233;rdida de seguimiento&#44; o finalizaci&#243;n del per&#237;odo de estudio &#40;noviembre de 2008&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar la capacidad de predicci&#243;n de la mortalidad o de desarrollo de nuevos episodios CV de las apo A y apo B&#44; se realizaron an&#225;lisis de discriminaci&#243;n mediante la construcci&#243;n de curvas ROC &#40;caracter&#237;sticas de operaci&#243;n en recepci&#243;n&#41;&#44; calcul&#225;ndose el &#225;rea bajo la curva&#46; Seg&#250;n los resultados de estos an&#225;lisis&#44; se eligi&#243; el o los par&#225;metros mejores predictores&#44; y se examinaron las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los pacientes en cada tercil de frecuencias de distribuci&#243;n de dicho par&#225;metro&#44; en busca de factores de confusi&#243;n&#46; La comparaci&#243;n de variables continuas entre grupos se realiz&#243; mediante an&#225;lisis de la varianza &#40;ANOVA&#41; o test de Kruskal-Wallis&#44; seg&#250;n las caracter&#237;sticas de distribuci&#243;n de las variables&#46; Las comparaciones post hoc fueron realizadas mediante el test de Scheffe&#46; Para la comparaci&#243;n de dos variables continuas independientes se utiliz&#243; el test de la t de Student para muestras no apareadas&#44; o el test no param&#233;trico de Mann-Whitney seg&#250;n las caracter&#237;sticas de distribuci&#243;n de las variables&#46; Para la comparaci&#243;n de variables discretas se utiliz&#243; el test de la chi-cuadrado&#46; El grado de relaci&#243;n entre dos par&#225;metros continuos se analiz&#243; mediante el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para establecer si exist&#237;a una asociaci&#243;n independiente entre las variables de estudio &#40;apolipoprote&#237;nas&#41; y la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox&#44; y se determinaron los riesgos relativos e intervalos de confianza del 95&#37;&#46; Estas variables de estudio fueron analizadas tanto de forma continua como de forma discreta &#40;terciles&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los modelos fueron ajustados con la introducci&#243;n de variables o factores de riesgo con influencia potencial sobre los episodios finales de estudio &#40;edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de comorbilidad&#44; alb&#250;mina plasm&#225;tica&#44; prote&#237;na C reactiva&#44; funci&#243;n renal residual&#44; proteinuria&#44; estatinas&#44; etc&#46;&#41;&#46; La elecci&#243;n de las variables que mejor ajustaron los modelos se realiz&#243; de forma autom&#225;tica mediante el proceso de eliminaci&#243;n progresiva condicional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para confirmar la proporcionalidad de riesgo en todos los estudios de supervivencia se examinaron los gr&#225;ficos resultantes de correlacionar el logaritmo &#40;-logaritmo de la tasa de supervivencia&#41; con el logaritmo del tiempo de supervivencia&#44; as&#237; como los gr&#225;ficos de los residuos parciales de cada covariable frente al tiempo de supervivencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos de este estudio se presentan como media y desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;&#177; DE&#41;&#44; o como mediana y rangos intercuartiles&#46; Una p &#60;0&#44;05 fue considerada como estad&#237;sticamente significativa&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico y los gr&#225;ficos se realizaron con el programa SPSS versi&#243;n 15&#46;0 &#40;SPSS&#44; Chicago&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales caracter&#237;sticas de los pacientes incluidos en el estudio se exponen en la tabla 1&#46; Destacan las concentraciones medias de colesterol total y lipoprote&#237;nas en rangos aceptables&#44; as&#237; como de los valores medios de las apolipoprote&#237;nas que presentaban los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Casi la mitad de los pacientes estaban siendo tratados con diferentes estatinas a dosis muy variables&#46; No hubo diferencias significativas en el colesterol total&#44; HDL&#44; LDL&#44; apo A y apo B entre los pacientes tratados o no tratados con estatinas&#46; Los pacientes que fueron tratados con estatinas presentaban unas concentraciones de triglic&#233;ridos y VLDL significativamente m&#225;s elevadas &#40;165 &#177; 99 frente a 124 &#177; 85 mg&#47;dl&#59; p &#60;0&#44;0001&#59; 33 &#177; 25 frente a 22 &#177; 16 mg&#47;dl&#59; p &#60;0&#44;0001&#44; respectivamente&#44; test de la t de Student&#41;&#44; y unas concentraciones de prote&#237;na C reactiva m&#225;s reducidas que los no tratados&#44; con una diferencia en el l&#237;mite de la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;7&#44;5 &#177; 11&#44;9 frente a 12&#44;1 &#177; 21&#44;9 mg&#47;l&#59; p &#61; 0&#44;06&#59; test de Mann-Whitney&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaciones entre las concentraciones de l&#237;pidos&#44; lipoprote&#237;nas y apolipoprote&#237;nas con la mortalidad y nuevos episodios cardiovasculares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Durante el per&#237;odo de estudio &#40;mediana de seguimiento&#58; 985 d&#237;as&#41;&#44; hubo 105 fallecimientos&#44; 54 nuevos episodios CV&#44; 15 p&#233;rdidas de seguimiento&#44; 185 inicios de di&#225;lisis&#44; y 37 trasplantes renales en otros tantos pacientes&#46; La mediana de seguimiento hasta el inicio de di&#225;lisis &#40;per&#237;odo predi&#225;lisis&#41; fue de 549 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis de las curvas ROC no se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total&#44; triglic&#233;ridos o LDL con la mortalidad&#46; Las concentraciones de HDL se asociaron negativamente con la mortalidad &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;416&#44; p &#61; 0&#44;014&#41;&#46; Las concentraciones de apo A tambi&#233;n se asociaron negativamente con la mortalidad&#44; pero con un mayor grado de significaci&#243;n &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;372&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de apo B no se relacionaron con la mortalidad&#44; aunque el cociente apo A&#47;apo B s&#237; lo hizo&#44; pero de manera m&#225;s d&#233;bil que las concentraciones de apo A&#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;403&#59; p &#61; 0&#44;005&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#250;nico par&#225;metro que se asoci&#243; significativamente con el desarrollo de nuevos episodios CV fue la concentraci&#243;n de apo A &#40;&#225;rea bajo la curva 0&#44;410&#59; p &#61; 0&#44;035&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se exponen las caracter&#237;sticas de los pacientes agrupados seg&#250;n los terciles de apo A&#46; Se observaron diferencias significativas en el sexo&#44; &#237;ndice de cormorbilidad y niveles de prote&#237;na C reactiva entre los tres grupos&#46; El sexo femenino predominaba &#40;78&#37;&#41; entre los pacientes agrupados en el tercil superior de apo A&#44; as&#237; como una menor incidencia de enfermedades asociadas&#44; sobre todo de diabetes mellitus &#40;el 19 frente al 40&#37; en los agrupados en el tercil inferior de apo A&#41;&#46; Los pacientes agrupados en el tercil inferior presentaban unos niveles significativamente m&#225;s elevados de prote&#237;na C reactiva que los del resto de los subgrupos&#46; Los pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de apo A tambi&#233;n tuvieron concentraciones m&#225;s elevadas de colesterol total&#44; HDL y LDL&#46; No se observaron diferencias en la proporci&#243;n de pacientes tratados con estatinas entre los tres subgrupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; una correlaci&#243;n lineal inversa entre las concentraciones de apo A y la prote&#237;na C reactiva &#40;trasformada en logaritmo&#41; &#40;r &#61; -0&#44;30&#59; p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 1&#41;&#44; pero no con la alb&#250;mina plasm&#225;tica &#40;r &#61; -0&#44;021&#59; NS&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Concentraciones de apolipoprote&#237;na A&#44; cociente apo A&#47;apo B y supervivencia o desarrollo de nuevos ePISODIOS cardiovasculares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier sin ajuste a otros factores potencialmente influyentes en la mortalidad&#44; se observaron diferencias significativas entre los pacientes agrupados seg&#250;n los terciles de apo A &#40;log-rank &#61; 17&#44;05&#59; p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; Tambi&#233;n se observaron diferencias en el l&#237;mite de la significaci&#243;n estad&#237;stica en la supervivencia sin nuevos episodios CV&#44; siendo &#233;sta m&#225;s favorable en aquellos pacientes agrupados en el tercil superior de apo A &#40;log-rank &#61; 5&#44;76&#59; p &#61; 0&#44;056&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un modelo multivariable de Cox ajustado por edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; &#237;ndice de comorbilidad&#44; alb&#250;mina s&#233;rica&#44; prote&#237;na C reactiva&#44; tratamiento con estatinas y funci&#243;n renal residual&#44; la raz&#243;n de riesgo &#40;RR&#41; por cada 10 mg&#47;dl de apo A fue de 0&#44;915&#44; con intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37; de 0&#44;844 y 0&#44;992 &#40;p &#61; 0&#44;031&#41; &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando la variable apo A se introdujo en el modelo multivariable en forma de terciles de la frecuencia de distribuci&#243;n&#44; no alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;RR &#61; 0&#44;784&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;610-1&#44;009&#59; p &#61; 0&#44;059&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La sustituci&#243;n de la variable apo A por las concentraciones de HDL no mejor&#243; el ajuste del modelo multivariable &#40;tabla 3&#41;&#46; La sustituci&#243;n de la apo A por el cociente apo A&#47;apo B en el modelo multivariable no result&#243; ser significativa &#40;tabla 3&#41;&#46; En cambio&#44; s&#237; se observ&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica como predictor de supervivencia cuando la variable se introdujo en forma de terciles del cociente apo A&#47;apo B o unos niveles elevados &#40;tercil superior&#44; i&#46;e&#46; apo&#47;apo B &#62;1&#44;42&#41; &#40;tabla 3 y figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los principales determinantes del desarrollo de nuevos episodios CV en el modelo multivariable fueron la edad &#40;RR por cada 10 a&#241;os&#58; 1&#44;39&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;06-1&#44;72&#41;&#44; y el &#237;ndice de comorbilidad &#40;RR &#61; 4&#44;340&#59; IC 95&#37;&#58; 2&#44;819-6&#44;682&#41;&#46; Ninguno de los par&#225;metros lip&#237;dicos o tratamiento con estatinas analizados en este estudio se correlacion&#243; de forma significativa con el desarrollo de nuevos episodios CV en los modelos ajustados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de este estudio demuestran que las concentraciones s&#233;ricas de colesterol total y triglic&#233;ridos no se asocian con la mortalidad de pacientes con ERC a&#250;n no sometidos a di&#225;lisis&#46; Las concentraciones de colesterol-LDL o de la&#44; en teor&#237;a&#44; mejor representante de las part&#237;culas lip&#237;dicas aterog&#233;nicas&#44; la apolipoprote&#237;na B &#40;apo B&#41;13&#44; tampoco se asociaron con una peor supervivencia&#46; En cambio&#44; los par&#225;metros lip&#237;dicos que mejor se asociaron con la supervivencia fueron las concentraciones de apolipoprote&#237;na A &#40;apo A&#41; y la relaci&#243;n apo A&#47;apo B&#46; La asociaci&#243;n de este &#250;ltimo par&#225;metro con la supervivencia no fue lineal&#44; observ&#225;ndose s&#243;lo una supervivencia m&#225;s favorable en aquellos pacientes con los niveles m&#225;s elevados &#40;tercil superior&#41;&#46; Ninguno de los par&#225;metros lip&#237;dicos estudiados se relacion&#243; con el desarrollo de nuevos episodios CV durante el per&#237;odo de seguimiento en an&#225;lisis ajustados a otros factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los estudios que han analizado la relaci&#243;n entre alteraciones lip&#237;dicas y mortalidad en pacientes con ERC en di&#225;lisis concluyen en la inexistencia de asociaci&#243;n o incluso una relaci&#243;n parad&#243;jica o contraria a la que se observa en la poblaci&#243;n general&#44; esto es&#44; una peor supervivencia en aquellos casos con cifras m&#225;s reducidas de colesterol total o colesterol-LDL<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#46; Excepciones a estas observaciones podr&#237;an ser los pacientes con ERC de raza negra&#44; en quienes la hipercolesterolemia s&#237; podr&#237;a influir negativamente en su supervivencia&#44; incluso en aquellos sometidos a di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El impacto negativo sobre el estado de nutrici&#243;n que puede provocar la exposici&#243;n prolongada a la uremia terminal&#44; los procedimientos de di&#225;lisis y el desarrollo de inflamaci&#243;n han sido citados como posible explicaci&#243;n de la relaci&#243;n inversa entre las alteraciones lip&#237;dicas y la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span>&#46; En el presente estudio s&#243;lo se incluyeron pacientes con ERC avanzada que no hab&#237;an comenzado a&#250;n la di&#225;lisis&#44; intentando reducir de este modo algunos factores de confusi&#243;n&#46; Pero incluso en estadios predi&#225;lisis no se observ&#243; relaci&#243;n entre las concentraciones de colesterol&#44; LDL&#44; apo B o triglic&#233;ridos con la mortalidad o el desarrollo de nuevos episodios CV&#46; A diferencia de otro estudio en pacientes con ERC predi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en el presente estudio no se observ&#243; una relaci&#243;n negativa entre las concentraciones totales de colesterol o LDL con la mortalidad&#46; Es probable que el estado de nutrici&#243;n conservado que presentaba la mayor&#237;a de nuestros pacientes pudiera explicar las diferencias de hallazgos de este estudio con respecto a otras publicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n media de apo A-I disminuye de forma proporcional a la reducci&#243;n del filtrado glomerular en la ERC<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; y esta alteraci&#243;n metab&#243;lica es considerada como un factor de riesgo CV&#44; aunque no hay estudios que hayan demostrado una relaci&#243;n entre los niveles de esta prote&#237;na con la mortalidad en la ERC&#46; Los resultados del presente estudio demuestran que las concentraciones elevadas de apo A-I se asociaron con una mejor supervivencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas de los pacientes agrupados por terciles de la frecuencia de distribuci&#243;n de las concentraciones de apo Adifirieron de forma significativa&#46; Los pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de apo A eran m&#225;s j&#243;venes&#44; con predominio del sexo femenino&#44; menor n&#250;mero de diab&#233;ticos y comorbilidad global&#44; as&#237; como una significativa menor concentraci&#243;n media de prote&#237;na C reactiva&#46; M&#225;s aun&#44; se observ&#243; una correlaci&#243;n significativa entre las concentraciones de apo A y prote&#237;na C reactiva&#46; Esta asociaci&#243;n entre los niveles de apo A y marcadores de inflamaci&#243;n ya ha sido descrita<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; y puede considerarse a esta apolipoprote&#237;na como un reactante negativo de fase aguda&#46; De este modo&#44; es dif&#237;cil discriminar si el efecto positivo de unas concentraciones elevadas de apo A sobre la supervivencia de los pacientes con ERC se debe al mecanismo antiaterog&#233;nico&#44; o simplemente se trata de un marcador indirecto de inflamaci&#243;n&#44; o ambos a la vez&#46; No obstante&#44; es de destacar que los niveles de apo A a&#241;adieron informaci&#243;n pron&#243;stica sobre la supervivencia de estos pacientes cuando fueron introducidos en los modelos multivariables en los que&#44; adem&#225;s de la edad y el &#237;ndice de comorbilidad&#44; tambi&#233;n fueron incluidas como covariables las concentraciones de alb&#250;mina y de prote&#237;na C reactiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque existi&#243; una buena correlaci&#243;n entre los valores de apo A y HDL&#44; es rese&#241;able que el poder de predicci&#243;n sobre la mortalidad por cualquier causa fue mejor con la apo A que con la HDL&#46; Este episodio final de estudio se asoci&#243; de forma estad&#237;sticamente significativa con las concentraciones de apo A&#44; pero no con las de HDL&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El cociente apo A&#47;apo B se asoci&#243; con la supervivencia&#44; pero no de una forma monot&#243;nica&#46; S&#243;lo aquellos pacientes con un cociente alto ten&#237;an una mejor supervivencia&#46; Es probable que los niveles elevados de apo A&#47;apo B seleccionen a pacientes on un mejor pron&#243;stico vital&#44; agrupando caracter&#237;sticas como la ausencia de procesos inflamatorios-desnutrici&#243;n&#44; junto con concentraciones de apo B controladas &#40;farmacol&#243;gicamente o no&#41;&#44; m&#225;s parecidas a las que aportan contrastados beneficios de supervivencia en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio tiene limitaciones&#46; Las covariables de estudio fueron fijas&#44; y no se tuvieron en cuenta variables modificadas en el tiempo &#40;incrementos o descensos de los valores lip&#237;dicos en un determinado per&#237;odo de seguimiento&#41;&#46; Una alta proporci&#243;n de pacientes estaba en tratamiento con estatinas&#44; y aunque esta covariable fue tenida en cuenta en todos los an&#225;lisis de supervivencia&#44; no se puede descartar cierto grado de influencia sobre los resultados por la heterogeneidad de los medicamentos y las dosis&#44; as&#237; como el mantenimiento de la prescripci&#243;n en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de las apolipoprote&#237;nas A-I y B&#44; tambi&#233;n hay otras &#40;apo A-IV&#44; apoE&#44; apo&#91;a&#93;&#44; etc&#46;&#41; que pueden influir potencialmente en la evoluci&#243;n de estos pacientes y que no fueron analizadas en este estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; las concentraciones s&#233;ricas de l&#237;pidos totales y lipoprote&#237;nas en pacientes con ERC avanzada predi&#225;lisis no influyen en la supervivencia o en el desarrollo de nuevos episodios CV&#46; En cambio&#44; las concentraciones de apo Ay una relaci&#243;n apo A&#47;apo B elevada s&#237; se asocian con un mejor pron&#243;stico vital en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Antes de poder recomendar la medici&#243;n de estas apolipoprote&#237;nas como marcadores pron&#243;sticos en la ERC son necesarios m&#225;s estudios en los que se determine su relaci&#243;n con la arteriosclerosis subcl&#237;nica&#44; as&#237; como el efecto que potencialmente podr&#237;an tener en la supervivencia de estos pacientes las modificaciones farmacol&#243;gicas de las concentraciones plasm&#225;ticas de estas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;447527&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="447527_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 36 9 45
2024 Octubre 429 48 477
2024 Septiembre 430 34 464
2024 Agosto 297 50 347
2024 Julio 348 38 386
2024 Junio 406 44 450
2024 Mayo 321 47 368
2024 Abril 327 25 352
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2016 Abril 145 0 145
2016 Marzo 102 0 102
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