La diabetes mellitus (DM) es una complicación tras el trasplante renal (TR), con una prevalencia de aproximadamente 40%. Además, 10-20% de los TR no diabéticos desarrollan DM post-TR. Tanto la DM preexistente como la DM post-TR se relacionan con mayor mortalidad del receptor y afectan negativamente a la supervivencia del injerto renal1–3, por lo que es necesario modificar los factores de riesgo en esta población.

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (ar-GLP1) son una clase de antidiabéticos que han demostrado beneficios cardiovasculares y renales, reduciendo la proteinuria y enlenteciendo la caída del filtrado glomerular (FGe)4,5. Por otra parte, favorecen la pérdida de peso, ya que retrasan el vaciamiento gástrico y promueven la saciedad. Asimismo, conllevan menor riesgo de hipoglucemia porque inducen la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa4,5. Su metabolismo no implica interacciones fármaco-fármaco mediadas por citocromos o transportadores. No obstante, se sugiere que su papel en el vaciamiento gástrico podría afectar a la absorción de determinados fármacos4,5.

Sin embargo, la experiencia con los ar-GLP1 en TR es limitada6–11. Previamente, comunicamos resultados de nuestra experiencia en un grupo reducido de TR12. El objetivo del estudio actual es analizar los resultados del tratamiento con ar-GLP1 en una cohorte más extensa y con mayor seguimiento para evaluar la eficacia y seguridad de estos fármacos en pacientes diabéticos portadores de trasplante renal.

Estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico de pacientes TR con DM tipo II preexistente o DM post-TR que iniciaron tratamiento con ar-GLP1 de administración subcutánea entre febrero de 2016 y julio de 2022. Los criterios de prescripción se basaron en las recomendaciones de la American Diabetes Association13. Se prefirió el uso de ar-GLP1 sobre los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en los pacientes con obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2). Participaron los tres hospitales que realizan seguimiento de pacientes TR en la provincia de Cádiz (Hospitales Puerta del Mar, Jerez de la Frontera y Puerto Real). En todos los pacientes en los que se prescribió un ar-GLP1 se realizaron revisiones mensuales hasta alcanzar la dosis máxima tolerada del fármaco con el objetivo de monitorizar niveles de inmunosupresores e identificar efectos adversos. Posteriormente se espaciaron las revisiones según necesidades de cada paciente y tiempo post-TR. Todos los pacientes incluidos tuvieron un seguimiento mínimo de seis meses tras el inicio del fármaco. Dada la eficacia de estos fármacos mostrada por otros grupos no planteamos un grupo control e iniciamos tratamiento en aquellos pacientes en los que se consideraba que los ar-GLP1 podían aportarles especiales beneficios como los pacientes diabéticos obesos.

Se recogieron datos clínicos y analíticos basales y a los 6 y 12 meses tras el inicio del tratamiento. El FGe fue medido mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)14. La proteinuria se cuantificó mediante el cociente albúmina/creatinina (CAC) en una muestra de primera orina de la mañana. La presión arterial (PA) fue medida por una enfermera usando un dispositivo oscilométrico (Welch Allyn Spot Vital Signs LXi, Soma Technology Inc., EE. UU.) con el paciente sentado, antes de entrar a la consulta médica y al menos cinco minutos después de su llegada. La PA se calculó como un promedio de tres tomas separadas por cinco minutos. Documentamos episodios de rechazo agudo (RA), desarrollo de anticuerpos donante específicos de novo (DSAn) y aparición de efectos adversos. Los DSAn eran solicitados de forma prospectiva anualmente en todos los pacientes o ante cualquier episodio de deterioro de la función renal. Recogimos tipo y dosis de ar-GLP1 y resto de fármacos antidiabéticos, hipolipemiantes, antihipertensivos e inmunosupresores; así como niveles valle, dosis y C/D ratio de tacrolimus (niveles de tacrolimus en sangre predosis [ng/mL]/dosis diaria de tacrolimus [mg]) en cada periodo analizado.

Durante el periodo de estudio 96 pacientes iniciaron tratamiento con ar-GLP1. Las características basales se recogen en la tabla 1. La mayoría eran hombres (56,2%) con una edad media de 61,6 ± 9,7 años. Cincuenta y tres pacientes (55,2%) presentaban DM antes del TR y el resto desarrollaron DM post-TR. Semaglutida fue el ar-GLP1 más prescrito (66,7%), seguido de liraglutida (20,8%) y dulaglutida (12,5%). Cincuenta y dos pacientes (54,2%) alcanzaron la dosis máxima recomendada del fármaco. Finalmente, 84 TR alcanzaron un seguimiento mínimo de 6 meses tras el inicio del tratamiento y, de ellos, 61 TR cumplieron 12 meses de seguimiento (fig. 1). Las variables de estudio comparadas a los 6 y 12 meses se muestran en la tabla 2 y figura 2. El análisis de las principales variables se realizó también comparando entre los tres tipos de ar-GLP1 (semaglutida, liraglutida y dulaglutida) que recibían nuestros pacientes, sin observar diferencias significativas entre ellos en ninguna de las variables analizadas (tabla 3).

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio.

TR: trasplante renal; ar-GLP1: análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón; GI: gastrointestinales; HD: hemodiálisis.

(0.17MB).

Figura 2.

Cambios en el peso, HbA1c, albuminuria y filtrado glomerular a los 6 y 12 meses tras el inicio del ar-GLP1.

(0.29MB).

Presentamos la serie más extensa comunicada hasta ahora de pacientes TR con DM tipo 2 preexistente o DM post-TR que han recibido tratamiento con ar-GLP1. Además, mostramos datos sobre niveles y dosis de tacrolimus, incidencia de rechazo agudo y potencial desarrollo de DSAn durante el seguimiento. Estos fármacos han sido bien tolerados por nuestros pacientes, sin alteraciones en el tratamiento inmunosupresor y con mejoría del control metabólico y de los parámetros antropométricos. Adicionalmente, hemos observado efectos beneficiosos sobre el control de la tensión arterial y en parámetros relacionados con la función renal que pueden aportar ventajas relevantes a los receptores TR diabéticos.

De modo similar a la eficacia constatada en la población general diabética, en nuestros pacientes hemos observado una mejora significativa en el control glucémico, con descenso en los niveles de HbA1c4,5. Cabe destacar que se redujo la dosis de insulina y que no se modificó la mayor parte de fármacos antidiabéticos.

Los ar-GLP1 pueden provocar efectos adversos gastrointestinales que podrían alterar la absorción de la medicación inmunosupresora y favorecer la disfunción del injerto renal. Sin embargo, diversos estudios sugieren el potencial papel nefroprotector de este grupo farmacológico en otras poblaciones, influenciado por diferentes factores: mitigación de la hiperglucemia, el sobrepeso y la resistencia a la insulina, la hipertensión sistémica y glomerular, la dislipidemia, la retención de sodio, la inflamación y la hipoxia renal15,16. En nuestra serie la función renal se mantuvo estable, coincidiendo con lo comunicado en otras series de pacientes TR8–10. Por tanto, nuestros datos, apoyan que, con el seguimiento adecuado, los ar-GLP1 son fármacos seguros en relación con la función del injerto.

Adicionalmente observamos una reducción del peso corporal y del IMC de forma similar a lo descrito en población general5,15. Este efecto ha sido explicado por el retraso en el vaciamiento gástrico y la saciedad que provocan este grupo de antidiabéticos4,5. La prevalencia de la obesidad en la población TR es elevada. Se relaciona con el desarrollo de DM post-TR, hipertensión arterial y dislipemia, incrementando el riesgo de muerte y de fracaso del injerto17. Por otro lado, en nuestra serie observamos también un descenso significativo de la albuminuria, similar a la población no TR, no descrito previamente en otras experiencias en pacientes TR. La albuminuria es también predictora de mortalidad y desarrollo de ERC en el TR18. Se ha sugerido que el peso corporal influye en el desarrollo de albuminuria en los TR, de forma similar a lo reportado en el paciente no TR18. Nuestros resultados muestran una disminución significativa del peso, lo que podría explicar este descenso del CAC observado en nuestros pacientes. El número de pacientes tratados con iSGLT2 al año fue mayor, lo que puede haber influido también en estos hallazgos. No obstante, no podemos descartar efectos beneficiosos directos de los ar-GLP1 sobre la albuminuria, que deberían ser objeto de futuros estudios.

Varios ensayos clínicos han reportado mejoría en la presión arterial sistólica con ar-GLP1 en población no TR19,20. Esto puede deberse a la pérdida de peso y a los efectos natriuréticos y vasodilatadores de este grupo farmacológico21,22. Pero estos hallazgos no han sido analizados ni descritos en la población TR. En nuestra serie observamos mejoría en la presión arterial sistólica. Sin embargo, el incremento en el número de pacientes tratados con antagonistas del calcio al año de seguimiento pudo contribuir a esta mejora en el control tensional.

Por otra parte, la dislipemia es una complicación frecuente tras el TR y es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y pérdida del injerto23. Además, la mayoría de los fármacos inmunosupresores utilizados en trasplante tienen un efecto perjudicial sobre el perfil lipídico24. Dichas alteraciones no han sido analizadas adecuadamente en las series de pacientes TR tratados con ar-GLP1 publicadas previamente6–11. En nuestra experiencia observamos una reducción significativa del colesterol total y LDLc, siendo de interés destacar que no existieron diferencias en el número de pacientes que recibieron estatinas y en la dosis de estos fármacos. Todo ello sugiere que los beneficios derivados del tratamiento con ar-GLP1 pueden ayudar a mejorar el perfil lipídico de los pacientes TR y, en consecuencia, el control cardiovascular.

Los ar-GLP1 se eliminan por degradación proteolítica y su metabolismo no involucra enzimas del citocromo P450 ni interacciones farmacológicas mediadas por transportadores4. Por tanto, las probabilidades de interacción con los medicamentos inmunosupresores son bajas. Sin embargo, existe cierta preocupación de que los ar-GLP1 puedan afectar la absorción de los fármacos inmunosupresores debido a su papel en el enlentecimiento del vaciamiento gástrico4,5. Hasta la fecha se han publicado datos sobre las dosis y niveles de tacrolimus en un número reducido de pacientes TR tratados con ar-GLP16,8–11. En nuestra experiencia, con un número relevante de pacientes, analizando niveles valle, dosis y C/D ratio de tacrolimus, estos no se modificaron de forma significativa durante el seguimiento lo que permite generar confianza en cuanto a la seguridad respecto al tratamiento inmunosupresor. Además, no hemos observado episodios de RA, desarrollo de DSAn ni incremento en el número de biopsias realizadas, lo que aporta también datos de seguridad en relación con este grupo de antidiabéticos.

Los efectos secundarios de los ar-GLP1 son principalmente gastrointestinales. Ocurren en los ensayos clínicos en población no TR entre 10-50%21,25 En nuestra serie estos efectos adversos no se observaron en mayor medida que en la población general y se asemejan a lo reportado en otros trabajos en población TR6–11. En uno de nuestros pacientes se suspendió el ar-GLP1 a los ocho meses de tratamiento tras el diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas. En los primeros años de uso de los ar-GLP1 se sugirió un mayor riesgo de pancreatitis y tumores pancreáticos relacionado con el empleo de estos antidiabéticos26. Sin embargo, grandes ensayos clínicos y otros estudios posteriores no lo confirmaron, por lo que la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyeron que no podía establecerse una relación causal entre estos fármacos y el desarrollo de pancreatitis o cáncer de páncreas27–31.

Nuestro trabajo presenta varias limitaciones. Se trata de un estudio observacional y retrospectivo en vida real, sin grupo control, con las limitaciones inherentes a este diseño. Hubiera sido de interés disponer de un brazo de comparación, pero estos fármacos se indicaron en diabéticos con obesidad no siendo posible disponer de un grupo control de similares características, por lo que los resultados deben tomarse con precaución. Aunque más extensa que otras series, el número de pacientes sigue siendo reducido. No disponemos de datos sobre la adherencia del paciente al tratamiento con ar-GLP1, pero todas las suspensiones del fármaco reportadas por los pacientes fueron recogidas. Por otro lado, no podemos extraer conclusiones sobre la influencia de estos fármacos en la dosis y niveles de everolimus o ciclosporina debido a la escasez de pacientes en nuestra serie tomando estos inmunosupresores.

Como conclusión, los ar-GLP1 parecen ser una opción para el manejo de la DM en TR. Nuestros resultados sugieren que son seguros y no parecen alterar los niveles valle de tacrolimus ni inducir episodios de RA o desarrollo de DSAn, manteniéndose estable la función renal. La mejora del control metabólico, del peso y la tensión arterial son de gran relevancia en esta población. Por todo ello se necesitan estudios prospectivos, controlados y randomizados que nos permitan avanzar en el conocimiento de los efectos de estos agentes en los pacientes TR.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.