INTRODUCCIÓN

Con  el  advenimiento de  los nuevos  inmunosupresores han mejorado  los  resultados  a  corto  plazo  del  trasplante  renal (TX). Sin embargo, el pronóstico a más largo plazo no lleva una trayectoria paralela y existe controversia sobre la mejoría en las tasas de supervivencia durante la evolución de estos pacientes1,2. La  infección por  el virus de  la hepatitis C (VHC) puede ser una de las barreras que expliquen, al menos en parte, estos hechos. Además de una alta prevalencia en estos enfermos (7-40%), esta infección puede tener un impacto negativo sobre la supervivencia del injerto y del paciente condicionado principalmente por el recrudecimiento de la enfermedad hepática, el mayor riesgo de infecciones, la aparición de enfermedades metabólicas como  la diabetes mellitus o el desarrollo de nefropatía crónica del injerto (NCI)3. Estos aspectos son de enorme trascendencia en enfermos con TX que justifican, sin duda, un enfoque y abordaje terapéuticos individualizados en aras de mejorar el pronóstico de estos pacientes.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS: MAGNITUD DEL PROBLEMA

El VHC es un ARN virus de la familia Flaviviridae con múltiples genotipos y elevada frecuencia de mutaciones. Su prevalencia en diálisis está sujeta a una alta variabilidad geográfica oscilando entre 3-68%, si bien la mayoría de los pacientestiene un grado mínimo de  fibrosis hepática  antes del TX3. Como era de esperar, la mayoría de los pacientes trasplantados con esta hepatopatía han adquirido la infección en diálisis, pero afortunadamente ha cambiado el escenario clínico de esta entidad tras el TX. Según datos del Registro Español de NCI, en los últimos años se ha observado un descenso significativo de la prevalencia de esta infección en enfermos con TX (6%), lo que podría contribuir a optimizar los resultados a más largo plazo4. Datos del registro estadounidense muestran una prevalencia del 2,4% en el periodo comprendido entre 1995 y 20015, cifra similar a lo observado en la población europea (3-4%)6. En cualquier caso, la infección por VHC es la principal causa de disfunción hepática postrasplante renal y la cuarta causa de mortalidad en esta población7. Concretamente, el riesgo relativo de muerte con injerto funcionante y de pérdida de injerto es significativamente mayor en receptores con VHC que en aquellos enfermos sin esta infección, especialmente en individuos jóvenes de edades comprendidas entre 20 y 50 años8.

EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD POR VIRUS C TRAS EL TRASPLANTE RENAL

El TX, por tanto, puede modificar el curso de la hepatopatía por VHC y ensombrecer el pronóstico de estos enfermos. Con todo, existe controversia sobre el impacto del VHC en los resultados del TX. Mientras que algunos autores no encuentran diferencias en las tasas de supervivencia entre VHC positivos y negativos, otros, por el contrario, observan una mayor mortalidad e incremento de las pérdidas de los injertos. Es posible que diferencias en el tiempo de seguimiento, el emparejamiento  de  la  seropositividad  entre  donante-receptor,  la inmunosupresión  recibida  o  las  condiciones  comórbidas acompañantes, como la diabetes mellitus, puedan explicar estas diferencias. A título de ejemplo, estudios unicéntricos en enfermos con VHC que no recibieron inducción con anticuerpos policlonales o monoclonales muestran una mayor mortalidad y una peor supervivencia del  injerto que aquellos sin VHC9,10. Por el contrario, en otros estudios de cohortes en receptores con VHC, el uso de inducción o el TX con donante vivo no condicionó un impacto negativo en la supervivencia del paciente ni en la del injerto8,11. Un metaanálisis de estudios observacionales que  incluyó a más de 6.000 pacientes con un tiempo medio de seguimiento superior a 5 años demostró que el VHC confiere mayor riesgo de muerte y pérdida del injerto renal que en pacientes sin esta infección12. En esencia, este metaanálisis evaluó los riesgos relativos ajustados de todas las causas de muerte, lo cual pudiera ser un endpoint más acertado en este tipo de predicciones. De hecho, sólo  la mortalidad  de origen  infeccioso  fue  significativamente superior en los enfermos con VHC lo que explicaría, en parte, la controversia que existe en la evolución natural de esta enfermedad. El incremento en la actividad apoptótica de los hepatocitos ante un incremento en la carga viral pudiera ser la responsable de esta mayor morbimortalidad generando lesiones hepatocelulares severas y fibrosis, independientemente de la actividad inflamatoria13.

Con todo, los receptores con VHC que reciben un donante seropositivo no  tienen peor supervivencia que aquellos que reciben un donante seronegativo, al menos en los primeros 2 años postrasplante renal, como se ha demostrado en estudios de cohortes retrospectivos14-16. Este hecho podría justificar la utilización de donantes con VHC en receptores seropositivos siempre que tengan un cierto grado de replicación viral.

En cualquier caso, el riesgo relativo de muerte por VHC es significativamente inferior tras el TX con respecto a los enfermos que permanecen en diálisis, de lo que se infiere que el TX es la mejor alternativa terapéutica para esta población10.

CONSECUENCIAS EXTRAHEPÁTICAS DE LA INFECCIÓN POR VHC

Las consecuencias clínicas extrahepáticas de la infección por VHC pueden empeorar el pronóstico de esta entidad. La alta prevalencia de diabetes mellitus en estos pacientes, más el desarrollo frecuente de otras enfermedades glomerulares y de NCI, pueden explicar el impacto negativo del VHC sobre la supervivencia del injerto y del paciente tras el TX. De hecho, en biopsias hepáticas seriadas tras el TX, la mayoría de los receptores no mostraron progresión de la lesión histológica17, lo cual enfatiza el papel de las manifestaciones extrahepáticas de esta infección.

Existen múltiples evidencias de la asociación entre VHC y alteración del metabolismo hidrocarbonado. Aunque los mecanismos no están totalmente aclarados, el efecto predominante del VHC  es  la generación de  resistencia  a  la  insulina y posiblemente una acción citopática directa sobre las células beta pancreáticas. Los pacientes con VHC muestran un aumento de la expresión del receptor de la insulina (IRS) y una defectuosa señalización intracelular, lo cual sugiere que el defecto estaría más allá del receptor insulínico18. La consecuencia clínica es un incremento en la incidencia de diabetes mellitus  post-TX,  principalmente  en  los primeros  meses  de mayor inmunosupresión. En este sentido, un reciente metaanálisis que incluyó a más de 2.500 pacientes procedentes de 10 estudios clínicos demostró que la infección por VHC se asocia de forma independiente al desarrollo de diabetes mellitus pos-TX, donde el denominador común fue la administración de corticoesteroides y fármacos anticalcineurínicos19.

Pero, ¿cuál sería la conexión de estos procesos? La presencia del VHC se asocia al desarrollo de DM y esta condición incrementa la incidencia de esta infección. Por otra parte, la hepatopatía puede alterar los niveles de anticalcineurínicos y éstos, a su vez, pueden aumentar la replicación viral por su efecto inhibidor sobre los linfocitos T. Finalmente, los fármacos anticalcineurínicos incrementan la incidencia de diabetes post-TX, independientemente de la presencia del VHC, lo cual cierra el círculo de estos procesos20. Desde esta perspectiva, la diabetes mellitus puede ser el nexo de unión para explicar  la mayor mortalidad en estos enfermos, especialmente en los que reciben un donante con infección por VHC. Además, la progresión de la fibrosis hepática observada especialmente en pacientes diabéticos longevos con trasplante hepático puede complicar aún más, si cabe, el pronóstico de estos enfermos21. Por tanto, debería realizarse con regularidad en estos enfermos un test de tolerancia oral a la glucosa para detectar alteraciones del metabolismo de la glucosa durante el seguimiento.

Por mecanismos inmunológicos inherentes a la propia infección viral, estos enfermos pueden desarrollar enfermedades glomerulares, con o sin crioglobulinemia, por depósitos de complejos inmunes frente a antígenos de partículas virales22. La expresión clínica  inicial de estos procesos puede ser el desarrollo de proteinuria que constituye un factor de riesgo de primera magnitud para la supervivencia del injerto. Por ello, la proteinuria debería ser monitorizada periódicamente (cada 3-4 meses) durante el seguimiento de estos enfermos.

Finalmente, estos pacientes presentan un mayor número de infecciones oportunistas potencialmente graves  tras el TX, como la tuberculosis23. Esto hace que debamos moderar la inmunosupresión en estos enfermos, si bien la incidencia de rechazo agudo es motivo de controversia durante la evolución de esta entidad.

IMPACTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN EN LA EVOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN POR VHC

Los pacientes con infección por VHC son más vulnerables a la inmunosupresión. Existen pruebas de que algunos inmunosupresores contribuyen a la replicación vírica pudiendo evolucionar a lesiones hepáticas más graves. Los esteroides incrementan la carga viral y confieren mayor riesgo de empeoramiento histológico. En esta línea, la retirada de esteroides en pacientes con TX hepático se asoció un menor riesgo de recurrencia de  la enfermedad hepática y menor aparición de DM postrasplante24, lo cual pudiera ser extensible a pacientes con TX.

La inducción con anticuerpos policlonales y OKT3 se asocia a un mayor riesgo de recurrencia de infección por VHC post-TX, por lo que deberíamos limitar su empleo a situaciones específicas de riesgo  inmunológico. Por el contrario, el papel de  los anticuerpos anti-CD25 es más controvertido  y  existen  datos contradictorios  en  cuanto  a  su impacto sobre  la progresión de  la hepatopatía. En pautas de reducción o eliminación de esteroides, la inducción con estos anticuerpos no constituye un riesgo de recurrencia de la enfermedad15.

El papel de los fármacos anticalcineurínicos es más discutido. Existen datos de que la ciclosporina (CsA) inhibe in vitro y de una manera dosis-dependiente los índices de replicación viral (síntesis de ARN y la expresión de proteínas), independientemente  de  su  acción  inmunosupresora.  Este efecto se debe al bloqueo de la actividad de las ciclofilinas en los mecanismos de replicación y progresión de la enfermedad25. Sin embargo, esto no fue observado con tacrolimus que, por el contrario, pudiera incrementar el proceso replicativo. En esta  línea, un estudio más reciente realizado en humanos demostró que  la CsA frenaba  la replicación viral con sin la administración de interferón, lo que no se observó con tacrolimus26.

El ácido micofenólico puede frenar la replicación viral por inhibición de la ionosina monofosfato deshidrogenasa, un efecto muy similar al observado con otros fármacos antivíricos como  la  ribavirina. De hecho, en estudios  retrospectivos de cohortes, los enfermos con infección por VHC que recibieron micofenolato de mofetilo presentaron una mayor supervivencia que aquellos que recibieron otros fármacos inmunosupresores, lo cual apoya estos argumentos8. Sin embargo, esto no ha sido confirmado por otros autores y no existe un nivel de evidencia adecuado que apoye esta medida terapéutica.

Los  fármacos  anti-mTOR  (sirolimus  y  everolimus),  por sus propiedades antiproliferativas, podrían resultar esenciales  para  frenar  la  fibrosis  de  la enfermedad  hepática por VHC. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que el uso de este fármaco puede asociarse a disfunción hepática durante  la evolución postrasplante7, por  lo que debemos de ser prudentes con la prescripción de estos fármacos en población.

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Dado el impacto negativo de la hepatopatía y de las consecuencias clínicas extrahepáticas sobre las tasas de supervivencia, lo más razonable para mejorar el pronóstico en estos pacientes pudiera ser un tratamiento adecuado pre-TX de la infección por VHC y/o la individualización de la inmunosupresión27. Una reciente  revisión  que  incluyó  dos metaanálisis y 482 pacientes con VHC mostró que los enfermos que recibieron interferón pre-TX como monoterapia tuvieron una tasa de repuesta entre el 33 y el 39%, pero no  fueron  identificados  los  factores asociados a una adecuada respuesta terapéutica28. Con las reservas del nivel de evidencia que aportan los estudios observacionales, el IFN pre-TX constituye una buena opción  terapéutica en estos enfermos, si bien queda por aclarar si esto permite un nivel mayor de  inmunosupresión. De hecho, en  la práctica clínica se ha sugerido  la realización de  la biopsia hepática pre-TX en todos los pacientes con viremia positiva, recomendándose el  tratamiento  con  IFN-alfa  en  los  casos de hepatitis  crónica  o  de  cirrosis  compensada,  siempre  que presente una  adecuada  función  hepática  y  no  exista  un grado importante de fibrosis3,15,27.

Pero, ¿debe ser individualizada la inmunosupresión en estos enfermos? Muchos estudios observacionales no muestran una asociación entre los modernos inmunosupresores y un peor pronóstico del paciente o del injerto en los análisis multivariantes4,12,26,29,30. A la luz de estos hechos, es posible que más importante que la cantidad de la inmunosupresión sea la calidad de ésta. En otras palabras, grandes cambios cualitativos de la inmunosupresión pueden ser más perjudiciales que optimizar una inmunosupresión con dosis más apropiadas de los diferentes fármacos, evitando en lo posible el empleo de anticuerpos policlonales y OKT3.

Clásicamente, se ha sugerido que los enfermos trasplantados con infección por VHC se pueden beneficiar de una inmunosupresión «a la baja», pero no se ha determinado actualmente  la  estrategia  terapéutica  más  idónea  en  estos enfermos que redunde en una optimización del pronóstico. Por ello, debemos atenernos a las recomendaciones de los expertos, la experiencia del centro y a las guías europeas y americanas  elaboradas  para  tal  fin3,27.  Básicamente, éstas propugnan: 1) no contraindicar el TX a pacientes con VHC y administrar un  tratamiento con  interferón pre-TX (a ser posible con biopsia hepática previa) para disminuir la viremia y retrasar o evitar la replicación viral y el desarrollo de hepatopatía o enfermedad glomerular post-TX; 2) no realizar TX en receptores seronegativos con injertos seropositivos; 3) moderar la inmunosupresión, evitando en  lo posible la administración de OKT3 y anticuerpos policlonales; 4) minimizar o evitar los esteroides; 5) utilizar en lo posible CsA dadas sus acciones sobre la replicación viral ¿monitorizando con niveles C2 para evitar  la sobreinmunosupresión¿ y reservar tacrolimus para situaciones específicas de riesgo inmunológico; 6) administrar dosis bajas de MMF, al menos en la fase de inducción o cuando la situación clínica lo requiera; 7) utilizar con prudencia los fármacos anti-mTOR  (sirolimus  o  everolimus)  cuando  sea  necesario  su uso; 8) vigilar estrechamente la viremia, las pruebas de función hepática y  los parámetros renales (proteinuria y función renal); 9) evitar en lo posible la administración de IFN post-TX por el riesgo de rechazo agudo, y 10) controlar estrictamente las alteraciones del metabolismo hidrocarbonato mediante la realización periódica de un test de tolerancia oral a la glucosa. En cualquier caso, es necesario realizar estudios prospectivos para aclarar si estas medidas se asocian a un mejor pronóstico en estos pacientes.

En resumen, la presencia del VHC condiciona la supervivencia del injerto y del paciente, principalmente por la hepatopatía y las manifestaciones extrahepáticas a las que se asocia. La  inmunosupresión puede aumentar  los efectos deletéreos de esta infección viral, pero un adecuado tratamiento pre-TX con interferón y la moderación de la inmunosupresión post-TX pueden contribuir a prolongar la supervivencia de estos pacientes.