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el mayor riesgo de infecciones&#44; la aparici&#243;n de enfermedades metab&#243;licas como&#160; la diabetes mellitus o el desarrollo de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto &#40;NCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Estos aspectos son de enorme trascendencia en enfermos con TX que justifican&#44; sin duda&#44; un enfoque y abordaje terap&#233;uticos individualizados en aras de mejorar el pron&#243;stico de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DATOS EPIDEMIOL&#211;GICOS&#58; MAGNITUD DEL PROBLEMA</span></p><p class="elsevierStylePara">El VHC es un ARN virus de la familia Flaviviridae con m&#250;ltiples genotipos y elevada frecuencia de mutaciones&#46; Su prevalencia en di&#225;lisis est&#225; sujeta a una alta variabilidad geogr&#225;fica oscilando entre 3-68&#37;&#44; si bien la mayor&#237;a de los pacientestiene un grado m&#237;nimo de&#160; fibrosis hep&#225;tica&#160; antes del TX3&#46; Como era de esperar&#44; la mayor&#237;a de los pacientes trasplantados con esta hepatopat&#237;a han adquirido la infecci&#243;n en di&#225;lisis&#44; pero afortunadamente ha cambiado el escenario cl&#237;nico de esta entidad tras el TX&#46; Seg&#250;n datos del Registro Espa&#241;ol de NCI&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado un descenso significativo de la prevalencia de esta infecci&#243;n en enfermos con TX &#40;6&#37;&#41;&#44; lo que podr&#237;a contribuir a optimizar los resultados a m&#225;s largo plazo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Datos del registro estadounidense muestran una prevalencia del 2&#44;4&#37; en el periodo comprendido entre 1995 y 2001<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; cifra similar a lo observado en la poblaci&#243;n europea &#40;3-4&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En cualquier caso&#44; la infecci&#243;n por VHC es la principal causa de disfunci&#243;n hep&#225;tica postrasplante renal y la cuarta causa de mortalidad en esta poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Concretamente&#44; el riesgo relativo de muerte con injerto funcionante y de p&#233;rdida de injerto es significativamente mayor en receptores con VHC que en aquellos enfermos sin esta infecci&#243;n&#44; especialmente en individuos j&#243;venes de edades comprendidas entre 20 y 50 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EVOLUCI&#211;N NATURAL DE LA ENFERMEDAD POR VIRUS C TRAS EL TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">El TX&#44; por tanto&#44; puede modificar el curso de la hepatopat&#237;a por VHC y ensombrecer el pron&#243;stico de estos enfermos&#46; Con todo&#44; existe controversia sobre el impacto del VHC en los resultados del TX&#46; Mientras que algunos autores no encuentran diferencias en las tasas de supervivencia entre VHC positivos y negativos&#44; otros&#44; por el contrario&#44; observan una mayor mortalidad e incremento de las p&#233;rdidas de los injertos&#46; Es posible que diferencias en el tiempo de seguimiento&#44; el emparejamiento&#160; de&#160; la&#160; seropositividad&#160; entre&#160; donante-receptor&#44;&#160; la inmunosupresi&#243;n&#160; recibida&#160; o&#160; las&#160; condiciones&#160; com&#243;rbidas acompa&#241;antes&#44; como la diabetes mellitus&#44; puedan explicar estas diferencias&#46; A t&#237;tulo de ejemplo&#44; estudios unic&#233;ntricos en enfermos con VHC que no recibieron inducci&#243;n con anticuerpos policlonales o monoclonales muestran una mayor mortalidad y una peor supervivencia del&#160; injerto que aquellos sin VHC<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Por el contrario&#44; en otros estudios de cohortes en receptores con VHC&#44; el uso de inducci&#243;n o el TX con donante vivo no condicion&#243; un impacto negativo en la supervivencia del paciente ni en la del injerto<span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span>&#46; Un metaan&#225;lisis de estudios observacionales que&#160; incluy&#243; a m&#225;s de 6&#46;000 pacientes con un tiempo medio de seguimiento superior a 5 a&#241;os demostr&#243; que el VHC confiere mayor riesgo de muerte y p&#233;rdida del injerto renal que en pacientes sin esta infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En esencia&#44; este metaan&#225;lisis evalu&#243; los riesgos relativos ajustados de todas las causas de muerte&#44; lo cual pudiera ser un endpoint m&#225;s acertado en este tipo de predicciones&#46; De hecho&#44; s&#243;lo&#160; la mortalidad&#160; de origen&#160; infeccioso&#160; fue&#160; significativamente superior en los enfermos con VHC lo que explicar&#237;a&#44; en parte&#44; la controversia que existe en la evoluci&#243;n natural de esta enfermedad&#46; El incremento en la actividad apopt&#243;tica de los hepatocitos ante un incremento en la carga viral pudiera ser la responsable de esta mayor morbimortalidad generando lesiones hepatocelulares severas y fibrosis&#44; independientemente de la actividad inflamatoria<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con todo&#44; los receptores con VHC que reciben un donante seropositivo no&#160; tienen peor supervivencia que aquellos que reciben un donante seronegativo&#44; al menos en los primeros 2 a&#241;os postrasplante renal&#44; como se ha demostrado en estudios de cohortes retrospectivos<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46; Este hecho podr&#237;a justificar la utilizaci&#243;n de donantes con VHC en receptores seropositivos siempre que tengan un cierto grado de replicaci&#243;n viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; el riesgo relativo de muerte por VHC es significativamente inferior tras el TX con respecto a los enfermos que permanecen en di&#225;lisis&#44; de lo que se infiere que el TX es la mejor alternativa terap&#233;utica para esta poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONSECUENCIAS EXTRAHEP&#193;TICAS DE LA INFECCI&#211;N POR VHC</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Las consecuencias cl&#237;nicas extrahep&#225;ticas de la infecci&#243;n por VHC pueden empeorar el pron&#243;stico de esta entidad&#46; La alta prevalencia de diabetes mellitus en estos pacientes&#44; m&#225;s el desarrollo frecuente de otras enfermedades glomerulares y de NCI&#44; pueden explicar el impacto negativo del VHC sobre la supervivencia del injerto y del paciente tras el TX&#46; De hecho&#44; en biopsias hep&#225;ticas seriadas tras el TX&#44; la mayor&#237;a de los receptores no mostraron progresi&#243;n de la lesi&#243;n histol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; lo cual enfatiza el papel de las manifestaciones extrahep&#225;ticas de esta infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen m&#250;ltiples evidencias de la asociaci&#243;n entre VHC y alteraci&#243;n del metabolismo hidrocarbonado&#46; Aunque los mecanismos no est&#225;n totalmente aclarados&#44; el efecto predominante del VHC&#160; es&#160; la generaci&#243;n de&#160; resistencia&#160; a&#160; la&#160; insulina y posiblemente una acci&#243;n citop&#225;tica directa sobre las c&#233;lulas beta pancre&#225;ticas&#46; Los pacientes con VHC muestran un aumento de la expresi&#243;n del receptor de la insulina &#40;IRS&#41; y una defectuosa se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; lo cual sugiere que el defecto estar&#237;a m&#225;s all&#225; del receptor insul&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La consecuencia cl&#237;nica es un incremento en la incidencia de diabetes mellitus&#160; post-TX&#44;&#160; principalmente&#160; en&#160; los primeros&#160; meses&#160; de mayor inmunosupresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; un reciente metaan&#225;lisis que incluy&#243; a m&#225;s de 2&#46;500 pacientes procedentes de 10 estudios cl&#237;nicos demostr&#243; que la infecci&#243;n por VHC se asocia de forma independiente al desarrollo de diabetes mellitus pos-TX&#44; donde el denominador com&#250;n fue la administraci&#243;n de corticoesteroides y f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; &#191;cu&#225;l ser&#237;a la conexi&#243;n de estos procesos&#63; La presencia del VHC se asocia al desarrollo de DM y esta condici&#243;n incrementa la incidencia de esta infecci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; la hepatopat&#237;a puede alterar los niveles de anticalcineur&#237;nicos y &#233;stos&#44; a su vez&#44; pueden aumentar la replicaci&#243;n viral por su efecto inhibidor sobre los linfocitos T&#46; Finalmente&#44; los f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos incrementan la incidencia de diabetes post-TX&#44; independientemente de la presencia del VHC&#44; lo cual cierra el c&#237;rculo de estos procesos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Desde esta perspectiva&#44; la diabetes mellitus puede ser el nexo de uni&#243;n para explicar&#160; la mayor mortalidad en estos enfermos&#44; especialmente en los que reciben un donante con infecci&#243;n por VHC&#46; Adem&#225;s&#44; la progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica observada especialmente en pacientes diab&#233;ticos longevos con trasplante hep&#225;tico puede complicar a&#250;n m&#225;s&#44; si cabe&#44; el pron&#243;stico de estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Por tanto&#44; deber&#237;a realizarse con regularidad en estos enfermos un test de tolerancia oral a la glucosa para detectar alteraciones del metabolismo de la glucosa durante el seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por mecanismos inmunol&#243;gicos inherentes a la propia infecci&#243;n viral&#44; estos enfermos pueden desarrollar enfermedades glomerulares&#44; con o sin crioglobulinemia&#44; por dep&#243;sitos de complejos inmunes frente a ant&#237;genos de part&#237;culas virales<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La expresi&#243;n cl&#237;nica&#160; inicial de estos procesos puede ser el desarrollo de proteinuria que constituye un factor de riesgo de primera magnitud para la supervivencia del injerto&#46; Por ello&#44; la proteinuria deber&#237;a ser monitorizada peri&#243;dicamente &#40;cada 3-4 meses&#41; durante el seguimiento de estos enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; estos pacientes presentan un mayor n&#250;mero de infecciones oportunistas potencialmente graves&#160; tras el TX&#44; como la tuberculosis<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Esto hace que debamos moderar la inmunosupresi&#243;n en estos enfermos&#44; si bien la incidencia de rechazo agudo es motivo de controversia durante la evoluci&#243;n de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPACTO DE LA INMUNOSUPRESI&#211;N&#160;EN LA EVOLUCI&#211;N DE LA INFECCI&#211;N POR VHC</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con infecci&#243;n por VHC son m&#225;s vulnerables a la inmunosupresi&#243;n&#46; Existen pruebas de que algunos inmunosupresores contribuyen a la replicaci&#243;n v&#237;rica pudiendo evolucionar a lesiones hep&#225;ticas m&#225;s graves&#46; Los esteroides incrementan la carga viral y confieren mayor riesgo de empeoramiento histol&#243;gico&#46; En esta l&#237;nea&#44; la retirada de esteroides en pacientes con TX hep&#225;tico se asoci&#243; un menor riesgo de recurrencia de&#160; la enfermedad hep&#225;tica y menor aparici&#243;n de DM postrasplante<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; lo cual pudiera ser extensible a pacientes con TX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inducci&#243;n con anticuerpos policlonales y OKT3 se asocia a un mayor riesgo de recurrencia de infecci&#243;n por VHC post-TX&#44; por lo que deber&#237;amos limitar su empleo a situaciones espec&#237;ficas de riesgo&#160; inmunol&#243;gico&#46; Por el contrario&#44; el papel de&#160; los anticuerpos anti-CD<span class="elsevierStyleSup">25</span> es m&#225;s controvertido&#160; y&#160; existen&#160; datos contradictorios&#160; en&#160; cuanto&#160; a&#160; su impacto sobre&#160; la progresi&#243;n de&#160; la hepatopat&#237;a&#46; En pautas de reducci&#243;n o eliminaci&#243;n de esteroides&#44; la inducci&#243;n con estos anticuerpos no constituye un riesgo de recurrencia de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de los f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos es m&#225;s discutido&#46; Existen datos de que la ciclosporina &#40;CsA&#41; inhibe in vitro y de una manera dosis-dependiente los &#237;ndices de replicaci&#243;n viral &#40;s&#237;ntesis de ARN y la expresi&#243;n de prote&#237;nas&#41;&#44; independientemente&#160; de&#160; su&#160; acci&#243;n&#160; inmunosupresora&#46;&#160; Este efecto se debe al bloqueo de la actividad de las ciclofilinas en los mecanismos de replicaci&#243;n y progresi&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; esto no fue observado con tacrolimus que&#44; por el contrario&#44; pudiera incrementar el proceso replicativo&#46; En esta&#160; l&#237;nea&#44; un estudio m&#225;s reciente realizado en humanos demostr&#243; que&#160; la CsA frenaba&#160; la replicaci&#243;n viral con sin la administraci&#243;n de interfer&#243;n&#44; lo que no se observ&#243; con tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido micofen&#243;lico puede frenar la replicaci&#243;n viral por inhibici&#243;n de la ionosina monofosfato deshidrogenasa&#44; un efecto muy similar al observado con otros f&#225;rmacos antiv&#237;ricos como&#160; la&#160; ribavirina&#46; De hecho&#44; en estudios&#160; retrospectivos de cohortes&#44; los enfermos con infecci&#243;n por VHC que recibieron micofenolato de mofetilo presentaron una mayor supervivencia que aquellos que recibieron otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; lo cual apoya estos argumentos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Sin embargo&#44; esto no ha sido confirmado por otros autores y no existe un nivel de evidencia adecuado que apoye esta medida terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los&#160; f&#225;rmacos&#160; anti-mTOR&#160; &#40;sirolimus&#160; y&#160; everolimus&#41;&#44;&#160; por sus propiedades antiproliferativas&#44; podr&#237;an resultar esenciales&#160; para&#160; frenar&#160; la&#160; fibrosis&#160; de&#160; la enfermedad&#160; hep&#225;tica por VHC&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han mostrado que el uso de este f&#225;rmaco puede asociarse a disfunci&#243;n hep&#225;tica durante&#160; la evoluci&#243;n postrasplante<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; por&#160; lo que debemos de ser prudentes con la prescripci&#243;n de estos f&#225;rmacos en poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INDIVIDUALIZACI&#211;N DE LA INMUNOSUPRESI&#211;N&#46; ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Dado el impacto negativo de la hepatopat&#237;a y de las consecuencias cl&#237;nicas extrahep&#225;ticas sobre las tasas de supervivencia&#44; lo m&#225;s razonable para mejorar el pron&#243;stico en estos pacientes pudiera ser un tratamiento adecuado pre-TX de la infecci&#243;n por VHC y&#47;o la individualizaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Una reciente&#160; revisi&#243;n&#160; que&#160; incluy&#243;&#160; dos metaan&#225;lisis y 482 pacientes con VHC mostr&#243; que los enfermos que recibieron interfer&#243;n pre-TX como monoterapia tuvieron una tasa de repuesta entre el 33 y el 39&#37;&#44; pero no&#160; fueron&#160; identificados&#160; los&#160; factores asociados a una adecuada respuesta terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Con las reservas del nivel de evidencia que aportan los estudios observacionales&#44; el IFN pre-TX constituye una buena opci&#243;n&#160; terap&#233;utica en estos enfermos&#44; si bien queda por aclarar si esto permite un nivel mayor de&#160; inmunosupresi&#243;n&#46; De hecho&#44; en&#160; la pr&#225;ctica cl&#237;nica se ha sugerido&#160; la realizaci&#243;n de&#160; la biopsia hep&#225;tica pre-TX en todos los pacientes con viremia positiva&#44; recomend&#225;ndose el&#160; tratamiento&#160; con&#160; IFN-alfa&#160; en&#160; los&#160; casos de hepatitis&#160; cr&#243;nica&#160; o&#160; de&#160; cirrosis&#160; compensada&#44;&#160; siempre&#160; que presente una&#160; adecuada&#160; funci&#243;n&#160; hep&#225;tica&#160; y&#160; no&#160; exista&#160; un grado importante de fibrosis<span class="elsevierStyleSup">3&#44;15&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; &#191;debe ser individualizada la inmunosupresi&#243;n en estos enfermos&#63; Muchos estudios observacionales no muestran una asociaci&#243;n entre los modernos inmunosupresores y un peor pron&#243;stico del paciente o del injerto en los an&#225;lisis multivariantes<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;26&#44;29&#44;30</span>&#46; A la luz de estos hechos&#44; es posible que m&#225;s importante que la cantidad de la inmunosupresi&#243;n sea la calidad de &#233;sta&#46; En otras palabras&#44; grandes cambios cualitativos de la inmunosupresi&#243;n pueden ser m&#225;s perjudiciales que optimizar una inmunosupresi&#243;n con dosis m&#225;s apropiadas de los diferentes f&#225;rmacos&#44; evitando en lo posible el empleo de anticuerpos policlonales y OKT3&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; se ha sugerido que los enfermos trasplantados con infecci&#243;n por VHC se pueden beneficiar de una inmunosupresi&#243;n &#171;a la baja&#187;&#44; pero no se ha determinado actualmente&#160; la&#160; estrategia&#160; terap&#233;utica&#160; m&#225;s&#160; id&#243;nea&#160; en&#160; estos enfermos que redunde en una optimizaci&#243;n del pron&#243;stico&#46; Por ello&#44; debemos atenernos a las recomendaciones de los expertos&#44; la experiencia del centro y a las gu&#237;as europeas y americanas&#160; elaboradas&#160; para&#160; tal&#160; fin<span class="elsevierStyleSup">3&#44;27</span>&#46;&#160; B&#225;sicamente&#44; &#233;stas propugnan&#58; 1&#41; no contraindicar el TX a pacientes con VHC y administrar un&#160; tratamiento con&#160; interfer&#243;n pre-TX &#40;a ser posible con biopsia hep&#225;tica previa&#41; para disminuir la viremia y retrasar o evitar la replicaci&#243;n viral y el desarrollo de hepatopat&#237;a o enfermedad glomerular post-TX&#59; 2&#41; no realizar TX en receptores seronegativos con injertos seropositivos&#59; 3&#41; moderar la inmunosupresi&#243;n&#44; evitando en&#160; lo posible la administraci&#243;n de OKT3 y anticuerpos policlonales&#59; 4&#41; minimizar o evitar los esteroides&#59; 5&#41; utilizar en lo posible CsA dadas sus acciones sobre la replicaci&#243;n viral &#191;monitorizando con niveles C2 para evitar&#160; la sobreinmunosupresi&#243;n&#191; y reservar tacrolimus para situaciones espec&#237;ficas de riesgo inmunol&#243;gico&#59; 6&#41; administrar dosis bajas de MMF&#44; al menos en la fase de inducci&#243;n o cuando la situaci&#243;n cl&#237;nica lo requiera&#59; 7&#41; utilizar con prudencia los f&#225;rmacos anti-mTOR&#160; &#40;sirolimus&#160; o&#160; everolimus&#41;&#160; cuando&#160; sea&#160; necesario&#160; su uso&#59; 8&#41; vigilar estrechamente la viremia&#44; las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica y&#160; los par&#225;metros renales &#40;proteinuria y funci&#243;n renal&#41;&#59; 9&#41; evitar en lo posible la administraci&#243;n de IFN post-TX por el riesgo de rechazo agudo&#44; y 10&#41; controlar estrictamente las alteraciones del metabolismo hidrocarbonato mediante la realizaci&#243;n peri&#243;dica de un test de tolerancia oral a la glucosa&#46; En cualquier caso&#44; es necesario realizar estudios prospectivos para aclarar si estas medidas se asocian a un mejor pron&#243;stico en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la presencia del VHC condiciona la supervivencia del injerto y del paciente&#44; principalmente por la hepatopat&#237;a y las manifestaciones extrahep&#225;ticas a las que se asocia&#46; La&#160; inmunosupresi&#243;n puede aumentar&#160; los efectos delet&#233;reos de esta infecci&#243;n viral&#44; pero un adecuado tratamiento pre-TX con interfer&#243;n y la moderaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n post-TX pueden contribuir a prolongar la supervivencia de estos pacientes&#46; <br></br></p>"
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Trasplante renal y virus de la hepatitis C
Domingo Hernández Marreroa, D.. Burgosa, M.. Cabelloa, E.. Solaa, C.. Gutiérreza, V.. Lópeza, M.. González-Molinaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, Málaga, España,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Con&#160; el&#160; advenimiento de&#160; los nuevos&#160; inmunosupresores han mejorado&#160; los&#160; resultados&#160; a&#160; corto&#160; plazo&#160; del&#160; trasplante&#160; renal &#40;TX&#41;&#46; Sin embargo&#44; el pron&#243;stico a m&#225;s largo plazo no lleva una trayectoria paralela y existe controversia sobre la mejor&#237;a en las tasas de supervivencia durante la evoluci&#243;n de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; La&#160; infecci&#243;n por&#160; el virus de&#160; la hepatitis C &#40;VHC&#41; puede ser una de las barreras que expliquen&#44; al menos en parte&#44; estos hechos&#46; Adem&#225;s de una alta prevalencia en estos enfermos &#40;7-40&#37;&#41;&#44; esta infecci&#243;n puede tener un impacto negativo sobre la supervivencia del injerto y del paciente condicionado principalmente por el recrudecimiento de la enfermedad hep&#225;tica&#44; el mayor riesgo de infecciones&#44; la aparici&#243;n de enfermedades metab&#243;licas como&#160; la diabetes mellitus o el desarrollo de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto &#40;NCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Estos aspectos son de enorme trascendencia en enfermos con TX que justifican&#44; sin duda&#44; un enfoque y abordaje terap&#233;uticos individualizados en aras de mejorar el pron&#243;stico de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DATOS EPIDEMIOL&#211;GICOS&#58; MAGNITUD DEL PROBLEMA</span></p><p class="elsevierStylePara">El VHC es un ARN virus de la familia Flaviviridae con m&#250;ltiples genotipos y elevada frecuencia de mutaciones&#46; Su prevalencia en di&#225;lisis est&#225; sujeta a una alta variabilidad geogr&#225;fica oscilando entre 3-68&#37;&#44; si bien la mayor&#237;a de los pacientestiene un grado m&#237;nimo de&#160; fibrosis hep&#225;tica&#160; antes del TX3&#46; Como era de esperar&#44; la mayor&#237;a de los pacientes trasplantados con esta hepatopat&#237;a han adquirido la infecci&#243;n en di&#225;lisis&#44; pero afortunadamente ha cambiado el escenario cl&#237;nico de esta entidad tras el TX&#46; Seg&#250;n datos del Registro Espa&#241;ol de NCI&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado un descenso significativo de la prevalencia de esta infecci&#243;n en enfermos con TX &#40;6&#37;&#41;&#44; lo que podr&#237;a contribuir a optimizar los resultados a m&#225;s largo plazo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Datos del registro estadounidense muestran una prevalencia del 2&#44;4&#37; en el periodo comprendido entre 1995 y 2001<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; cifra similar a lo observado en la poblaci&#243;n europea &#40;3-4&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En cualquier caso&#44; la infecci&#243;n por VHC es la principal causa de disfunci&#243;n hep&#225;tica postrasplante renal y la cuarta causa de mortalidad en esta poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Concretamente&#44; el riesgo relativo de muerte con injerto funcionante y de p&#233;rdida de injerto es significativamente mayor en receptores con VHC que en aquellos enfermos sin esta infecci&#243;n&#44; especialmente en individuos j&#243;venes de edades comprendidas entre 20 y 50 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EVOLUCI&#211;N NATURAL DE LA ENFERMEDAD POR VIRUS C TRAS EL TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">El TX&#44; por tanto&#44; puede modificar el curso de la hepatopat&#237;a por VHC y ensombrecer el pron&#243;stico de estos enfermos&#46; Con todo&#44; existe controversia sobre el impacto del VHC en los resultados del TX&#46; Mientras que algunos autores no encuentran diferencias en las tasas de supervivencia entre VHC positivos y negativos&#44; otros&#44; por el contrario&#44; observan una mayor mortalidad e incremento de las p&#233;rdidas de los injertos&#46; Es posible que diferencias en el tiempo de seguimiento&#44; el emparejamiento&#160; de&#160; la&#160; seropositividad&#160; entre&#160; donante-receptor&#44;&#160; la inmunosupresi&#243;n&#160; recibida&#160; o&#160; las&#160; condiciones&#160; com&#243;rbidas acompa&#241;antes&#44; como la diabetes mellitus&#44; puedan explicar estas diferencias&#46; A t&#237;tulo de ejemplo&#44; estudios unic&#233;ntricos en enfermos con VHC que no recibieron inducci&#243;n con anticuerpos policlonales o monoclonales muestran una mayor mortalidad y una peor supervivencia del&#160; injerto que aquellos sin VHC<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Por el contrario&#44; en otros estudios de cohortes en receptores con VHC&#44; el uso de inducci&#243;n o el TX con donante vivo no condicion&#243; un impacto negativo en la supervivencia del paciente ni en la del injerto<span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span>&#46; Un metaan&#225;lisis de estudios observacionales que&#160; incluy&#243; a m&#225;s de 6&#46;000 pacientes con un tiempo medio de seguimiento superior a 5 a&#241;os demostr&#243; que el VHC confiere mayor riesgo de muerte y p&#233;rdida del injerto renal que en pacientes sin esta infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En esencia&#44; este metaan&#225;lisis evalu&#243; los riesgos relativos ajustados de todas las causas de muerte&#44; lo cual pudiera ser un endpoint m&#225;s acertado en este tipo de predicciones&#46; De hecho&#44; s&#243;lo&#160; la mortalidad&#160; de origen&#160; infeccioso&#160; fue&#160; significativamente superior en los enfermos con VHC lo que explicar&#237;a&#44; en parte&#44; la controversia que existe en la evoluci&#243;n natural de esta enfermedad&#46; El incremento en la actividad apopt&#243;tica de los hepatocitos ante un incremento en la carga viral pudiera ser la responsable de esta mayor morbimortalidad generando lesiones hepatocelulares severas y fibrosis&#44; independientemente de la actividad inflamatoria<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con todo&#44; los receptores con VHC que reciben un donante seropositivo no&#160; tienen peor supervivencia que aquellos que reciben un donante seronegativo&#44; al menos en los primeros 2 a&#241;os postrasplante renal&#44; como se ha demostrado en estudios de cohortes retrospectivos<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46; Este hecho podr&#237;a justificar la utilizaci&#243;n de donantes con VHC en receptores seropositivos siempre que tengan un cierto grado de replicaci&#243;n viral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; el riesgo relativo de muerte por VHC es significativamente inferior tras el TX con respecto a los enfermos que permanecen en di&#225;lisis&#44; de lo que se infiere que el TX es la mejor alternativa terap&#233;utica para esta poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONSECUENCIAS EXTRAHEP&#193;TICAS DE LA INFECCI&#211;N POR VHC</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Las consecuencias cl&#237;nicas extrahep&#225;ticas de la infecci&#243;n por VHC pueden empeorar el pron&#243;stico de esta entidad&#46; La alta prevalencia de diabetes mellitus en estos pacientes&#44; m&#225;s el desarrollo frecuente de otras enfermedades glomerulares y de NCI&#44; pueden explicar el impacto negativo del VHC sobre la supervivencia del injerto y del paciente tras el TX&#46; De hecho&#44; en biopsias hep&#225;ticas seriadas tras el TX&#44; la mayor&#237;a de los receptores no mostraron progresi&#243;n de la lesi&#243;n histol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; lo cual enfatiza el papel de las manifestaciones extrahep&#225;ticas de esta infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen m&#250;ltiples evidencias de la asociaci&#243;n entre VHC y alteraci&#243;n del metabolismo hidrocarbonado&#46; Aunque los mecanismos no est&#225;n totalmente aclarados&#44; el efecto predominante del VHC&#160; es&#160; la generaci&#243;n de&#160; resistencia&#160; a&#160; la&#160; insulina y posiblemente una acci&#243;n citop&#225;tica directa sobre las c&#233;lulas beta pancre&#225;ticas&#46; Los pacientes con VHC muestran un aumento de la expresi&#243;n del receptor de la insulina &#40;IRS&#41; y una defectuosa se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; lo cual sugiere que el defecto estar&#237;a m&#225;s all&#225; del receptor insul&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La consecuencia cl&#237;nica es un incremento en la incidencia de diabetes mellitus&#160; post-TX&#44;&#160; principalmente&#160; en&#160; los primeros&#160; meses&#160; de mayor inmunosupresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; un reciente metaan&#225;lisis que incluy&#243; a m&#225;s de 2&#46;500 pacientes procedentes de 10 estudios cl&#237;nicos demostr&#243; que la infecci&#243;n por VHC se asocia de forma independiente al desarrollo de diabetes mellitus pos-TX&#44; donde el denominador com&#250;n fue la administraci&#243;n de corticoesteroides y f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; &#191;cu&#225;l ser&#237;a la conexi&#243;n de estos procesos&#63; La presencia del VHC se asocia al desarrollo de DM y esta condici&#243;n incrementa la incidencia de esta infecci&#243;n&#46; Por otra parte&#44; la hepatopat&#237;a puede alterar los niveles de anticalcineur&#237;nicos y &#233;stos&#44; a su vez&#44; pueden aumentar la replicaci&#243;n viral por su efecto inhibidor sobre los linfocitos T&#46; Finalmente&#44; los f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos incrementan la incidencia de diabetes post-TX&#44; independientemente de la presencia del VHC&#44; lo cual cierra el c&#237;rculo de estos procesos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Desde esta perspectiva&#44; la diabetes mellitus puede ser el nexo de uni&#243;n para explicar&#160; la mayor mortalidad en estos enfermos&#44; especialmente en los que reciben un donante con infecci&#243;n por VHC&#46; Adem&#225;s&#44; la progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica observada especialmente en pacientes diab&#233;ticos longevos con trasplante hep&#225;tico puede complicar a&#250;n m&#225;s&#44; si cabe&#44; el pron&#243;stico de estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Por tanto&#44; deber&#237;a realizarse con regularidad en estos enfermos un test de tolerancia oral a la glucosa para detectar alteraciones del metabolismo de la glucosa durante el seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por mecanismos inmunol&#243;gicos inherentes a la propia infecci&#243;n viral&#44; estos enfermos pueden desarrollar enfermedades glomerulares&#44; con o sin crioglobulinemia&#44; por dep&#243;sitos de complejos inmunes frente a ant&#237;genos de part&#237;culas virales<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La expresi&#243;n cl&#237;nica&#160; inicial de estos procesos puede ser el desarrollo de proteinuria que constituye un factor de riesgo de primera magnitud para la supervivencia del injerto&#46; Por ello&#44; la proteinuria deber&#237;a ser monitorizada peri&#243;dicamente &#40;cada 3-4 meses&#41; durante el seguimiento de estos enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; estos pacientes presentan un mayor n&#250;mero de infecciones oportunistas potencialmente graves&#160; tras el TX&#44; como la tuberculosis<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Esto hace que debamos moderar la inmunosupresi&#243;n en estos enfermos&#44; si bien la incidencia de rechazo agudo es motivo de controversia durante la evoluci&#243;n de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMPACTO DE LA INMUNOSUPRESI&#211;N&#160;EN LA EVOLUCI&#211;N DE LA INFECCI&#211;N POR VHC</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con infecci&#243;n por VHC son m&#225;s vulnerables a la inmunosupresi&#243;n&#46; Existen pruebas de que algunos inmunosupresores contribuyen a la replicaci&#243;n v&#237;rica pudiendo evolucionar a lesiones hep&#225;ticas m&#225;s graves&#46; Los esteroides incrementan la carga viral y confieren mayor riesgo de empeoramiento histol&#243;gico&#46; En esta l&#237;nea&#44; la retirada de esteroides en pacientes con TX hep&#225;tico se asoci&#243; un menor riesgo de recurrencia de&#160; la enfermedad hep&#225;tica y menor aparici&#243;n de DM postrasplante<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; lo cual pudiera ser extensible a pacientes con TX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inducci&#243;n con anticuerpos policlonales y OKT3 se asocia a un mayor riesgo de recurrencia de infecci&#243;n por VHC post-TX&#44; por lo que deber&#237;amos limitar su empleo a situaciones espec&#237;ficas de riesgo&#160; inmunol&#243;gico&#46; Por el contrario&#44; el papel de&#160; los anticuerpos anti-CD<span class="elsevierStyleSup">25</span> es m&#225;s controvertido&#160; y&#160; existen&#160; datos contradictorios&#160; en&#160; cuanto&#160; a&#160; su impacto sobre&#160; la progresi&#243;n de&#160; la hepatopat&#237;a&#46; En pautas de reducci&#243;n o eliminaci&#243;n de esteroides&#44; la inducci&#243;n con estos anticuerpos no constituye un riesgo de recurrencia de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de los f&#225;rmacos anticalcineur&#237;nicos es m&#225;s discutido&#46; Existen datos de que la ciclosporina &#40;CsA&#41; inhibe in vitro y de una manera dosis-dependiente los &#237;ndices de replicaci&#243;n viral &#40;s&#237;ntesis de ARN y la expresi&#243;n de prote&#237;nas&#41;&#44; independientemente&#160; de&#160; su&#160; acci&#243;n&#160; inmunosupresora&#46;&#160; Este efecto se debe al bloqueo de la actividad de las ciclofilinas en los mecanismos de replicaci&#243;n y progresi&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; esto no fue observado con tacrolimus que&#44; por el contrario&#44; pudiera incrementar el proceso replicativo&#46; En esta&#160; l&#237;nea&#44; un estudio m&#225;s reciente realizado en humanos demostr&#243; que&#160; la CsA frenaba&#160; la replicaci&#243;n viral con sin la administraci&#243;n de interfer&#243;n&#44; lo que no se observ&#243; con tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido micofen&#243;lico puede frenar la replicaci&#243;n viral por inhibici&#243;n de la ionosina monofosfato deshidrogenasa&#44; un efecto muy similar al observado con otros f&#225;rmacos antiv&#237;ricos como&#160; la&#160; ribavirina&#46; De hecho&#44; en estudios&#160; retrospectivos de cohortes&#44; los enfermos con infecci&#243;n por VHC que recibieron micofenolato de mofetilo presentaron una mayor supervivencia que aquellos que recibieron otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; lo cual apoya estos argumentos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Sin embargo&#44; esto no ha sido confirmado por otros autores y no existe un nivel de evidencia adecuado que apoye esta medida terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los&#160; f&#225;rmacos&#160; anti-mTOR&#160; &#40;sirolimus&#160; y&#160; everolimus&#41;&#44;&#160; por sus propiedades antiproliferativas&#44; podr&#237;an resultar esenciales&#160; para&#160; frenar&#160; la&#160; fibrosis&#160; de&#160; la enfermedad&#160; hep&#225;tica por VHC&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes han mostrado que el uso de este f&#225;rmaco puede asociarse a disfunci&#243;n hep&#225;tica durante&#160; la evoluci&#243;n postrasplante<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; por&#160; lo que debemos de ser prudentes con la prescripci&#243;n de estos f&#225;rmacos en poblaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INDIVIDUALIZACI&#211;N DE LA INMUNOSUPRESI&#211;N&#46; ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">Dado el impacto negativo de la hepatopat&#237;a y de las consecuencias cl&#237;nicas extrahep&#225;ticas sobre las tasas de supervivencia&#44; lo m&#225;s razonable para mejorar el pron&#243;stico en estos pacientes pudiera ser un tratamiento adecuado pre-TX de la infecci&#243;n por VHC y&#47;o la individualizaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Una reciente&#160; revisi&#243;n&#160; que&#160; incluy&#243;&#160; dos metaan&#225;lisis y 482 pacientes con VHC mostr&#243; que los enfermos que recibieron interfer&#243;n pre-TX como monoterapia tuvieron una tasa de repuesta entre el 33 y el 39&#37;&#44; pero no&#160; fueron&#160; identificados&#160; los&#160; factores asociados a una adecuada respuesta terap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Con las reservas del nivel de evidencia que aportan los estudios observacionales&#44; el IFN pre-TX constituye una buena opci&#243;n&#160; terap&#233;utica en estos enfermos&#44; si bien queda por aclarar si esto permite un nivel mayor de&#160; inmunosupresi&#243;n&#46; De hecho&#44; en&#160; la pr&#225;ctica cl&#237;nica se ha sugerido&#160; la realizaci&#243;n de&#160; la biopsia hep&#225;tica pre-TX en todos los pacientes con viremia positiva&#44; recomend&#225;ndose el&#160; tratamiento&#160; con&#160; IFN-alfa&#160; en&#160; los&#160; casos de hepatitis&#160; cr&#243;nica&#160; o&#160; de&#160; cirrosis&#160; compensada&#44;&#160; siempre&#160; que presente una&#160; adecuada&#160; funci&#243;n&#160; hep&#225;tica&#160; y&#160; no&#160; exista&#160; un grado importante de fibrosis<span class="elsevierStyleSup">3&#44;15&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; &#191;debe ser individualizada la inmunosupresi&#243;n en estos enfermos&#63; Muchos estudios observacionales no muestran una asociaci&#243;n entre los modernos inmunosupresores y un peor pron&#243;stico del paciente o del injerto en los an&#225;lisis multivariantes<span class="elsevierStyleSup">4&#44;12&#44;26&#44;29&#44;30</span>&#46; A la luz de estos hechos&#44; es posible que m&#225;s importante que la cantidad de la inmunosupresi&#243;n sea la calidad de &#233;sta&#46; En otras palabras&#44; grandes cambios cualitativos de la inmunosupresi&#243;n pueden ser m&#225;s perjudiciales que optimizar una inmunosupresi&#243;n con dosis m&#225;s apropiadas de los diferentes f&#225;rmacos&#44; evitando en lo posible el empleo de anticuerpos policlonales y OKT3&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#225;sicamente&#44; se ha sugerido que los enfermos trasplantados con infecci&#243;n por VHC se pueden beneficiar de una inmunosupresi&#243;n &#171;a la baja&#187;&#44; pero no se ha determinado actualmente&#160; la&#160; estrategia&#160; terap&#233;utica&#160; m&#225;s&#160; id&#243;nea&#160; en&#160; estos enfermos que redunde en una optimizaci&#243;n del pron&#243;stico&#46; Por ello&#44; debemos atenernos a las recomendaciones de los expertos&#44; la experiencia del centro y a las gu&#237;as europeas y americanas&#160; elaboradas&#160; para&#160; tal&#160; fin<span class="elsevierStyleSup">3&#44;27</span>&#46;&#160; B&#225;sicamente&#44; &#233;stas propugnan&#58; 1&#41; no contraindicar el TX a pacientes con VHC y administrar un&#160; tratamiento con&#160; interfer&#243;n pre-TX &#40;a ser posible con biopsia hep&#225;tica previa&#41; para disminuir la viremia y retrasar o evitar la replicaci&#243;n viral y el desarrollo de hepatopat&#237;a o enfermedad glomerular post-TX&#59; 2&#41; no realizar TX en receptores seronegativos con injertos seropositivos&#59; 3&#41; moderar la inmunosupresi&#243;n&#44; evitando en&#160; lo posible la administraci&#243;n de OKT3 y anticuerpos policlonales&#59; 4&#41; minimizar o evitar los esteroides&#59; 5&#41; utilizar en lo posible CsA dadas sus acciones sobre la replicaci&#243;n viral &#191;monitorizando con niveles C2 para evitar&#160; la sobreinmunosupresi&#243;n&#191; y reservar tacrolimus para situaciones espec&#237;ficas de riesgo inmunol&#243;gico&#59; 6&#41; administrar dosis bajas de MMF&#44; al menos en la fase de inducci&#243;n o cuando la situaci&#243;n cl&#237;nica lo requiera&#59; 7&#41; utilizar con prudencia los f&#225;rmacos anti-mTOR&#160; &#40;sirolimus&#160; o&#160; everolimus&#41;&#160; cuando&#160; sea&#160; necesario&#160; su uso&#59; 8&#41; vigilar estrechamente la viremia&#44; las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica y&#160; los par&#225;metros renales &#40;proteinuria y funci&#243;n renal&#41;&#59; 9&#41; evitar en lo posible la administraci&#243;n de IFN post-TX por el riesgo de rechazo agudo&#44; y 10&#41; controlar estrictamente las alteraciones del metabolismo hidrocarbonato mediante la realizaci&#243;n peri&#243;dica de un test de tolerancia oral a la glucosa&#46; En cualquier caso&#44; es necesario realizar estudios prospectivos para aclarar si estas medidas se asocian a un mejor pron&#243;stico en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la presencia del VHC condiciona la supervivencia del injerto y del paciente&#44; principalmente por la hepatopat&#237;a y las manifestaciones extrahep&#225;ticas a las que se asocia&#46; La&#160; inmunosupresi&#243;n puede aumentar&#160; los efectos delet&#233;reos de esta infecci&#243;n viral&#44; pero un adecuado tratamiento pre-TX con interfer&#243;n y la moderaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n post-TX pueden contribuir a prolongar la supervivencia de estos pacientes&#46; <br></br></p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Noviembre 5 5 10
2024 Octubre 63 35 98
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2024 Julio 58 30 88
2024 Junio 44 34 78
2024 Mayo 57 48 105
2024 Abril 46 22 68
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2024 Enero 38 26 64
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2023 Noviembre 71 24 95
2023 Octubre 96 12 108
2023 Septiembre 123 14 137
2023 Agosto 87 17 104
2023 Julio 87 18 105
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