Caracterizar la tasa de transferencia de pequeños solutos de la membrana peritoneal (PSTR) a través la prueba de equilibrio peritoneal (PET) ha sido la forma tradicional de evaluar el paso de solutos y la permeabilidad de la membrana peritoneal desde que Twardowski en 1987 describió este método1.

El estatus o PSTR ha sido relacionado por varios autores con diferencias en la mortalidad dentro del grupo de pacientes en diálisis peritoneal, siendo los pacientes con PSTR alto (rápido) asociados a mayor riesgo de mortalidad2.

El alto (rápido) PSTR se asocia a una alteración funcional o estructural (aumento en la superficie efectiva del área de la membrana peritoneal y/o aumento en la permeabilidad), en la cual se pierde rápidamente la capacidad de ultrafiltración (UF) efectiva por disipación del gradiente osmótico de la glucosa, ocasionando baja UF con desarrollo en muchos casos de sobrecarga hídrica y exceso en la exposición de glucosa. Esta característica se puede encontrar desde el inicio de la terapia, pero la exposición crónica a altas concentraciones de glucosa, tiempo en diálisis, hiperosmolaridad, pH de las soluciones de diálisis peritoneal y episodios de peritonitis pueden predisponer a desarrollar este tipo de transferencia con el paso del tiempo.

Este estatus de transferencia rápida se correlaciona con un mejor aclaramiento de solutos a través de la membrana peritoneal, logrando fácilmente las metas de aclaramiento mínimo de solutos; sin embargo, paradójicamente varios estudios han encontrado una asociación entre este tipo de transferencia de la membrana peritoneal y mayor morbimortalidad, incluso independiente la función renal residual3. Otros autores han encontrado que la supervivencia del paciente y la técnica estarían relacionada con el hecho tener PSTR alto de solutos al inicio de la terapia4–10.

La baja UF y la hipoalbuminemia encontrada en estos pacientes estarían asociadas con una excesiva pérdida de proteínas hacia el líquido peritoneal, adicional al efecto de hemodilución, resultantes en hipervolemia, desnutrición y aumento en la mortalidad.

Contrario a estos hallazgos otros autores han reportado que el estatus del tipo de transferencia de la membrana peritoneal no aumenta el riesgo de mortalidad11–16.

Esta evidencia presentada en los artículos más representativos de los últimos años no ha sido contundente en demostrar si realmente la PSTR avaluado con la PET en pacientes incidentes tiene una relación directa y clara con la mortalidad de los pacientes al menos durante el primer año de terapia. Es probable que algunos estudios no hubiesen tenido el suficiente número de pacientes para lograr resultados contundentes en este sentido. Adicionalmente, los análisis de supervivencia utilizaron modelos que no tenían en cuenta la presencia de riesgos competitivos, pudiendo en algunos casos sobreestimarse los efectos.

En el presente estudio queremos evaluar la relación (etiológica) entre las características de transferencia de la membrana peritoneal y mortalidad y supervivencia de la técnica en una población incidente en diálisis peritoneal en servicios de terapia renal (RTS) Colombia durante los años 2007 a 2017 utilizando un modelo de riesgos competitivos.

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, basado en datos rutinarios provenientes de registros de las historias clínicas electrónicas (RENIR® [Servinte, Grupo Carvajal, Cali, Colombia] y VERSIA® [Baxter, España]) de RTS Colombia en el período comprendido entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2017. El seguimiento se hizo hasta diciembre 31 de 2018. Se tomó la población total pacientes incidentes en diálisis peritoneal de las unidades renales (42 centros distribuidos en todo el país). Se tomaron los datos solamente de la primera prueba de la PET.

En total contabilizamos en la base de datos 17.203 pacientes incidentes en diálisis peritoneal, de los cuales 16.822 pacientes eran mayores de 18 años; 11.409 pacientes registraban dato de al menos una PET (5.413 pacientes sin dato de PET en algún momento), se eliminan datos repetidos (1.386) y, posteriormente, se retiraron todos los pacientes con una primera PET realizada antes de 28 días de inicio de terapia y 180 días después del inicio de terapia (1.853 datos), en total quedó una población de 8.170 pacientes con igual número de PET para el análisis de supervivencia y para la caracterización del tipo de transferencia de membrana peritoneal (fig. 1).

Figura 1.

Flujograma para pacientes incidentes en diálisis peritoneal RTS Colombia 2007-2017.

(0.23MB).

La prueba se realizó según el protocolo descrito inicialmente descrito por Twardowski, utilizando soluciones de dos litros con glucosa al 2,27% (Dianeal® 2,5% Baxter Healthcare, Cali, Colombia), según protocolo de RTS Colombia para todas las unidades renales. En los casos requeridos se utilizó factor de corrección. El procedimiento fue igual para todas las unidades renales.

Para la clasificación de los grupos se tomó el promedio del d/p de creatinina a la hora 4 de la PET±1 desviación estándar (± 1 DE), según descripción de Twardowski. En esta cohorte se definió el grupo expuesto aquellos con PSTR alto, de acuerdo con la clasificación obtenida en la PET, y el grupo no expuesto a aquellos con cualquiera de los otros tres tipos de PSTR. En cada grupo se evaluó la mortalidad y supervivencia de la técnica. Adicional estimamos los efectos que podrían tener otras exposiciones al inicio de la terapia, como por ejemplo el tener función renal residual, asignación de tipo de terapia de diálisis peritoneal, historia de DM, HTA, se calcularon las tasas de incidencia de la variable dependiente (mortalidad) tanto en la población expuesta (PSTR alto) y de la población no expuesta (PSTR bajo, promedio bajo y promedio alto).

Todos los pacientes iniciaron manejo de diálisis peritoneal con soluciones de Dianeal®, muy pocos pacientes tuvieron acceso a icodextrina durante el seguimiento.

Criterios de inclusión:

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  Pacientes mayores a 18 años.

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  Pacientes incidentes en terapia de diálisis peritoneal, y quienes tengan una PET realizada entre el día 28 hasta el día 180 de terapia.

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  Solo se incluirán aquellos pacientes con rango del d/p de creatinina a la hora 4 de la PET entre 0,30-1,15.

Criterios de exclusión:

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  Pacientes con resultados de la PET incompletos o con fallas en la digitación de los resultados.

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  Pacientes que ingresen a terapia de diálisis peritoneal por indicaciones no renales.

Cálculo del tamaño de muestra: Si calculáramos un tamaño de muestra con un nivel de confianza de 95% (error tipo I del 0,05) y un poder de 80% (error tipo II del 0,20), con una probabilidad de mortalidad de 18% en el grupo con transporte alto vs. 13% en los otros tipos de transporte, relación de expuestos vs. no expuestos de 6,25, asumiendo un hazard ratio (HR) de 1,34, tendremos una población estimada de 3.121 pacientes (Epi-infoTM, versión 7.2.2.6, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, EE. UU.) Podemos además aplicar la siguiente fórmula diseñada calcular tamaño de muestra en análisis de sobrevida con censura17, la cual da un tamaño similar de muestra.

Con esta fórmula nos da un tamaño de muestra de 4.516 pacientes.

Análisis exploratorio de datos de las variables demográficas, clínicas, laboratorio, tipos de terapia de diálisis peritoneal, medidas de tendencia central, dispersión, intervalos de confianza (IC) 95%, frecuencias absolutas y relativas para variables cuantitativas. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilks para definir si las variables tienen distribución normal. Se calcularon medianas y rangos intercuartílicos (RIC) cuando no cumple con una distribución normal.

Análisis bivariado. La hipótesis nula (H = 0) define que no hay diferencias en la mortalidad en los diferentes grupos. Para la supervivencia de la técnica, la hipótesis nula (H = 0) define que no hay diferencias en la supervivencia de la técnica entre los diferentes grupos de transferencia de la membrana peritoneal. Se utilizó la prueba de χ2, t-test para comparar proporciones.

Para el análisis de supervivencia global del paciente, supervivencia de la técnica y su relación con el tipo de transferencia (relación etiológica) encontramos que la estimación de supervivencia dado por el modelo de Kaplan-Meier (KM) y la estimación de HR por el modelo de riesgos proporcionales de Cox no es el más adecuado, dado que encontramos que existen riesgos competitivos para la mortalidad global y para el desenlace de sobrevida de la técnica.

Los eventos competitivos para la mortalidad global son la recuperación de la función renal y el trasplante renal.

Para la supervivencia de la técnica, los eventos competitivos son recuperación de la función renal, muerte y trasplante renal. Se definió supervivencia de la técnica de diálisis peritoneal el paso a terapia de HD por más de 90 días.

Se utilizó un modelo flexible paramétrico de sobrevida para riesgos competitivos con cálculo de HR causa específico (HRce), dado que la pregunta de investigación está relacionada con etiología (estimación del efecto) más que pronostico (estimación del riesgo)18–27.

Análisis múltiple: se estimó un modelo de regresión flexible paramétrico para riesgos competitivos, teniendo en cuenta las covariables que resultaron significativas en el análisis bivariado con un valor de p menor a 0,2 para ingresar al modelo ajustado. Se hizo ajuste por variables de confusión como edad, sexo, etiología de la enfermedad renal. Se utilizó el programa estadístico Stata 17 (StataCorp LLC, Lakeway Drive College Station, Texas, EE. UU.)

Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo, descriptivo, y acorde con la normatividad emanada por el Ministerio de Salud, mediante resolución 008430 de 1993 de la República de Colombia, en título II, capítulo 1, artículo 11, es una investigación sin riesgo, en la cual no se realiza ningún tipo de manipulación en las variables biológicas, sicológicas o sociales de los pacientes y, por lo tanto, no requiere consentimiento informado, ni tiene implicaciones éticas propias de las investigaciones en humanos. Sin embargo, consideramos que existe un riesgo mínimo y nos acogemos a CIOMS 2016, pauta 4. Todo paciente que ingresa a terapia de diálisis en las unidades de RTS tiene consentimiento informado para su terapia, envío de datos para su entidad aseguradora, utilización de su información para estudios clínicos.

El estudio fue avalado por el Comité de Ética e investigación de RTS acta N° 26 del 5 de febrero de 2019 y acta 002-019 del Comité Institucional de Revisión de ética Humana de la universidad del Valle del 12 de marzo de 2019.

De los 8.170 PET del estudio, se encontró que el promedio del d/p de creatinina a la hora 4 de la PET fue de 0,642 con una DE de 0,130. Se definió PSTR alta en aquellos con d/p de creatinina a la hora 4 de la PET mayor a 0,772 (> promedio más 1 DE), promedio alto aquellos con d/p de creatinina a la hora 4 de la PET entre 0,642-0,772 (entre promedio más 1 DE), promedio bajo d/p entre 0,511-0,642 (entre promedio y –1 DE) y bajo aquellos con d/p de creatinina a la hora 4 de la PET menor a 0,511 (menor al promedio –1 DE).

El 15,70% se clasificaron en el grupo rápido (alto), 32,85% en promedio alto, 35,41% en promedio bajo, (66,26% promedio alto y bajo) y 16,03% eran lento (bajo) (tabla 1).

De los 8.170 incluidos en el análisis, 4.520 eran de sexo masculino (55,32%), mediana de edad 60 años (RIC 50-70), 53,18% tenían diagnóstico de diabetes mellitus (DM), la mediana del tiempo a realizar la PET fue de 69 días (RIC 52-94), 61,30% tenían diagnóstico de hipertensión arterial (HTA), la mediana de hemoglobina (Hb) al inicio de la terapia era de 10,30 (RIC 8,9-11,70), fósforo 4,51 (RIC 3,82-5,40), albúmina 3,61 (RIC 3,19-4,00), índice de masa corporal (IMC) 24,80 (RIC 22,22-27,70), 27,98% de los pacientes tenían al ingreso a terapia diuresis mayor a 100 mL en 24 h (tablas 2 y 3).

La mediana del seguimiento fue de 730 días con RIC 413-1.243 días, tiempo a riesgo 7.434.434 días; 33,11% (2.705) de los pacientes iniciaron en diálisis peritoneal automatizada (APD).

Entre las causas de egreso (tabla 4), 1.079 pacientes se transfirieron a HD, hubo 2.633 muertes, 661 pacientes recibieron trasplante renal. Los pacientes con suspensión de tratamiento (392) se clasificaron como mortalidad, dado que requerían terapia como soporte vital, se imputó como fecha de muerte la fecha de la suspensión del tratamiento. Los pacientes por abandono de terapia y transferencia a otros centros se censuraron, los pacientes vivos se hizo censura administrativa. En la tabla 5 se muestran las causas de mortalidad según grupo de PSTR.

En la supervivencia de la técnica, 1.079 pacientes fueron transferidos a hemodiálisis, siendo el mayor porcentaje asociado a razones sociales (45,88%), 17,70% relacionado con peritonitis, 9,73% asociado a falla del acceso y 6,21% asociado a falla en la adecuación. (tabla 6).

Para el análisis de supervivencia global del paciente se utilizó el modelo paramétrico flexible descrito por Royston-Lambert25.

Encontramos que el HRce para los pacientes con PSTR alto/rápido fue de 1,13 (IC 95% 0,98-1,30) p = 0,078 comparado con el tipo de PSTR bajo/lento. Para el grupo promedio alto el HRce fue de 1,08 (IC 95% 0,96-1,22), p = 0,195, para el grupo de promedio bajo el HRce fue de 1,09 (IC 95% 0,96-1,22), p = 0,156, modelo ajustado por edad, sexo, DM, HTA, IMC, presencia de función renal residual al inicio de terapia, albumina, hemoglobina, fósforo y tipo de terapia de diálisis peritoneal inicial (tabla 7).

Para el modelo de supervivencia de la técnica, el evento es paso a hemodiálisis por más de 90 días y se toman como riesgos competitivos el trasplante renal, recuperación de la función renal y muerte del paciente. Se utilizó el mismo modelo de riesgos competitivos que se usó para la supervivencia global del paciente.

Encontramos para supervivencia de la técnica un HRce para PSTR alto/rápido de 1,22 (IC 95% 0,98-1,52), p = 0,66, comparado con bajo/lento, ajustado por edad, sexo, DM, HTA, IMC, función renal residual, albumina, fósforo, hemoglobina y terapia de inicio. Para promedio alto un HRce de 1,10, (IC 95% 0,91-1,33), p = 0,296, para promedio bajo HRce de 1,03 (IC 95% 0,85-1,24), p = 0,73 (tabla 8).

El 51,84% de los pacientes iniciaron terapia con fosforo mayor a 4,5 mg/dL, 43,79% iniciaron terapia con Hb menor a 10 g/dL, 40% tenían albúmina menor a 3,5 g/dL, 30% tenían un IMC mayor a 30 kg/m2, 27,98% reportaban diuresis mayor a 100 mL en 24 h. Encontramos diferencias en los niveles de albumina y hemoglobina al inicio de terapia según los diferentes tipos de PSTR (p<0,05) (tabla 3) con niveles más bajos de albúmina en los pacientes con transferencia alto, comparado con los otros grupos. No hubo diferencia en los niveles séricos de fosforo según los diferentes grupos de transferencia de membrana peritoneal (p = 0,48)

En nuestro análisis utilizando un modelo flexible paramétrico de riesgos competitivos encontramos en el análisis de supervivencia del paciente, que el HRce ajustado para el grupo alto fue de 1,13 (IC 95% 0,98-1,30) con una p = 0,078, la cual no es significativa cuando se compara con los pacientes con PSTR bajo/lento. Igual, el HRce para los pacientes con promedio alto fue de 1,08 (IC 95% 0,96-1,22), p = 0,19, igualmente no significativo. Encontramos que la edad, presencia de DM, albúmina baja al inicio de terapia se asociaban a mayor mortalidad en los modelos ajustados independiente del tipo de transporte (tabla 7). No hubo diferencias en la mortalidad con niveles de fósforo, hemoglobina, función renal residual inicial, índice de masa corporal al inicio de la terapia de diálisis peritoneal y tampoco con la terapia del inicio ya sea APD o diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD).

Para la supervivencia de la técnica y su relación con el tipo de transferencia de membrana peritoneal, encontramos que los pacientes en el grupo alto/rápido tenían un HRce ajustado de 1,22 (IC 95% de 0,98-1,52) p = 0,06 comparado con los pacientes con tipo de transporte bajo/lento; el HRce para promedio alto fue de 1,10 (IC 95% 0,91-1,33), p = 0,29; para promedio bajo el HRce fue de 1,03 (IC 95% 0,85-1,24) p = 0,73, igualmente no significativo, no encontrando relación etiológica entre la supervivencia de la técnica y tipo de transferencia. Los pacientes mayores de 75 años tenían mejor supervivencia de la técnica con un HRce de 0,61 (IC 95% 0,47-0,80), p<0,001, los pacientes de sexo masculino tenían supervivencia más baja de la técnica, HRce 1,28 (IC 95% 1,12-1,45), p<0,001. No hubo diferencia en pacientes diabéticos. Los pacientes con IMC por encima de 30 kg/m2, se asociaron a peor supervivencia de la técnica, HRce 1,30 (IC 95% 1,12-1,51), p = 0,01. La albumina mayor a 4 g/dL al inicio de terapia se asoció a mejor supervivencia de la técnica (HRce 0,80, IC 95% 0,65-0,98, p = 0,03) (tabla 8).

La PSTR alto/rápido al inicio de la terapia se ha asociado a mayor riesgo de mortalidad, probablemente asociado a un estado inflamatorio sistémico, sobrecarga hídrica y aumento de la mortalidad cardio vascular. El reporte de Rumpsfeld del registro de ANZDATA con una población importante de pacientes (3.702) encontró un riesgo alto (HR 1,34; IC 95% 1,05-1,79, p = 0,02) de mortalidad en la población de PSTR alto, comparado con aquellos con promedio bajo, igualmente en la supervivencia de la técnica también encontró diferencias significativas entre aquellos con transporta alto y el grupo de referencia (promedio bajo)4. Refieren que las posibles causas del aumento en el riesgo estarían asociadas a sobrecarga de volumen por baja UF. Sin embargo el subgrupo de pacientes en terapia de APD no tenían mayor riesgo de mortalidad por todas las causas ni menor supervivencia de la técnica, lo que refuerza más que no es la asociación entre la PSTR sino las comorbilidades y manejo de volemia y UF las que aumentarían el riesgo de mortalidad y disminución en la supervivencia de la técnica.

Brimble et al.5 publicaron un metaanálisis en el año 2006 donde lograron extractar 19 artículos entre 1987 y 2006, encontrando que el riesgo relativo (RR) de mortalidad era de 1,15 (IC 95% 1,07-1,23; p<0,001) por cada incremento en el d/p de creatinina a la hora 4 de la PET de 0,1 unidad. Para la supervivencia de la técnica no logró encontrar diferencias significativas según el tipo de transferencia.

Mehrotra28 en una revisión de 1.0142 pacientes encontró que el d/p de creatinina a la hora 4 de la PET se asociaba a mayor riesgo de mortalidad (HR 1,05; IC 95% 1,03-1,06) por cada aumento de 0,1 unidades de la PET. Es importante anotar que la mayoría de los pacientes estaban en terapia de APD, y aun así encontró mayor riesgo de mortalidad; las razones de este aumento de mortalidad son similares a los de los otros estudios, relacionando la PSTR alto con mayor inflamación, comorbilidades y UF inadecuada.

Contrario a estos reportes, otros autores sostienen que el tipo de PSTR alto no es un factor de riesgo importante de mortalidad en estos pacientes especialmente con la utilización más liberal de APD y de icodextrina, incluso muestran disminución de la mortalidad en este grupo según la época en que inician terapia, siendo mejor en aquellos que iniciaron después del año 199811-16,29.

Entre los reportes encontrados en la literatura se hacen análisis de supervivencia global del paciente y de la técnica utilizado los modelos de Kaplan-Meier y el modelo de riesgos proporcionales de Cox, todos con estimación del riesgo sin tener en cuenta los riesgos competitivos, lo cual hace difícil la comparación de nuestros resultados y los del resto de grupos, dado que nosotros queremos evaluar la relación de causalidad más que riesgo. Sin embargo, nosotros no encontramos una relación de causalidad entre la PSTR y la supervivencia del paciente y la técnica de diálisis peritoneal, lo cual reafirma las afirmaciones previas de Davies y Chung29,30, donde el tipo de PSTR del paciente no es crítico y se considera un factor de riesgo más que una relación causal, dado que al manejar a estos pacientes con icodextrina o con manejo adecuado de los tiempos de permanencia y UF, la mortalidad mejora y se equipara el resto de los grupos de transferencia. Esto indica que es más el manejo que se les da a estos pacientes lo que cambia la mortalidad, que el tipo de transferencia de la membrana peritoneal.

En nuestro reporte, dadas las condiciones en Colombia, el acceso a icodextrina es restringido, con algunos pocos pacientes, lo cual nos elimina el sesgo que pudiera tener este manejo.

La presencia de DM se asoció claramente con mayor mortalidad en nuestra cohorte, con un HRce de 1,49 (IC 95% 1,37-1,2), p<0,001, en concordancia con reportes previos. Igual, el HRce también aumentaba con los grupos de edad de la cohorte. La albúmina también se correlacionó con mejor supervivencia del paciente. Los pacientes quienes iniciaban con albúminas mayores a 4 g/dL, tenían un HRce de 0,61 (IC 95% 0,54-0,68), p>0,001, comparado con aquellos pacientes quienes iniciaban con albúminas menoras a 3 g/dL, probablemente reflejando un mejor estado nutricional, menos componente inflamatorio o comorbilidades, independiente del tipo de transferencia de la membrana peritoneal. No encontramos diferencias respecto al fosforo al ingreso a terapia en estos análisis. En la supervivencia de la técnica no hubo diferencias en la población diabética, encontramos mejor supervivencia en el grupo de mayor edad, sexo femenino, y en aquellos con albumina más altas y menor supervivencia en aquellos pacientes quienes iniciaban con IMC superior a 30 kg/m2, HRce de 1,65 (IC 95% 1,10-2,46), p = 0,014. No encontramos diferencias según la modalidad de diálisis peritoneal al ingreso de terapia.

Dentro de las fortalezas del estudio tenemos que es una población importante, se incluyeron pacientes de todas las unidades renales de la red de RTS del país, lo cual da mayor poder al estudio y validez externa. Todos los pacientes se manejaron con las mismas soluciones de diálisis peritoneal (Dianeal®), escasos pacientes con icodextrina, lo cual favorece a nuestro estudio, dado que no tendríamos ese factor de confusión. Entre las debilidades es importante anotar que es un estudio retrospectivo y aunque tenemos gran número de datos clínicos y de laboratorio al ingreso del paciente no conocemos su grado de morbilidad. El no reportar la PET antes del egreso también puede considerarse una debilidad del estudio, sin embargo, la pregunta es mas de relación etiológica al inicio de diálisis y supervivencia. Aunque el protocolo para la realización de la PET es igual para todas las unidades renales, tampoco podemos garantizar que todos se hicieren de forma correcta. Se tomó el dato de la PET entre los días 28 y 180, dado que las variaciones no son tan marcadas en cuanto al cambio en el d/p de creatinina a la hora 4 de la PET, aunque en los análisis encontramos que las PET de más de 120 días tendían a tener mayor d/p de creatinina a la hora 4 de la PET. Realzamos además análisis adicionales de supervivencia los cuales dieron resultados similares. También existe una población importante de pacientes que no tenían dato de la PET en algún momento que pudiese alterar los resultados, sin embargo, el cálculo del tamaño de muestra indica que el número de pacientes es adecuado para los análisis. Otra debilidad es la baja frecuencia de diuresis residual al inicio de la terapia (28%), probablemente puede existir un sesgo en la calidad del dato y no se reportó de manera adecuada.

No encontramos una relación etiológica entre las características de transferencia de solutos de la membrana peritoneal, evaluado al inicio de la terapia de diálisis peritoneal, y la supervivencia del paciente y de la técnica utilizando un modelo de riesgos competitivos, ajustado por las diferentes variables al inicio de la terapia de diálisis peritoneal.

Existen otros factores relacionados con la mortalidad global como son la edad de ingreso a terapia, presencia de DM, albumina inicial, sexo femenino. No encontramos diferencias con en el tipo de terapia de diálisis peritoneal al inicio.

En la supervivencia de la técnica, el sexo masculino y el índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2, se asociaban a menor supervivencia en los modelos ajustados. Por el contrario, la edad mayor y albumina mayor a 4 g/dL al inicio de la terapia se asociaban con mejor supervivencia.

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.