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De continuar esta tendencia&#44; uno de cada 3 adultos en EE&#46; UU&#46; ser&#225; diab&#233;tico en 2050<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El incremento de la prevalencia de DM se ha producido especialmente a expensas de la DM tipo 2 &#40;DM2&#41;&#44; debido a cambios en el estilo de vida y a un aumento de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En EE&#46; UU&#46;&#44; el coste de la DM en 2012 ascendi&#243; a 245&#46;000 millones de d&#243;lares&#44; incluyendo la repercusi&#243;n derivada de la falta de productividad del paciente con complicaciones&#46; Afortunadamente&#44; si bien entre 1990 y 2010 la poblaci&#243;n diab&#233;tica en EE&#46; UU&#46; creci&#243; un 27&#37;&#44; el porcentaje de complicaciones ligadas a la DM descendi&#243;&#58; amputaciones&#44; del 22&#44;6 al 18&#44;8&#37;&#59; insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; del 13&#44;7 al 6&#44;1&#37;&#59; infarto de miocardio&#44; del 3&#44;8 al 1&#44;8&#37;&#59; e ictus&#44; del 3&#44;1 al 1&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; probablemente por un mejor diagn&#243;stico y cuidado tanto de la DM como de sus complicaciones&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La globalizaci&#243;n de la DM es un problema de salud mundial&#44; con incrementos en la incidencia y la prevalencia que incluyen variantes como la diabetes gestacional y la DM tipo MODY &#40;<span class="elsevierStyleItalic">maturity Onset Diabetes of the Young</span>&#41;&#44; es decir&#44; diabetes de la edad madura que se presenta en el joven<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; el estudio Di&#64;bet&#46;es&#44; realizado en 100 centros con una distribuci&#243;n geogr&#225;fica amplia&#44; encontr&#243; alg&#250;n trastorno del metabolismo hidrocarbonado en cerca del 30&#37; de la poblaci&#243;n estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La prevalencia de DM&#44; ajustada por edad y sexo&#44; fue del 13&#44;8&#37; &#40;IC 95&#37; 12&#44;8-14&#44;7&#37;&#41;&#44; existiendo un 6&#37; &#40;IC 95&#37; 5&#44;4-6&#44;7&#37;&#41; de la poblaci&#243;n que desconoc&#237;a que era diab&#233;tica&#46; La repercusi&#243;n socioecon&#243;mica de la DM y sus complicaciones en nuestro pa&#237;s es importante&#44; con un coste global estimado de 2&#46;132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;paciente-a&#241;o en presencia de complicaciones micro y macrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Una reducci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; estadio 5 podr&#237;a suponer un ahorro de entre 15 y 25 millones de euros en 3 a&#241;os en Canarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de albuminuria por encima de los valores considerados como normales y la progresi&#243;n hacia proteinuria han sido las formas m&#225;s comunes de expresi&#243;n cl&#237;nica de la nefropat&#237;a&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se describe con frecuencia creciente la progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal sin desarrollar proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; lo que ha llevado a postular la existencia de un &#171;fenotipo no protein&#250;rico&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Tervaert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> propusieron en 2010 una nueva clasificaci&#243;n histopatol&#243;gica de las lesiones renales en la DM&#44; insistiendo en el hallazgo de lesiones tubulointersticiales y&#47;o vasculares en ausencia de lesiones glomerulares como forma inicial de afectaci&#243;n renal&#46; Todo ello conduce a un cambio desde el concepto cl&#225;sico de nefropat&#237;a diab&#233;tica hacia un concepto m&#225;s gen&#233;rico de &#171;enfermedad renal diab&#233;tica&#187; &#40;ERD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Prevenci&#243;n de la enfermedad renal diab&#233;tica y de la enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los est&#225;ndares actuales de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y de los documentos para la prevenci&#243;n y el manejo de la DM y de la ERD incluyen diversos elementos&#58; el control adecuado de la hiperglucemia y de la presi&#243;n arterial&#44; la intervenci&#243;n sobre factores de riesgo renal y cardiovascular &#40;CV&#41;&#44; un estilo de vida saludable con ejercicio apropiado a la situaci&#243;n de cada paciente&#44; una dieta adecuada en relaci&#243;n con la ingesta de sodio y prote&#237;nas&#44; adecuaci&#243;n de hidratos de carbono&#44; abandono del h&#225;bito tab&#225;quico&#44; vigilancia lip&#237;dica&#44; tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; adecuaci&#243;n de f&#225;rmacos hipoglucemiantes a la funci&#243;n renal de cada paciente a lo largo de la evoluci&#243;n de la ERD y control coordinado multifactorial y multidisciplinar para evitar la progresi&#243;n del da&#241;o micro y macrovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas estas recomendaciones y estrategias&#44; la ERD sigue siendo la primera causa de ERC avanzada que requerir&#225; tratamiento sustitutivo renal &#40;TSR&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de frenar la progresi&#243;n del da&#241;o micro y macrovascular en la DM ha llevado en los &#250;ltimos a&#241;os a la realizaci&#243;n de estudios multic&#233;ntricos incluyendo objetivos vasculares y renales y a la b&#250;squeda de nuevos agentes que han sido estudiados en numerosos ensayos cl&#237;nicos&#44; as&#237; como a la utilizaci&#243;n de terapias espec&#237;ficas para intentar frenar la progresi&#243;n del da&#241;o vascular y renal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios experimentales que despu&#233;s han intentado ser trasladados a la cl&#237;nica&#44; pero pocos han logrado demostrar un impacto positivo en el manejo cotidiano de la DM y de sus complicaciones&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Nuevos agentes hipoglucemiantes&#58; efectos pleiotr&#243;picos m&#225;s all&#225; del control gluc&#233;mico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la pl&#233;yade de estudios con nuevos f&#225;rmacos y la efectividad demostrada por muchos de ellos&#44; sabemos que el control de la glucemia&#44; de la presi&#243;n arterial y de la proteinuria no es suficiente en muchos de nuestros pacientes con DM y que&#44; a pesar de la administraci&#243;n de los tratamientos descritos previamente&#44; la aparici&#243;n de ERD o la progresi&#243;n de la misma no puede ser evitada&#44; frenada o revertida&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y por ello&#44; la industria farmac&#233;utica y los investigadores tratan continuamente de buscar nuevas alternativas&#44; de tal manera que la investigaci&#243;n de nuevas mol&#233;culas es uno de los campos de desarrollo m&#225;s intensos en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; como demuestra el creciente n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos y estudios&#46; Actualmente hay cerca de 40 estudios con nuevas mol&#233;culas &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46; Dado que el an&#225;lisis de estas nuevas mol&#233;culas exceder&#237;a con mucho la extensi&#243;n del presente trabajo y los l&#237;mites aceptados por la revista&#44; nos centraremos en revisar los f&#225;rmacos m&#225;s recientes en el manejo de la hiperglucemia y sus efectos ligados a la acci&#243;n hipoglucemiante o independientes de ella&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos agentes hipoglucemiantes han mostrado efectos renoprotectores&#44; independientemente de su acci&#243;n sobre la glucosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#46; Numerosos estudios con agentes <span class="elsevierStyleItalic">agonistas del receptor activado por proliferadores de los perixosomas gamma</span> o <span class="elsevierStyleItalic">tiazolidinendionas</span> han mostrado ser capaces de inducir una disminuci&#243;n de la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; El an&#225;lisis post-hoc del estudio PROACTIVE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Prospective Pioglitazone Clinical Trail in Macrovascular Events</span>&#41;&#44; que incluy&#243; 5&#46;238 pacientes con DM2 y enfermedad macrovascular&#44; mostr&#243; una mayor reducci&#243;n del filtrado glomerular &#40;FG&#41; en el grupo tratado con pioglitazona que con placebo &#40;diferencia entre grupos 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a 15 estudios con tiazolidinendionas &#40;10 con pioglitazona y 10 con rosiglitazona&#41; y un total de 2&#46;860 pacientes encontr&#243; reducciones significativas de la albuminuria&#46; Sin embargo&#44; los efectos nocivos CV &#40;aumento en la retenci&#243;n hidrosalina&#41; han limitado el uso de dichos agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Aleglitazar</span> es un agente con doble efecto PPAR &#945; y <span class="elsevierStyleItalic">&#948;</span>&#44; con efectos antiinflamatorios&#44; que adem&#225;s mejora el perfil lip&#237;dico y la glucemia&#46; El ensayo cl&#237;nico que pretend&#237;a mostrar dichos efectos&#44; as&#237; como una posible reducci&#243;n de la proteinuria&#44; se suspendi&#243; prematuramente debido tambi&#233;n a los efectos adversos CV&#44; similares a los mostrados en estudios anteriores por las tiazolidinendionas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de los <span class="elsevierStyleItalic">inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4</span> &#40;iDPP-4&#41; ha supuesto una revoluci&#243;n en el manejo de la hiperglucemia en la DM&#44; por el efecto &#171;incretina&#187; de estos f&#225;rmacos&#46; DPP-4 es el enzima que regula la degradaci&#243;n del g<span class="elsevierStyleItalic">lucagon-like peptide 1</span> &#40;GLP-1&#44; &#171;p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1&#187;&#41;&#44; una incretina liberada en el intestino en respuesta a la ingesta para estimular a la insulina y suprimir la producci&#243;n de glucag&#243;n&#46; Numerosos estudios han intentado mostrar los efectos beneficiosos vasculares y renales de dichos agentes hipoglucemiantes &#40;vildagliptina&#44; sitagliptina&#44; saxagliptina&#44; alogliptina&#44; linagliptina y teneligliptina&#41;&#46; No es el objetivo de esta exposici&#243;n analizar los muy variables resultados y solamente nos referiremos a algunos de ellos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis conjunto de 4 estudios en fase 3 que inclu&#237;an 217 pacientes con DM2 y nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; tratados previamente con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; mostr&#243; efectos beneficiosos de <span class="elsevierStyleItalic">linagliptina</span> &#40;&#250;nico iDPP-4 junto con teneligliptina que no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal&#41;&#44; reduciendo en un 32&#37; la proteinuria&#44; independientemente del efecto sobre la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; el estudio MARLINA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Microalbuminuria and Renal Efficacy with Linagliptin</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> ha intentado mostrar la eficacia con dosis &#250;nica de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de linagliptina en pacientes con DM2 y nefropat&#237;a&#46; Linagliptina fue solo capaz de frenar la albuminuria en el grupo de pacientes llamados &#171;respondedores&#187; &#40;11&#44;5&#37; de los pacientes&#41;&#44; pero no en el global de los pacientes tratados con el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SAVOR-TIMI&#44; en el que se incluyeron 16&#46;493 pacientes con DM2&#44; mostr&#243; reducci&#243;n de la albuminuria solo en un 11&#44;8&#37; de los pacientes que recibieron <span class="elsevierStyleItalic">saxagliptina</span> y de los que hab&#237;a disponibilidad de datos del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El estudio de Tani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> con <span class="elsevierStyleItalic">vildagliptina</span> mostr&#243; reducci&#243;n significativa de la albuminuria en pacientes con DM2&#44; pero solo inclu&#237;a 47 pacientes&#46; El estudio de Fujita et al&#46;&#44; con un dise&#241;o cruzado de sitagliptina&#47;<span class="elsevierStyleItalic">alogliptina</span>&#44; mostr&#243; una reducci&#243;n de la albuminuria en el grupo tratado con alogliptina&#44; pero solo inclu&#237;a 12 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay en realizaci&#243;n diversos estudios sobre los efectos CV y renales de los iDPP-4&#46; Los posibles beneficios en protecci&#243;n vascular y renal en pacientes con DM2&#44; nefropat&#237;a y elevado riesgo CV est&#225;n siendo evaluados en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">CARMELINA</span>&#44; con linagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El ensayo cl&#237;nico ha finalizado el seguimiento y se esperan los resultados no antes de octubre de 2018&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de otros f&#225;rmacos con efecto incretina&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">agonistas del receptor del GLP-1</span> &#40;exenatida&#44; liraglutida&#44; lixisenatida&#44; albiglutida&#44; semaglutida&#44; dulaglitida y otros&#41;&#44; ha supuesto tambi&#233;n un cambio importante en las posibilidades del manejo de la hiperglucemia&#46; Tambi&#233;n numerosos estudios est&#225;n en marcha para evaluar los posibles beneficios vasculares y renales de estos f&#225;rmacos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SUSTAIN 6 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes</span>&#41; ha incluido 3&#46;297 pacientes con DM2&#44; aleatorizados para recibir tratamiento est&#225;ndar o semaglutida 0&#44;5 o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana subcut&#225;neo&#44; durante 104 semanas&#46; De los 1&#46;649 tratados con semaglutida&#44; 108 &#40;6&#44;6&#37;&#41; alcanzaron el objetivo primario compuesto &#40;muerte CV&#58; infarto de miocardio no fatal&#44; accidente cerebrovascular no fatal&#41;&#44; por 146 de 1&#46;649 incluidos en el grupo est&#225;ndar &#40;8&#44;9&#37;&#41;&#44; RR 0&#44;74&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Los autores concluyeron que semaglutida disminuy&#243; significativamente el riesgo CV en pacientes con DM2 y elevado riesgo CV&#46; El estudio mostr&#243; tambi&#233;n que el porcentaje de empeoramiento de la nefropat&#237;a preexistente fue menor en el grupo de pacientes tratado con semaglutida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se acaban de publicar los resultados del estudio LEADER &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Liraglutide and Renal Outcomes in type 2 DM</span>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En dicho estudio se han aleatorizado 9&#46;340 pacientes&#44; que recibieron liraglutida en dosis subcut&#225;nea semanal vs&#46; placebo&#44; a&#241;adido a tratamiento convencional&#44; con un seguimiento de 3&#44;84 a&#241;os&#46; El n&#250;mero de eventos observados del objetivo combinado renal fue menor en el grupo tratado con liraglutida que en el grupo placebo &#40;268 de 4&#46;668 pacientes vs&#46; 337 de 4&#46;672&#59; RR 0&#44;78&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; Se detect&#243; proteinuria persistente en un menor n&#250;mero de pacientes que recibieron liraglutida &#40;161 vs&#46; 215 pacientes&#44; RR 0&#44;74&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;&#46; Estos resultados muestran un menor porcentaje de desarrollo y progresi&#243;n del da&#241;o renal en pacientes con DM2 tratados con liraglutida a&#241;adida al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente se han publicado los resultados del estudio EXSCEL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes</span>&#41;&#46; En dicho estudio se aleatorizaron 14&#46;752 pacientes con DM2 para recibir exenatida de liberaci&#243;n prolongada&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en inyecci&#243;n subcut&#225;nea semanal&#44; vs&#46; placebo&#44; a&#241;adidos a tratamiento convencional&#46; El seguimiento medio fue de 3&#44;2 a&#241;os&#46; Un 11&#44;4&#37; de los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>839&#41; alcanzaron un objetivo principal compuesto de muerte de causa CV&#44; infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal vs&#46; 12&#44;2&#37; &#40;905 pacientes&#41; en el grupo placebo &#40;RR 0&#44;91&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 &#40;iSGLT2&#41; constituyen una de las novedades terap&#233;uticas m&#225;s prometedoras en el manejo de la DM introducidas recientemente&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diversos receptores SLGT est&#225;n distribuidos de forma amplia pero con variaciones entre los diversos &#243;rganos&#44; estando los SGLT2 principalmente localizados en el ri&#241;&#243;n&#46; A nivel renal&#44; a trav&#233;s de los t&#250;bulos&#44; se reabsorbe pr&#225;cticamente la totalidad de la glucosa filtrada a nivel glomerular&#46; Los iSGLT2 act&#250;an en los t&#250;bulos proximales renales impidiendo la reabsorci&#243;n tubular de glucosa y favoreciendo la eliminaci&#243;n de la misma por la orina&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual disponemos de la posibilidad de utilizar canagliflozina&#44; dapagliflozina y empagliflozina&#44; aunque otros iSGLT2 est&#225;n en desarrollo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio EMPA-REG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> incluy&#243; 7&#46;028 pacientes con DM2&#44; de los que 2&#46;345 recibieron <span class="elsevierStyleItalic">empagliflozina</span> 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 2&#46;348 recibieron empagliflozina 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y 2&#46;333 constituyeron el grupo placebo&#46; La variable principal fue un combinado de muerte de causa CV&#44; infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal&#46; La variable secundaria fue un compuesto de la variable principal m&#225;s hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa de episodios en el an&#225;lisis conjunto de empagliflozina &#40;490 en 4&#46;687 pacientes&#44; 10&#44;5&#37;&#41; frente a placebo &#40;282 en 2&#46;333&#44; 12&#44;1&#37;&#41;&#44; RR 0&#44;86&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04 para superioridad&#46; Cuando se analizaron los 2 grupos de 10 y 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por separado&#44; no existieron diferencias significativas&#44; siendo la RR de 0&#44;85 para el grupo tratado con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y de 0&#44;86 para el grupo de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo secundario se alcanz&#243; en 599 de 4&#46;687 pacientes &#40;12&#44;8&#37;&#41; en el grupo conjunto de empagliflozina y en 333 de 2&#46;333 pacientes &#40;14&#44;3&#37;&#41; en el grupo placebo&#44; RR 0&#44;62&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Tras la publicaci&#243;n de los resultados del estudio EMPA-REG&#44; se analizaron los resultados del estudio EMPA-REG Renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; focalizados sobre los efectos renales del tratamiento con empagliflozina a dosis de 10 o 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en los 7&#46;028 pacientes con DM2 y grados diversos de enfermedad renal&#46; Los resultados finales han mostrado que empagliflozina&#44; tanto a dosis de 10 como de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de los objetivos renales&#58; progresi&#243;n de micro a macroalbuminuria &#40;proteinuria&#41;&#44; reducci&#243;n del riesgo de un objetivo compuesto de duplicaci&#243;n de creatinina s&#233;rica-inicio de TSR-muerte del paciente&#46; Los resultados del estudio evidencian efectos beneficiosos CV m&#225;s all&#225; de la propia acci&#243;n sobre la hiperglucemia&#44; y esperamos resultados de nuevos estudios en marcha para corroborar si ese efecto es &#171;de clase&#187; y se produce con otros iSLGT2&#44; o es m&#225;s espec&#237;fico de empagliflozina&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad se han dado a conocer los resultados de los efectos de empagliflozina en el mismo estudio EMPA-REG referidos a los pacientes con enfermedad CV establecida y ERC &#40;FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Dichos resultados han mostrado una disminuci&#243;n del RR de mortalidad &#40;0&#44;71&#41; del 29&#37; para todas las categor&#237;as de FG y de excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina&#44; incluidos los pacientes con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente hemos conocido los resultados del programa CANVAS con canagliflozina&#46; El programa CANVAS integra los datos de 2 ensayos cl&#237;nicos que han incluido 10&#46;142 pacientes con DM2 y elevado riesgo CV&#46; Los participantes en cada estudio fueron aleatorizados para recibir tratamiento con <span class="elsevierStyleItalic">canagliflozina</span> 100 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#44; o placebo&#46; El seguimiento medio fue de 188&#44;2 semanas&#46; El objetivo principal fue un compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal&#46; La edad media de los paciente fue de 63&#44;3 a&#241;os y la duraci&#243;n media de la DM fue de 13&#44;5 a&#241;os&#46; El 65&#44;6&#37; de los pacientes ten&#237;an historia previa de enfermedad CV&#46; El objetivo principal se alcanz&#243; en 26&#44;9 vs&#46; 31&#44;5 de participantes por 1&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; RR 0&#44;86&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 para superioridad&#46; Los resultados renales no mostraron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; pero s&#237; un posible beneficio de canagliflozina sobre la progresi&#243;n de la albuminuria &#40;RR 0&#44;73&#41; y la reducci&#243;n del 40&#37; en un objetivo compuesto de FG-necesidad de TSR-muerte de causa renal &#40;RR 0&#44;60&#59; IC 95&#37; 0&#44;47 a 0&#44;77&#41;&#46; Desafortunadamente&#44; los resultados mostraron tambi&#233;n un incremento en el riesgo de amputaciones distales &#40;6&#44;3 vs&#46; 3&#44;4 participantes por 1&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; RR 1&#44;97&#44; IC 95&#37; 1&#44;41 a 2&#44;75&#41;&#46; No obstante&#44; falta informaci&#243;n para poder explicar la causa de dicho hallazgo&#44; aunque en el an&#225;lisis multivariante los factores de riesgo para presentar amputaciones fueron el antecedente de amputaciones previas &#40;HR 20&#44;9 &#91;14&#44;2-30&#44;8&#93;&#41;&#44; enfermedad vascular perif&#233;rica &#40;HR 3&#44;1 &#91;2&#44;2-4&#44;5&#93;&#41;&#44; sexo var&#243;n &#40;HR 2&#44;4 &#91;1&#44;6-3&#44;5&#93;&#41;&#44; neuropat&#237;a auton&#243;mica &#40;HR 2&#44;1 &#91;1&#44;4-2&#44;6&#93;&#41;&#44; HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#37; &#40;HR 1&#44;9 &#91;1&#44;4-2&#44;6&#93;&#41;&#44; tratamiento con canagliflozina &#40;HR 1&#44;8 &#91;1&#44;3-2&#44;5&#93;&#41; y presencia de enfermedad CV &#40;HR 1&#44;5 &#91;1&#44;0-2&#44;3&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han concluido que canagliflozina disminuye el riesgo de episodios CV&#44; aunque con un mayor riesgo de amputaciones distales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Est&#225; pendiente la publicaci&#243;n de los efectos renales y CV a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a> del estudio CREDENCE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Randomized&#44; Double-blind&#44; Placebo-controlled&#44; Parallel-group&#44; Two-arm&#44; Multicenter Study to Assess the Efficacy of Canagliflozin on End Stage Kidney Disease and Vascular Death in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus and Nephropathy</span>&#41;&#46; Este estudio es el primer ensayo con iSGLT2 que incluye un <span class="elsevierStyleItalic">end-point</span> primario renal &#40;inicio de TSR&#44; duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y muerte renal o CV&#41;&#46; Incluye pacientes con albuminuria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g y FG estimado entre 30 y 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos renales y CV de <span class="elsevierStyleItalic">dapagliflozina</span> tambi&#233;n est&#225;n siendo estudiados en numerosos ensayos y estudios&#46; Kohan et al&#46; han publicado un metaan&#225;lisis de 12 estudios incluyendo 4&#46;545 pacientes con DM2 con una duraci&#243;n superior a 24 semanas&#46; Se han reportado descensos transitorios del FG&#44; sin cambios tras 108 semanas de seguimiento y con escasos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente hemos conocido los resultados del estudio CVD-REAL World Nordic&#46; Se trata de un an&#225;lisis global realizado a trav&#233;s de los registros nacionales de Dinamarca&#44; Noruega y Suecia&#44; dividiendo a los pacientes en 2 grupos&#58; los tratados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> con dapagliflozina &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;227&#41; y los tratados con iDPP-4 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#46;681&#41;&#44; con una edad media de 62 a&#241;os y un 23&#37; con antecedentes de enfermedad CV&#46; Dapagliflozina se asoci&#243; con un menor riesgo de episodios CV mayores &#40;RR 0&#44;79&#41;&#44; insuficiencia cardiaca &#40;RR 0&#44;62&#41; o mortalidad de cualquier causa &#40;RR 0&#44;44&#41; en comparaci&#243;n con los iDPP-4&#46; No se especifican objetivos renales en este an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; estamos pendientes de la publicaci&#243;n de los resultados del estudio DECLARE &#40;DECLARE-TIMI58&#41;&#44; que eval&#250;a la incidencia de efectos CV&#44; mortalidad CV&#44; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular&#44; en pacientes con DM2 tratados con dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en pacientes con DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resumimos la morbimortalidad y los eventos renales con nuevos agentes hipoglucemiantes&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen los ensayos cl&#237;nicos y estudios en marcha con iSGLT2&#44; modificada de Lytvyn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si tomamos conjuntamente los resultados hasta ahora disponibles de los estudios con agonistas GLP-1 y los iSGLT2 podr&#237;amos pensar que ambos pueden reducir la incidencia de ERD&#46; Sin embargo&#44; persisten limitaciones importantes&#58; deben dise&#241;arse estudios con objetivos principales espec&#237;ficamente &#171;renales&#187;&#46; En segundo lugar&#44; los resultados en cuanto a nefroprotecci&#243;n con agonistas GLP-1&#44; aunque prometedores&#44; son limitados&#44; por lo que es una cuesti&#243;n abierta&#44; que debe ser respondida en futuros ensayos y estudios&#46; Los nefr&#243;logos hemos de adquirir experiencia en su manejo&#46; Deben aclararse los posibles &#171;efectos de clase&#187; de ambos tipos de f&#225;rmacos&#46; Igualmente&#44; deben dilucidarse los posibles beneficios CV y renales en la poblaci&#243;n general con DM y no solo en los grupos de elevado riesgo CV incluidos en los estudios hasta ahora realizados&#46; Finalmente&#44; la barrera del elevado coste de los f&#225;rmacos habr&#225; de ser balanceada con los posibles beneficios obtenidos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM contin&#250;a siendo la causa m&#225;s frecuente de ERC avanzada en nuestro medio&#44; a pesar de la estabilizaci&#243;n en su frecuencia como causa de nefropat&#237;a en estadio 5 en los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estamos convencidos de que los resultados obtenidos con los f&#225;rmacos aqu&#237; descritos y otros que ir&#225;n apareciendo progresivamente nos ayudar&#225;n a manejar de forma m&#225;s adecuada al paciente con DM y a encarar con mayores probabilidades de &#233;xito el futuro en la prevenci&#243;n y el tratamiento de la enfermedad vascular y renal en la DM&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que estas nuevas mol&#233;culas&#44; manejadas de forma precoz y adecuada a la funci&#243;n renal&#44; van a contribuir a disminuir la incidencia y la prevalencia de la ERD&#44; junto con la aplicaci&#243;n de otros est&#225;ndares cl&#225;sicos bien conocidos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&#47;autores&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PROACTIVE&#47;Schneider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#47;2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pioglitazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con ERC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pioglitazona tuvieron menor riesgo &#40;RR 0&#44;66&#41; de alcanzar objetivo secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sarafidis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#47;2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiazolididendionas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n microalbuminuria y proteinuria con tiazolididendionas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hoffmann-La Roche&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleglitazar<br>PPAR alfa&#47;gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suspendido por efectos adversos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cooper et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina pooled analysis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de 16&#37; albuminuria&#47;creatinina orina RR 16&#37; &#40;HR 0&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MARLINA&#47;Groop et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de albuminuria&#47;creatinina orina en 11&#37; de respondedores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tani et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina 44&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAVOR-TIMI&#47;Mosenzon et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reduci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina &#40;un a&#241;o&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; 2 a&#241;os p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0143 y final p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fujita et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#47;2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina en 12 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6&#47;Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n nefropat&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o deterioro de nefropat&#237;a previa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&#47;Mann et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n eventos renales &#40;RR 0&#44;78&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&#47;Zinman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagloflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n muerte CV &#40;38&#37;&#41;&#44; hospitalizaci&#243;n insuficiencia cardiaca &#40;35&#37;&#41; y muerte global &#40;32&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG Renal&#47;Wanner et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagloflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n empeoramiento nefropat&#237;a &#40;12&#44;7&#37;&#41;&#44; duplicaci&#243;n creatinina s&#233;rica &#40;44&#37;&#41;&#44; TSR 55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CANVAS&#47;Neal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n progresi&#243;n albuminuria &#40;RR 0&#44;73&#41; y objetivo 1 y combinado TSR&#47;muerte 40&#37;&#46; Aumento riesgo amputaciones &#40;RR 1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CREDENCE&#47;Rizvi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV y renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kohan et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#47;2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No diferencias en FG con dosis 2&#44;5&#44; 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&#46; Efectos adversos renales similares a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CVD-REAL Nordic&#47;Persson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#47;2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n eventos CV &#40;RR 0&#44;79&#41;&#44; insuficiencia cardiaca &#40;RR 0&#44;62&#41; o muerte &#40;RR 0&#44;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DECLARE-TIMI58 Group&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col">Morbimortalidad con nuevos antidiab&#233;ticos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MACE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mortalidad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAVOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EXAMINE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TECOS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sitagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ELIXA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lixisenatida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 13&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 26&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 38&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eventos renales con nuevos antidiab&#233;ticos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Progresi&#243;n MAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duplicaci&#243;n creatinina s&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inicio TSR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&#44; n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos con objetivos cardiovasculares</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPA-REG OUTCOME <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event in Type 2 Diabetes Mellitus&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10 o 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#46;020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CANVAS Program <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina 100 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#46;142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CREDENCE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;627&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DECLARE-TIMI 58 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MulticenterTrial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#46;276&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VERTIS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants with Vascular Disease&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ertugliflozina vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos en pacientes con insuficiencia cardiaca</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DEFINE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Dapagliflozin Effect on Symptoms and Biomarkers in Diabetes Patients with Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRESERVED HF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Dapagliflozin in Type 2 Diabetes or Prediabetes and Preserved Ejection Fraction Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">320&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAPA-HF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;500&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPEROR-Preserved <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPEROR-Reduced <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;850&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMBRACE-F <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Impact on Hemodynamics in Patients with Diabetes and Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>REFORM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Study and Effectiveness of SGLT-2 Inhibitors in Patients with Heart Failure and Diabetes&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin in Heart Failure&#58; Diuretic and Cardio-Renal Effects&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SGLT-2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Inhibition in Diabetes and Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte prospectiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">iSGLT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 39. Núm. 1.enero - febrero 2019
Páginas 1-110
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25853
Vol. 39. Núm. 1.enero - febrero 2019
Páginas 1-110
Editorial
Open Access
¿Serán las nuevas moléculas efectivas en protección renal y cardiovascular en la diabetes mellitus y la enfermedad renal diabética?
Will the new molecules be effective in renal and cardiovascular protection in diabetes mellitus and diabetic kidney disease?
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Alberto Martinez Martinez-Castelaoa,
Autor para correspondencia
, M. José Solerb, Juan F. Navarro-Gonzálezc, José Luis Górrizd
a Servicio de Nefrología, Institut Català de la Salut, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España. GEENDIAB (Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética). REDINREN (Red de investigación Renal, Instituto de Salud Carlos III, RD16/0009/0022)
b Servicio de Nefrología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España. GEENDIAB (Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética). REDINREN (Red de investigación Renal, Instituto de Salud Carlos III, RD16/0009/0022)
c Servicio de Nefrología, Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife, España. GEENDIAB (Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética). REDINREN (Red de investigación Renal, Instituto de Salud Carlos III, RD16/0009/0022)
d Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Instituto de Investigación Sanitaria (INCLIVA), Valencia, España. GEENDIAB (Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética). REDINREN (Red de investigación Renal, Instituto de Salud Carlos III, RD16/0009/0022)
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Tablas (3)
Tabla 1. Algunos estudios piloto y estudios multicéntricos recientes analizados
Tabla 2. Morbimortalidad cardiovascular y eventos renales con algunos nuevos agentes hipoglucemiantes
Tabla 3. Ensayos clínicos y estudios con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en realización
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Introducción

La epidemiología de la diabetes mellitus (DM) ha cambiado en los últimos años. La DM ha supuesto una creciente epidemia en las últimas décadas, dando veracidad a las predicciones del World Health Report de 1997 que estimaban un crecimiento progresivo de la enfermedad en los siguientes 20 años1. En 2012, la prevalencia de diabetes en EE. UU. era de un 14% (un 9% de los casos con diagnóstico conocido), pero como dato especialmente destacable y alarmante, existía un 38% de población en situación de prediabetes2. De continuar esta tendencia, uno de cada 3 adultos en EE. UU. será diabético en 20503. El incremento de la prevalencia de DM se ha producido especialmente a expensas de la DM tipo 2 (DM2), debido a cambios en el estilo de vida y a un aumento de la obesidad4. En EE. UU., el coste de la DM en 2012 ascendió a 245.000 millones de dólares, incluyendo la repercusión derivada de la falta de productividad del paciente con complicaciones. Afortunadamente, si bien entre 1990 y 2010 la población diabética en EE. UU. creció un 27%, el porcentaje de complicaciones ligadas a la DM descendió: amputaciones, del 22,6 al 18,8%; insuficiencia renal crónica terminal, del 13,7 al 6,1%; infarto de miocardio, del 3,8 al 1,8%; e ictus, del 3,1 al 1,5%5, probablemente por un mejor diagnóstico y cuidado tanto de la DM como de sus complicaciones.

La globalización de la DM es un problema de salud mundial, con incrementos en la incidencia y la prevalencia que incluyen variantes como la diabetes gestacional y la DM tipo MODY (maturity Onset Diabetes of the Young), es decir, diabetes de la edad madura que se presenta en el joven6,7. En España, el estudio Di@bet.es, realizado en 100 centros con una distribución geográfica amplia, encontró algún trastorno del metabolismo hidrocarbonado en cerca del 30% de la población estudiada8. La prevalencia de DM, ajustada por edad y sexo, fue del 13,8% (IC 95% 12,8-14,7%), existiendo un 6% (IC 95% 5,4-6,7%) de la población que desconocía que era diabética. La repercusión socioeconómica de la DM y sus complicaciones en nuestro país es importante, con un coste global estimado de 2.132€/paciente-año en presencia de complicaciones micro y macrovasculares9. Una reducción de la enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 podría suponer un ahorro de entre 15 y 25 millones de euros en 3 años en Canarias10.

La presencia de albuminuria por encima de los valores considerados como normales y la progresión hacia proteinuria han sido las formas más comunes de expresión clínica de la nefropatía. Sin embargo, en los últimos años se describe con frecuencia creciente la progresión hacia la insuficiencia renal sin desarrollar proteinuria11, lo que ha llevado a postular la existencia de un «fenotipo no proteinúrico»12. Tervaert et al.13 propusieron en 2010 una nueva clasificación histopatológica de las lesiones renales en la DM, insistiendo en el hallazgo de lesiones tubulointersticiales y/o vasculares en ausencia de lesiones glomerulares como forma inicial de afectación renal. Todo ello conduce a un cambio desde el concepto clásico de nefropatía diabética hacia un concepto más genérico de «enfermedad renal diabética» (ERD)4.

Prevención de la enfermedad renal diabética y de la enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus

Los estándares actuales de las guías de práctica clínica y de los documentos para la prevención y el manejo de la DM y de la ERD incluyen diversos elementos: el control adecuado de la hiperglucemia y de la presión arterial, la intervención sobre factores de riesgo renal y cardiovascular (CV), un estilo de vida saludable con ejercicio apropiado a la situación de cada paciente, una dieta adecuada en relación con la ingesta de sodio y proteínas, adecuación de hidratos de carbono, abandono del hábito tabáquico, vigilancia lipídica, tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, adecuación de fármacos hipoglucemiantes a la función renal de cada paciente a lo largo de la evolución de la ERD y control coordinado multifactorial y multidisciplinar para evitar la progresión del daño micro y macrovascular14–21.

A pesar de todas estas recomendaciones y estrategias, la ERD sigue siendo la primera causa de ERC avanzada que requerirá tratamiento sustitutivo renal (TSR).

La necesidad de frenar la progresión del daño micro y macrovascular en la DM ha llevado en los últimos años a la realización de estudios multicéntricos incluyendo objetivos vasculares y renales y a la búsqueda de nuevos agentes que han sido estudiados en numerosos ensayos clínicos, así como a la utilización de terapias específicas para intentar frenar la progresión del daño vascular y renal.

Son numerosos los estudios experimentales que después han intentado ser trasladados a la clínica, pero pocos han logrado demostrar un impacto positivo en el manejo cotidiano de la DM y de sus complicaciones.

Nuevos agentes hipoglucemiantes: efectos pleiotrópicos más allá del control glucémico

Pese a la pléyade de estudios con nuevos fármacos y la efectividad demostrada por muchos de ellos, sabemos que el control de la glucemia, de la presión arterial y de la proteinuria no es suficiente en muchos de nuestros pacientes con DM y que, a pesar de la administración de los tratamientos descritos previamente, la aparición de ERD o la progresión de la misma no puede ser evitada, frenada o revertida.

Y por ello, la industria farmacéutica y los investigadores tratan continuamente de buscar nuevas alternativas, de tal manera que la investigación de nuevas moléculas es uno de los campos de desarrollo más intensos en los últimos años, como demuestra el creciente número de ensayos clínicos y estudios. Actualmente hay cerca de 40 estudios con nuevas moléculas (www.clinicaltrials.gov). Dado que el análisis de estas nuevas moléculas excedería con mucho la extensión del presente trabajo y los límites aceptados por la revista, nos centraremos en revisar los fármacos más recientes en el manejo de la hiperglucemia y sus efectos ligados a la acción hipoglucemiante o independientes de ella.

  • 1.

    Algunos agentes hipoglucemiantes han mostrado efectos renoprotectores, independientemente de su acción sobre la glucosa (tablas 1 y 2). Numerosos estudios con agentes agonistas del receptor activado por proliferadores de los perixosomas gamma o tiazolidinendionas han mostrado ser capaces de inducir una disminución de la albuminuria22,23. El análisis post-hoc del estudio PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trail in Macrovascular Events), que incluyó 5.238 pacientes con DM2 y enfermedad macrovascular, mostró una mayor reducción del filtrado glomerular (FG) en el grupo tratado con pioglitazona que con placebo (diferencia entre grupos 0,8mL/min/1,73m2)24. Un metaanálisis que incluía 15 estudios con tiazolidinendionas (10 con pioglitazona y 10 con rosiglitazona) y un total de 2.860 pacientes encontró reducciones significativas de la albuminuria. Sin embargo, los efectos nocivos CV (aumento en la retención hidrosalina) han limitado el uso de dichos agentes25.

    Tabla 1.

    Algunos estudios piloto y estudios multicéntricos recientes analizados

    Estudio/autores/año  Moléculas  Objetivos  Resultados 
    PROACTIVE/Schneider et al.24/2008  Pioglitazona  Eventos CV  Pacientes con ERC+pioglitazona tuvieron menor riesgo (RR 0,66) de alcanzar objetivo secundario 
    Sarafidis et al.25/2010  Tiazolididendionas  Eventos CV, proteinuria  Reducción microalbuminuria y proteinuria con tiazolididendionas 
    Hoffmann-La Roche/2013  Aleglitazar
    PPAR alfa/gamma 
    Eventos CV  Suspendido por efectos adversos CV 
    Cooper et al.27/2015  Linagliptina pooled analysis  Proteinuria  Reducción de 16% albuminuria/creatinina orina RR 16% (HR 0,84) 
    MARLINA/Groop et al.28/2015  Linagliptina  Proteinuria  Reducción de albuminuria/creatinina orina en 11% de respondedores 
    Tani et al.31/2013  Vildagliptina  Proteinuria, FG  Reducción cociente albuminuria/creatinina orina 44,6% 
    SAVOR-TIMI/Mosenzon et al.30/2017  Saxagliptina  Eventos CV, proteinuria  Redución cociente albuminuria/creatinina orina (un año, p<0,0001; 2 años p=0,0143 y final p=0,0158) 
    Fujita et al.32/2014  Alogliptina  Proteinuria, FG  Reducción cociente albuminuria/creatinina orina en 12 pacientes 
    CARMELINA33/2015  Linagliptina  Eventos CV, proteinuria, FG  En realización 
    SUSTAIN-6/Marso et al.34/2016  Semaglutida    Reducción nefropatía de novo o deterioro de nefropatía previa 
    LEADER/Mann et al.36/2017  Liraglutida  Eventos CV  Reducción eventos renales (RR 0,78; p=0,003) 
    EMPA-REG/Zinman et al.38/2015  Empagloflozina  Eventos CV  Reducción muerte CV (38%), hospitalización insuficiencia cardiaca (35%) y muerte global (32%) 
    EMPA-REG Renal/Wanner et al.39/2016  Empagloflozina  Proteinuria, FG  Reducción empeoramiento nefropatía (12,7%), duplicación creatinina sérica (44%), TSR 55% 
    CANVAS/Neal et al.41/2017  Canagliflozina  Eventos CV, proteinuria, FG  Reducción progresión albuminuria (RR 0,73) y objetivo 1 y combinado TSR/muerte 40%. Aumento riesgo amputaciones (RR 1,9) 
    CREDENCE/Rizvi et al.43/2016  Canagliflozina  Eventos CV y renales  En realización 
    Kohan et al.44/2014  Dapagliflozina  Proteinuria, FG  No diferencias en FG con dosis 2,5, 5 y 10mg/d vs. placebo. Efectos adversos renales similares a placebo 
    CVD-REAL Nordic/Persson et al.45/2018  Dapagliflozina  Eventos CV  Reducción eventos CV (RR 0,79), insuficiencia cardiaca (RR 0,62) o muerte (RR 0,44) 
    DECLARE-TIMI58 Group/2013  Eventos CV, mortalidad  Dapagliflozina  En realización 

    CV: cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; HR: hazard ratio; PPAR: receptores activados por proliferadores de perixosomas; RR: riesgo relativo; TSR: tratamiento sustitutivo renal.

    Tabla 2.

    Morbimortalidad cardiovascular y eventos renales con algunos nuevos agentes hipoglucemiantes

    Morbimortalidad con nuevos antidiabéticos
        MACE  Mortalidad CV 
    SAVOR  Saxagliptina     
    EXAMINE  Alogliptina     
    TECOS  Sitagliptina     
    ELIXA  Lixisenatida     
    LEADER  Liraglutida  ↓ RR 13%  ↓ RR 22% 
    SUSTAIN-6  Semaglutida  ↓ RR 26%   
    EMPA-REG  Empagliflozina  ↓ RR 14%  ↓ RR 38% 
    Eventos renales con nuevos antidiabéticos
      Progresión MAB  Duplicación creatinina sérica  Inicio TSR 
    LEADER    ↓ RR 22%   
    SUSTAIN-6a  ↓ RR 14%     
    EMPA-REG  ↓ RR 14%  ↓ RR 14%  ↓ RR 14% 

    CV: cardiovascular; MAB: microalbuminuria; MACE: episodio cardiovascular mayor; RR: riesgo relativo; TSR: tratamiento sustitutivo renal.

    a

    Aumento en el riesgo de nefropatía.

    Aleglitazar es un agente con doble efecto PPAR α y δ, con efectos antiinflamatorios, que además mejora el perfil lipídico y la glucemia. El ensayo clínico que pretendía mostrar dichos efectos, así como una posible reducción de la proteinuria, se suspendió prematuramente debido también a los efectos adversos CV, similares a los mostrados en estudios anteriores por las tiazolidinendionas26.

  • 2.

    La introducción de los inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP-4) ha supuesto una revolución en el manejo de la hiperglucemia en la DM, por el efecto «incretina» de estos fármacos. DPP-4 es el enzima que regula la degradación del glucagon-like peptide 1 (GLP-1, «péptido similar al glucagón tipo 1»), una incretina liberada en el intestino en respuesta a la ingesta para estimular a la insulina y suprimir la producción de glucagón. Numerosos estudios han intentado mostrar los efectos beneficiosos vasculares y renales de dichos agentes hipoglucemiantes (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina y teneligliptina). No es el objetivo de esta exposición analizar los muy variables resultados y solamente nos referiremos a algunos de ellos.

    Un análisis conjunto de 4 estudios en fase 3 que incluían 217 pacientes con DM2 y nefropatía diabética, tratados previamente con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, mostró efectos beneficiosos de linagliptina (único iDPP-4 junto con teneligliptina que no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal), reduciendo en un 32% la proteinuria, independientemente del efecto sobre la HbA1c27.

    Posteriormente, el estudio MARLINA (Microalbuminuria and Renal Efficacy with Linagliptin)28 ha intentado mostrar la eficacia con dosis única de 5mg/día de linagliptina en pacientes con DM2 y nefropatía. Linagliptina fue solo capaz de frenar la albuminuria en el grupo de pacientes llamados «respondedores» (11,5% de los pacientes), pero no en el global de los pacientes tratados con el fármaco29.

    El estudio SAVOR-TIMI, en el que se incluyeron 16.493 pacientes con DM2, mostró reducción de la albuminuria solo en un 11,8% de los pacientes que recibieron saxagliptina y de los que había disponibilidad de datos del cociente albúmina/creatinina en orina30. El estudio de Tani et al.31 con vildagliptina mostró reducción significativa de la albuminuria en pacientes con DM2, pero solo incluía 47 pacientes. El estudio de Fujita et al., con un diseño cruzado de sitagliptina/alogliptina, mostró una reducción de la albuminuria en el grupo tratado con alogliptina, pero solo incluía 12 pacientes32.

    Hay en realización diversos estudios sobre los efectos CV y renales de los iDPP-4. Los posibles beneficios en protección vascular y renal en pacientes con DM2, nefropatía y elevado riesgo CV están siendo evaluados en el estudio CARMELINA, con linagliptina33. El ensayo clínico ha finalizado el seguimiento y se esperan los resultados no antes de octubre de 2018.

  • 3.

    La introducción de otros fármacos con efecto incretina, los agonistas del receptor del GLP-1 (exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, semaglutida, dulaglitida y otros), ha supuesto también un cambio importante en las posibilidades del manejo de la hiperglucemia. También numerosos estudios están en marcha para evaluar los posibles beneficios vasculares y renales de estos fármacos.

El estudio SUSTAIN 6 (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes) ha incluido 3.297 pacientes con DM2, aleatorizados para recibir tratamiento estándar o semaglutida 0,5 o 1mg/semana subcutáneo, durante 104 semanas. De los 1.649 tratados con semaglutida, 108 (6,6%) alcanzaron el objetivo primario compuesto (muerte CV: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal), por 146 de 1.649 incluidos en el grupo estándar (8,9%), RR 0,74, p<0,001. Los autores concluyeron que semaglutida disminuyó significativamente el riesgo CV en pacientes con DM2 y elevado riesgo CV. El estudio mostró también que el porcentaje de empeoramiento de la nefropatía preexistente fue menor en el grupo de pacientes tratado con semaglutida34,35.

Se acaban de publicar los resultados del estudio LEADER (Liraglutide and Renal Outcomes in type 2 DM). En dicho estudio se han aleatorizado 9.340 pacientes, que recibieron liraglutida en dosis subcutánea semanal vs. placebo, añadido a tratamiento convencional, con un seguimiento de 3,84 años. El número de eventos observados del objetivo combinado renal fue menor en el grupo tratado con liraglutida que en el grupo placebo (268 de 4.668 pacientes vs. 337 de 4.672; RR 0,78; p=0,003). Se detectó proteinuria persistente en un menor número de pacientes que recibieron liraglutida (161 vs. 215 pacientes, RR 0,74, p=0,004). Estos resultados muestran un menor porcentaje de desarrollo y progresión del daño renal en pacientes con DM2 tratados con liraglutida añadida al tratamiento convencional36.

Más recientemente se han publicado los resultados del estudio EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes). En dicho estudio se aleatorizaron 14.752 pacientes con DM2 para recibir exenatida de liberación prolongada, 2mg en inyección subcutánea semanal, vs. placebo, añadidos a tratamiento convencional. El seguimiento medio fue de 3,2 años. Un 11,4% de los pacientes (n=839) alcanzaron un objetivo principal compuesto de muerte de causa CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal vs. 12,2% (905 pacientes) en el grupo placebo (RR 0,91, p<0,001 para no inferioridad) 37.

Tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) constituyen una de las novedades terapéuticas más prometedoras en el manejo de la DM introducidas recientemente.

Los diversos receptores SLGT están distribuidos de forma amplia pero con variaciones entre los diversos órganos, estando los SGLT2 principalmente localizados en el riñón. A nivel renal, a través de los túbulos, se reabsorbe prácticamente la totalidad de la glucosa filtrada a nivel glomerular. Los iSGLT2 actúan en los túbulos proximales renales impidiendo la reabsorción tubular de glucosa y favoreciendo la eliminación de la misma por la orina.

En el momento actual disponemos de la posibilidad de utilizar canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, aunque otros iSGLT2 están en desarrollo (tabla 3).

Tabla 3.

Ensayos clínicos y estudios con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en realización

  Tipo  Tratamiento  Duración  Pacientes, n 
Ensayos con objetivos cardiovasculares
EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event in Type 2 Diabetes Mellitus)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Empagliflozina 10 o 25mg/d vs. Placebo  4,6 años  7.020 
CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Canagliflozina 100 o 300mg/d vs. placebo  3,6 años  10.142 
CREDENCE (Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Canagliflozina100mg/d vs. placebo  4 años  3.627 
DECLARE-TIMI 58 (MulticenterTrial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Dapagliflozina 10mg/d vs. placebo  6 años  17.276 
VERTIS (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants with Vascular Disease)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Ertugliflozina vs. placebo  6,1 años  8.000 
Ensayos en pacientes con insuficiencia cardiaca
DEFINE (Dapagliflozin Effect on Symptoms and Biomarkers in Diabetes Patients with Heart Failure)  Doble ciego vs. placebo fase 4  Dapagliflozina 10mg/d vs. placebo  12 semanas  250 
PRESERVED HF (Dapagliflozin in Type 2 Diabetes or Prediabetes and Preserved Ejection Fraction Heart Failure)  Doble ciego vs. placebo fase 4  Dapagliflozina 10mg/d vs. placebo  12 semanas  320 
DAPA-HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Dapagliflozina 10mg/d vs. placebo  3 años  4.500 
EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Empagliflozina 10mg/d vs. placebo  38 meses  4.126 
EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction)  Doble ciego vs. placebo fase 3  Empagliflozina 10mg/d vs. placebo  38 m  2.850 
EMBRACE-F (Empagliflozin Impact on Hemodynamics in Patients with Diabetes and Heart Failure)  Doble ciego vs. placebo fase 4  Empagliflozina 10mg/d vs. placebo  12 semanas  60 
REFORM (Study and Effectiveness of SGLT-2 Inhibitors in Patients with Heart Failure and Diabetes)  Doble ciego vs. placebo fase 4  Dapagliflozina 10mg/d vs. placebo  1 año  56 
EMPA (Empagliflozin in Heart Failure: Diuretic and Cardio-Renal Effects)  Doble ciego vs. placebo fase 2  Empagliflozina 10mg/d vs. placebo  2 semanas  50 
SGLT-2 (Inhibition in Diabetes and Heart Failure)  Cohorte prospectiva  iSGLT2  1 mes  31 

iSGLT2: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

Modificada de Lytvyn et al.47.

El estudio EMPA-REG37 incluyó 7.028 pacientes con DM2, de los que 2.345 recibieron empagliflozina 10mg/día, 2.348 recibieron empagliflozina 25mg/día y 2.333 constituyeron el grupo placebo. La variable principal fue un combinado de muerte de causa CV, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. La variable secundaria fue un compuesto de la variable principal más hospitalización.

El estudio mostró una disminución significativa de episodios en el análisis conjunto de empagliflozina (490 en 4.687 pacientes, 10,5%) frente a placebo (282 en 2.333, 12,1%), RR 0,86, p<0,001 para no inferioridad y p=0,04 para superioridad. Cuando se analizaron los 2 grupos de 10 y 25mg por separado, no existieron diferencias significativas, siendo la RR de 0,85 para el grupo tratado con 10mg/día y de 0,86 para el grupo de 25mg/día.

El objetivo secundario se alcanzó en 599 de 4.687 pacientes (12,8%) en el grupo conjunto de empagliflozina y en 333 de 2.333 pacientes (14,3%) en el grupo placebo, RR 0,62, p<0,001. Tras la publicación de los resultados del estudio EMPA-REG, se analizaron los resultados del estudio EMPA-REG Renal38, focalizados sobre los efectos renales del tratamiento con empagliflozina a dosis de 10 o 25mg/día en los 7.028 pacientes con DM2 y grados diversos de enfermedad renal. Los resultados finales han mostrado que empagliflozina, tanto a dosis de 10 como de 25mg/día, se asoció a una reducción significativa de los objetivos renales: progresión de micro a macroalbuminuria (proteinuria), reducción del riesgo de un objetivo compuesto de duplicación de creatinina sérica-inicio de TSR-muerte del paciente. Los resultados del estudio evidencian efectos beneficiosos CV más allá de la propia acción sobre la hiperglucemia, y esperamos resultados de nuevos estudios en marcha para corroborar si ese efecto es «de clase» y se produce con otros iSLGT2, o es más específico de empagliflozina.

Con posterioridad se han dado a conocer los resultados de los efectos de empagliflozina en el mismo estudio EMPA-REG referidos a los pacientes con enfermedad CV establecida y ERC (FG<60mL/min/1,73m2). Dichos resultados han mostrado una disminución del RR de mortalidad (0,71) del 29% para todas las categorías de FG y de excreción urinaria de albúmina, incluidos los pacientes con FG<60mL/min/1,73m239,40.

Muy recientemente hemos conocido los resultados del programa CANVAS con canagliflozina. El programa CANVAS integra los datos de 2 ensayos clínicos que han incluido 10.142 pacientes con DM2 y elevado riesgo CV. Los participantes en cada estudio fueron aleatorizados para recibir tratamiento con canagliflozina 100 o 300mg/día por vía oral, o placebo. El seguimiento medio fue de 188,2 semanas. El objetivo principal fue un compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. La edad media de los paciente fue de 63,3 años y la duración media de la DM fue de 13,5 años. El 65,6% de los pacientes tenían historia previa de enfermedad CV. El objetivo principal se alcanzó en 26,9 vs. 31,5 de participantes por 1.000 pacientes-año, RR 0,86, p<0,001 para no inferioridad, p=0,02 para superioridad. Los resultados renales no mostraron significación estadística, pero sí un posible beneficio de canagliflozina sobre la progresión de la albuminuria (RR 0,73) y la reducción del 40% en un objetivo compuesto de FG-necesidad de TSR-muerte de causa renal (RR 0,60; IC 95% 0,47 a 0,77). Desafortunadamente, los resultados mostraron también un incremento en el riesgo de amputaciones distales (6,3 vs. 3,4 participantes por 1.000 pacientes-año, RR 1,97, IC 95% 1,41 a 2,75). No obstante, falta información para poder explicar la causa de dicho hallazgo, aunque en el análisis multivariante los factores de riesgo para presentar amputaciones fueron el antecedente de amputaciones previas (HR 20,9 [14,2-30,8]), enfermedad vascular periférica (HR 3,1 [2,2-4,5]), sexo varón (HR 2,4 [1,6-3,5]), neuropatía autonómica (HR 2,1 [1,4-2,6]), HbA1c>8% (HR 1,9 [1,4-2,6]), tratamiento con canagliflozina (HR 1,8 [1,3-2,5]) y presencia de enfermedad CV (HR 1,5 [1,0-2,3]).

Los autores han concluido que canagliflozina disminuye el riesgo de episodios CV, aunque con un mayor riesgo de amputaciones distales41. Está pendiente la publicación de los efectos renales y CV a largo plazo42,43 del estudio CREDENCE (A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Two-arm, Multicenter Study to Assess the Efficacy of Canagliflozin on End Stage Kidney Disease and Vascular Death in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus and Nephropathy). Este estudio es el primer ensayo con iSGLT2 que incluye un end-point primario renal (inicio de TSR, duplicación de la creatinina sérica y muerte renal o CV). Incluye pacientes con albuminuria>300mg/g y FG estimado entre 30 y 90mL/min/1,73m2.

Los efectos renales y CV de dapagliflozina también están siendo estudiados en numerosos ensayos y estudios. Kohan et al. han publicado un metaanálisis de 12 estudios incluyendo 4.545 pacientes con DM2 con una duración superior a 24 semanas. Se han reportado descensos transitorios del FG, sin cambios tras 108 semanas de seguimiento y con escasos efectos adversos44.

Muy recientemente hemos conocido los resultados del estudio CVD-REAL World Nordic. Se trata de un análisis global realizado a través de los registros nacionales de Dinamarca, Noruega y Suecia, dividiendo a los pacientes en 2 grupos: los tratados de novo con dapagliflozina (n=10.227) y los tratados con iDPP-4 (n=30.681), con una edad media de 62 años y un 23% con antecedentes de enfermedad CV. Dapagliflozina se asoció con un menor riesgo de episodios CV mayores (RR 0,79), insuficiencia cardiaca (RR 0,62) o mortalidad de cualquier causa (RR 0,44) en comparación con los iDPP-4. No se especifican objetivos renales en este análisis45.

Igualmente, estamos pendientes de la publicación de los resultados del estudio DECLARE (DECLARE-TIMI58), que evalúa la incidencia de efectos CV, mortalidad CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, en pacientes con DM2 tratados con dapagliflozina 10mg/día en pacientes con DM246.

En la tabla 2 resumimos la morbimortalidad y los eventos renales con nuevos agentes hipoglucemiantes. En la tabla 3 se resumen los ensayos clínicos y estudios en marcha con iSGLT2, modificada de Lytvyn et al.47.

Si tomamos conjuntamente los resultados hasta ahora disponibles de los estudios con agonistas GLP-1 y los iSGLT2 podríamos pensar que ambos pueden reducir la incidencia de ERD. Sin embargo, persisten limitaciones importantes: deben diseñarse estudios con objetivos principales específicamente «renales». En segundo lugar, los resultados en cuanto a nefroprotección con agonistas GLP-1, aunque prometedores, son limitados, por lo que es una cuestión abierta, que debe ser respondida en futuros ensayos y estudios. Los nefrólogos hemos de adquirir experiencia en su manejo. Deben aclararse los posibles «efectos de clase» de ambos tipos de fármacos. Igualmente, deben dilucidarse los posibles beneficios CV y renales en la población general con DM y no solo en los grupos de elevado riesgo CV incluidos en los estudios hasta ahora realizados. Finalmente, la barrera del elevado coste de los fármacos habrá de ser balanceada con los posibles beneficios obtenidos.

Conclusiones

La DM continúa siendo la causa más frecuente de ERC avanzada en nuestro medio, a pesar de la estabilización en su frecuencia como causa de nefropatía en estadio 5 en los últimos años.

Estamos convencidos de que los resultados obtenidos con los fármacos aquí descritos y otros que irán apareciendo progresivamente nos ayudarán a manejar de forma más adecuada al paciente con DM y a encarar con mayores probabilidades de éxito el futuro en la prevención y el tratamiento de la enfermedad vascular y renal en la DM.

Creemos que estas nuevas moléculas, manejadas de forma precoz y adecuada a la función renal, van a contribuir a disminuir la incidencia y la prevalencia de la ERD, junto con la aplicación de otros estándares clásicos bien conocidos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
World Health Organization. The world health report 1997 [consultado 17 Mar 2018]. Disponible en: http://www.who.int/whr/1997/en/
[2]
A. Menke, S. Casagrande, L. Geiss, C.C. Cowie.
Prevalence of and trends in DM among adults in United States, 1988-2012.
JAMA, 314 (2015), pp. 1021-1029
[3]
K.S. Polonsky.
The past 200 years in diabetes.
N Engl J Med, 367 (2012), pp. 1332-1340
[4]
A. Martínez-Castelao, J.F. Navarro-González, J.L. Górriz, F. de Alvaro.
The concept and the epidemiology of diabetic nephropathy have changed in recent years.
J Clin Med, 4 (2015), pp. 1207-1216
[5]
E.W. Gregg, Y. Li, J. Wang, N.R. Burrows, M.K. Ali, D. Rolka.
Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010.
N Engl J Med, 370 (2014), pp. 1514-1523
[6]
G. Danaei, M.M. Finucane, Y. Lu, G.M. Singh, M.J. Cowan, C.J. Paciorek, et al.
National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes since 1980: Systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 207 million participants.
Lancet, 378 (2011), pp. 31-40
[7]
T.M. Abraham, K. Pencina, M.J. Pencina, C.S. Fox.
Trends in diabetes incidence: The Framingham Heart Study.
Diabetes Care, 38 (2015), pp. 482-487
[8]
F.R. Soriguer, A. Goday, A. Bosch-Comas, E. Bordiú, E. Calle-Pascual, R. Carmena.
Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: The Di@bet.es Study.
Diabetologia, 55 (2012), pp. 88-93
[9]
M. Mata, F. Antoñanzas, M. Tafalla, P. Sanz.
The cost of type-2 diabetes in Spain: The CODE-2 study.
Gac Sanit, 16 (2002), pp. 511-520
[10]
V. Lorenzo, M. Boronat.
End stage renal disease associated with diabetes in the Canary Islands: A public health problem with significant human suffering and high economic costs.
[11]
J.P. Dwyer, J.W. Lewis.
Nonproteinuric diabetic nephropathy: When diabetics don’t read the textbook.
Med Clin North Am, 97 (2013), pp. 53-58
[12]
E. Porrini, P. Ruggenenti, C.E. Mogensen, D.P. Barlovic, M. Praga, J.M. Cruzado, ERA-EDTA Diabesity Working Grou.
Non-proteinuric pathways in loss of renal function in patients with type 2 diabetes.
Lancet Diabetes Endocrinol, 3 (2015), pp. 382-391
[13]
T.W. Tervaert, A.L. Mooyaart, K. Amann, A.H. Cohen, H.T. Cook, C.B. Drachenberg.
Pathologic classification of diabetic nephropathy.
J Am Soc Nephrol, 21 (2010), pp. 556-563
[14]
Sociedad Española de Nefrología, Sociedad Española de Diabetes, Sociedad Española de Endocrinología, Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria.
Documento de consenso sobre pautas de detección y tratamiento de la nefropatía diabética en España.
Nefrologia, 17 (1997), pp. 467-474
[15]
Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AEN-PED), Sociedad Española de Diabetes (SEDIAB), Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), Sociedad Española de Hipertensión Aterial y Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA), Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (SEMFYC), Sociedad Española de Medicina Rural y Generalista (SEMERGEN), Sociedad Española de Nefrología (SEN).
Documento de consenso 2002 sobre pautas de detección, prevención y tratamiento de la nefropatía diabética en España.
Nefrologia, 22 (2002), pp. 521-530
[16]
R. Alcázar, M.I. Egocheaga, L. Orte, J.M. Lobos, E. González Parra, F. Alvarez Guisasola, et al.
[SEN-semFYC consensus document on chronic kidney disease] Spanish.
Nefrologia., 28 (2008), pp. 273-282
[17]
A. Martínez-Castelao, J.L. Górriz, J. Segura-de la Morena, J. Cebollada, J. Escalada, E. Esmatjes, et al.
Consensus document for the detection and management of chronic kidney disease.
[18]
R. Gómez-Huelgas, A. Martínez-Castelao, S. Artola, J.L. Górriz, E. Menéndez, Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica.
Consensus document on treatment of type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease] Spanish.
Nefrologia, 34 (2014), pp. 34-45
[19]
H. Bilo, L. Coentrão, C. Couchoud, A. Covic, J. De Sutter, C. Drechsler, Guidelines Development Group, et al.
Clinical practice guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR<45mL/min).
Nephrol Dial Transplant., 30 (2015), pp. ii1-ii42
Disponible en: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv100
[20]
American Diabets Association Standards of Medical Care in Diabetes - 2017.
Diabetes Care, 40 (2017), pp. s1-s112
[21]
P. Fioretto, M.W. Steffes, D.E. Sutherland, F.C. Goetz, M. Mauer.
Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation.
N Engl J Med, 339 (1998), pp. 69-75
[22]
A.C. Calkin, S. Giunti, K.A. Jandeleit-Dahm, T.J. Allen, M.E. Cooper, M.C. Thomas.
PPAR-alpha and -gamma agonists attenuate diabetic kidney disease in the apolipoprotein E knockout mouse.
Nephrol Dial Transplant, 21 (2006), pp. 2399-2405
[23]
G.L. Bakris, L.M. Ruilope, S.O. McMorn, W.M. Weston, M.A. Heise, M.I. Freed, et al.
Rosiglitazone reduces microalbuminuria and blood pressure independently of glycemia in type 2 diabetes patients with microalbuminuria.
J Hypertens, 24 (2006), pp. 2047-2055
[24]
C.A. Schneider, E. Ferrannini, R. Defronzo, G. Schernthaner, J. Yates, E. Erdmann.
Effect of pioglitazone on cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney disease.
J Am Soc Nephrol, 19 (2008), pp. 182-187
[25]
P.A. Sarafidis, P.C. Stafylas, P.I. Georgianos, A.N. Saratzis, A.N. Lasaridis.
Effect of thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: A meta-analysis.
Am J Kidney Dis, 55 (2010), pp. 835-847
[26]
ClinicalTrials.gov. A study of aleglitazar in type 2 diabetes patients with moderate renal impairment. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01043029
[27]
M.E. Cooper, V. Perkovic, J.B. McGill, P.H. Groop, C. Wanner, J. Rosenstock, et al.
Kidney disease end points in a pooled analysis of individual patient-level data from a large clinical trials program of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin in type 2 diabetes.
Am J Kidney Dis., 66 (2015), pp. 441-449
[28]
P.H. Groop, M.E. Cooper, V. Perkovic, K. Sharma, G. Schernthaner, M. Haneda, et al.
Dipeptidyl peptidase-4 inhibition with linagliptin and effects on hyperglycaemia and albuminuria in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction: Rationale and design of the MARLINA-T2D™ trial.
Diab Vasc Dis Res., 12 (2015), pp. 455-462
10.1177/1479164115579002
[29]
P.H. Groop, M.E. Cooper, V. Perkovic, B. Hocher, K. Kanasaki, M. Haneda, et al.
Linagliptin and its effects on hyperglycaemia and albuminuria in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction: The randomized MARLINA-T2D trial.
Diabetes Obes Metab., 19 (2017), pp. 1610-1619
[30]
O. Mosenzon, G. Leibowitz, D.L. Bhatt, A. Cahn, B. Hirshberg, C. Wei, et al.
Effect of saxagliptin on renal outcomes in the SAVOR-TIMI 53 trial.
Diabetes Care., 40 (2017), pp. 69-76
[31]
S. Tani, K. Nagao, A. Hirayama.
Association between urinary albumin excretion and low-density lipoprotein heterogeneity following treatment of type 2 diabetes patients with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin: A pilot study.
Am J Cardiovasc Drugs., 13 (2013), pp. 443-450
[32]
H. Fujita, H. Taniai, H. Murayama, H. Ohshiro, H. Hayashi, S. Sato, et al.
DPP-4 inhibition with alogliptin on top of angiotensin ii type 1 receptor blockade ameliorates albuminuria via up-regulation of SDF-1α in type 2 diabetic patients with incipient nephropathy.
Endocr J., 61 (2014), pp. 159-166
[33]
ClinicalTrials.gov. Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus (CARMELINA). Identifier: NCT01897532.
[34]
S.P. Marso, S.C. Bain, A. Consoli, F.G. Eliaschewitz, E. Jódar, L.A. Leiter, SUSTAIN-6 Investigators, et al.
Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes.
N Engl J Med, 375 (2016), pp. 1834-1844
[35]
B. Ahrén, L. Masmiquel, H. Kumar, M. Sargin, J.D. Karsbøl, S.H. Jacobsen, et al.
Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): A 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial.
Lancet Diabetes Endocrinol., 5 (2017), pp. 341-354
[36]
J.F.E. Mann, D.D. Ørsted, K. Brown-Frandsen, S.P. Marso, N.R. Poulter, S. Rasmussen, LEADER Steering Committee and Investigators, et al.
Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes.
N Engl J Med., 31 (2017), pp. 839-848
[37]
R.R. Holman, M.A. Bethel, R.J. Mentz, V.P. Thompson, Y. Lokhnygina, J.B. Buse, EXSCEL Study Group, et al.
Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.
N Engl J Med., 377 (2017), pp. 1228-1239
[38]
B. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin, D. Fitchett, E. Bluhmki, S. Hantel, EMPA-REG OUTCOME Investigators, et al.
Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.
N Engl J Med., 373 (2015), pp. 2117-2128
Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
[39]
C. Wanner, S. Inzucchi, J.M. Lachin, D. Fitchett, M. von Eynatten, M. Matheus, EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes.
N Engl J Med, 375 (2016), pp. 323-334
[40]
C. Wanner, J.M. Lachin, S. Inzucchi, D. Fitchett, M. Mattheus, J. George, on behalf of EMPA-REG OUTCOME Investigators, et al.
Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, established cardiovascular disease, and chronic renal disease.
Circulation, 137 (2018), pp. 119-161129
10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268.
[41]
B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, D. de Zeeuw, G. Fulcher, N. Erondu, CANVAS Program Collaborative Group, et al.
Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2diabetes.
N Engl J Med., 377 (2017), pp. 644-657
[42]
ClinicalTrials.gov. Evaluation of the effects of canagliflozin on renal and cardiovascular outcomes in participants with diabetic nephropathy (CREDENCE). Identifier: NCT02065791.
[43]
A. Rizvi, B.Ó. Hartaigh, P. Knaapen, J. Leipsic, L.J. Shaw, D. Andreini, et al.
Rationale and design of the CREDENCE trial: Computed TomogRaphic evaluation of atherosclerotic DEtermiNants of myocardial IsChEmia.
BMC Cardiovasc Disord., 16 (2016), pp. 190
[44]
D.E. Kohan, P. Fioretto, W. Tang, J.F. List.
Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control.
Kidney Int., 85 (2014), pp. 962-971
[45]
F. Persson, T. Nyström, M.E. Jørgensen, B. Carstensen, H.L. Gulseth, M. Thuresson, et al.
Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidase-4 inhibitor therapy: A multinational observational study.
Diabetes Obes Metab., 20 (2018), pp. 344-351
[46]
ClinicalTrials.gov. Multicenter trial to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of cardiovascular events (DECLARE-TIMI58). Identifier: NCT01730534.
[47]
Y. Lytvyn, P. Bjornstad, J.A. Udell, J.A. Lovshin, D.Z.I. Cherney.
Sodium glucose cotransporter-2 inhibition in heart failure: Potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials.
Circulation., 136 (2017), pp. 1643-1658
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