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De continuar esta tendencia&#44; uno de cada 3 adultos en EE&#46; UU&#46; ser&#225; diab&#233;tico en 2050<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El incremento de la prevalencia de DM se ha producido especialmente a expensas de la DM tipo 2 &#40;DM2&#41;&#44; debido a cambios en el estilo de vida y a un aumento de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En EE&#46; UU&#46;&#44; el coste de la DM en 2012 ascendi&#243; a 245&#46;000 millones de d&#243;lares&#44; incluyendo la repercusi&#243;n derivada de la falta de productividad del paciente con complicaciones&#46; Afortunadamente&#44; si bien entre 1990 y 2010 la poblaci&#243;n diab&#233;tica en EE&#46; UU&#46; creci&#243; un 27&#37;&#44; el porcentaje de complicaciones ligadas a la DM descendi&#243;&#58; amputaciones&#44; del 22&#44;6 al 18&#44;8&#37;&#59; insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; del 13&#44;7 al 6&#44;1&#37;&#59; infarto de miocardio&#44; del 3&#44;8 al 1&#44;8&#37;&#59; e ictus&#44; del 3&#44;1 al 1&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; probablemente por un mejor diagn&#243;stico y cuidado tanto de la DM como de sus complicaciones&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La globalizaci&#243;n de la DM es un problema de salud mundial&#44; con incrementos en la incidencia y la prevalencia que incluyen variantes como la diabetes gestacional y la DM tipo MODY &#40;<span class="elsevierStyleItalic">maturity Onset Diabetes of the Young</span>&#41;&#44; es decir&#44; diabetes de la edad madura que se presenta en el joven<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; el estudio Di&#64;bet&#46;es&#44; realizado en 100 centros con una distribuci&#243;n geogr&#225;fica amplia&#44; encontr&#243; alg&#250;n trastorno del metabolismo hidrocarbonado en cerca del 30&#37; de la poblaci&#243;n estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La prevalencia de DM&#44; ajustada por edad y sexo&#44; fue del 13&#44;8&#37; &#40;IC 95&#37; 12&#44;8-14&#44;7&#37;&#41;&#44; existiendo un 6&#37; &#40;IC 95&#37; 5&#44;4-6&#44;7&#37;&#41; de la poblaci&#243;n que desconoc&#237;a que era diab&#233;tica&#46; La repercusi&#243;n socioecon&#243;mica de la DM y sus complicaciones en nuestro pa&#237;s es importante&#44; con un coste global estimado de 2&#46;132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;paciente-a&#241;o en presencia de complicaciones micro y macrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Una reducci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; estadio 5 podr&#237;a suponer un ahorro de entre 15 y 25 millones de euros en 3 a&#241;os en Canarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de albuminuria por encima de los valores considerados como normales y la progresi&#243;n hacia proteinuria han sido las formas m&#225;s comunes de expresi&#243;n cl&#237;nica de la nefropat&#237;a&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se describe con frecuencia creciente la progresi&#243;n hacia la insuficiencia renal sin desarrollar proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; lo que ha llevado a postular la existencia de un &#171;fenotipo no protein&#250;rico&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Tervaert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> propusieron en 2010 una nueva clasificaci&#243;n histopatol&#243;gica de las lesiones renales en la DM&#44; insistiendo en el hallazgo de lesiones tubulointersticiales y&#47;o vasculares en ausencia de lesiones glomerulares como forma inicial de afectaci&#243;n renal&#46; Todo ello conduce a un cambio desde el concepto cl&#225;sico de nefropat&#237;a diab&#233;tica hacia un concepto m&#225;s gen&#233;rico de &#171;enfermedad renal diab&#233;tica&#187; &#40;ERD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Prevenci&#243;n de la enfermedad renal diab&#233;tica y de la enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los est&#225;ndares actuales de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y de los documentos para la prevenci&#243;n y el manejo de la DM y de la ERD incluyen diversos elementos&#58; el control adecuado de la hiperglucemia y de la presi&#243;n arterial&#44; la intervenci&#243;n sobre factores de riesgo renal y cardiovascular &#40;CV&#41;&#44; un estilo de vida saludable con ejercicio apropiado a la situaci&#243;n de cada paciente&#44; una dieta adecuada en relaci&#243;n con la ingesta de sodio y prote&#237;nas&#44; adecuaci&#243;n de hidratos de carbono&#44; abandono del h&#225;bito tab&#225;quico&#44; vigilancia lip&#237;dica&#44; tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; adecuaci&#243;n de f&#225;rmacos hipoglucemiantes a la funci&#243;n renal de cada paciente a lo largo de la evoluci&#243;n de la ERD y control coordinado multifactorial y multidisciplinar para evitar la progresi&#243;n del da&#241;o micro y macrovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas estas recomendaciones y estrategias&#44; la ERD sigue siendo la primera causa de ERC avanzada que requerir&#225; tratamiento sustitutivo renal &#40;TSR&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La necesidad de frenar la progresi&#243;n del da&#241;o micro y macrovascular en la DM ha llevado en los &#250;ltimos a&#241;os a la realizaci&#243;n de estudios multic&#233;ntricos incluyendo objetivos vasculares y renales y a la b&#250;squeda de nuevos agentes que han sido estudiados en numerosos ensayos cl&#237;nicos&#44; as&#237; como a la utilizaci&#243;n de terapias espec&#237;ficas para intentar frenar la progresi&#243;n del da&#241;o vascular y renal&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son numerosos los estudios experimentales que despu&#233;s han intentado ser trasladados a la cl&#237;nica&#44; pero pocos han logrado demostrar un impacto positivo en el manejo cotidiano de la DM y de sus complicaciones&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Nuevos agentes hipoglucemiantes&#58; efectos pleiotr&#243;picos m&#225;s all&#225; del control gluc&#233;mico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la pl&#233;yade de estudios con nuevos f&#225;rmacos y la efectividad demostrada por muchos de ellos&#44; sabemos que el control de la glucemia&#44; de la presi&#243;n arterial y de la proteinuria no es suficiente en muchos de nuestros pacientes con DM y que&#44; a pesar de la administraci&#243;n de los tratamientos descritos previamente&#44; la aparici&#243;n de ERD o la progresi&#243;n de la misma no puede ser evitada&#44; frenada o revertida&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y por ello&#44; la industria farmac&#233;utica y los investigadores tratan continuamente de buscar nuevas alternativas&#44; de tal manera que la investigaci&#243;n de nuevas mol&#233;culas es uno de los campos de desarrollo m&#225;s intensos en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; como demuestra el creciente n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos y estudios&#46; Actualmente hay cerca de 40 estudios con nuevas mol&#233;culas &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46; Dado que el an&#225;lisis de estas nuevas mol&#233;culas exceder&#237;a con mucho la extensi&#243;n del presente trabajo y los l&#237;mites aceptados por la revista&#44; nos centraremos en revisar los f&#225;rmacos m&#225;s recientes en el manejo de la hiperglucemia y sus efectos ligados a la acci&#243;n hipoglucemiante o independientes de ella&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos agentes hipoglucemiantes han mostrado efectos renoprotectores&#44; independientemente de su acci&#243;n sobre la glucosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#46; Numerosos estudios con agentes <span class="elsevierStyleItalic">agonistas del receptor activado por proliferadores de los perixosomas gamma</span> o <span class="elsevierStyleItalic">tiazolidinendionas</span> han mostrado ser capaces de inducir una disminuci&#243;n de la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; El an&#225;lisis post-hoc del estudio PROACTIVE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Prospective Pioglitazone Clinical Trail in Macrovascular Events</span>&#41;&#44; que incluy&#243; 5&#46;238 pacientes con DM2 y enfermedad macrovascular&#44; mostr&#243; una mayor reducci&#243;n del filtrado glomerular &#40;FG&#41; en el grupo tratado con pioglitazona que con placebo &#40;diferencia entre grupos 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a 15 estudios con tiazolidinendionas &#40;10 con pioglitazona y 10 con rosiglitazona&#41; y un total de 2&#46;860 pacientes encontr&#243; reducciones significativas de la albuminuria&#46; Sin embargo&#44; los efectos nocivos CV &#40;aumento en la retenci&#243;n hidrosalina&#41; han limitado el uso de dichos agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Aleglitazar</span> es un agente con doble efecto PPAR &#945; y <span class="elsevierStyleItalic">&#948;</span>&#44; con efectos antiinflamatorios&#44; que adem&#225;s mejora el perfil lip&#237;dico y la glucemia&#46; El ensayo cl&#237;nico que pretend&#237;a mostrar dichos efectos&#44; as&#237; como una posible reducci&#243;n de la proteinuria&#44; se suspendi&#243; prematuramente debido tambi&#233;n a los efectos adversos CV&#44; similares a los mostrados en estudios anteriores por las tiazolidinendionas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de los <span class="elsevierStyleItalic">inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4</span> &#40;iDPP-4&#41; ha supuesto una revoluci&#243;n en el manejo de la hiperglucemia en la DM&#44; por el efecto &#171;incretina&#187; de estos f&#225;rmacos&#46; DPP-4 es el enzima que regula la degradaci&#243;n del g<span class="elsevierStyleItalic">lucagon-like peptide 1</span> &#40;GLP-1&#44; &#171;p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1&#187;&#41;&#44; una incretina liberada en el intestino en respuesta a la ingesta para estimular a la insulina y suprimir la producci&#243;n de glucag&#243;n&#46; Numerosos estudios han intentado mostrar los efectos beneficiosos vasculares y renales de dichos agentes hipoglucemiantes &#40;vildagliptina&#44; sitagliptina&#44; saxagliptina&#44; alogliptina&#44; linagliptina y teneligliptina&#41;&#46; No es el objetivo de esta exposici&#243;n analizar los muy variables resultados y solamente nos referiremos a algunos de ellos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis conjunto de 4 estudios en fase 3 que inclu&#237;an 217 pacientes con DM2 y nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; tratados previamente con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; mostr&#243; efectos beneficiosos de <span class="elsevierStyleItalic">linagliptina</span> &#40;&#250;nico iDPP-4 junto con teneligliptina que no requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal&#41;&#44; reduciendo en un 32&#37; la proteinuria&#44; independientemente del efecto sobre la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; el estudio MARLINA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Microalbuminuria and Renal Efficacy with Linagliptin</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> ha intentado mostrar la eficacia con dosis &#250;nica de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de linagliptina en pacientes con DM2 y nefropat&#237;a&#46; Linagliptina fue solo capaz de frenar la albuminuria en el grupo de pacientes llamados &#171;respondedores&#187; &#40;11&#44;5&#37; de los pacientes&#41;&#44; pero no en el global de los pacientes tratados con el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SAVOR-TIMI&#44; en el que se incluyeron 16&#46;493 pacientes con DM2&#44; mostr&#243; reducci&#243;n de la albuminuria solo en un 11&#44;8&#37; de los pacientes que recibieron <span class="elsevierStyleItalic">saxagliptina</span> y de los que hab&#237;a disponibilidad de datos del cociente alb&#250;mina&#47;creatinina en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El estudio de Tani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> con <span class="elsevierStyleItalic">vildagliptina</span> mostr&#243; reducci&#243;n significativa de la albuminuria en pacientes con DM2&#44; pero solo inclu&#237;a 47 pacientes&#46; El estudio de Fujita et al&#46;&#44; con un dise&#241;o cruzado de sitagliptina&#47;<span class="elsevierStyleItalic">alogliptina</span>&#44; mostr&#243; una reducci&#243;n de la albuminuria en el grupo tratado con alogliptina&#44; pero solo inclu&#237;a 12 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay en realizaci&#243;n diversos estudios sobre los efectos CV y renales de los iDPP-4&#46; Los posibles beneficios en protecci&#243;n vascular y renal en pacientes con DM2&#44; nefropat&#237;a y elevado riesgo CV est&#225;n siendo evaluados en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">CARMELINA</span>&#44; con linagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El ensayo cl&#237;nico ha finalizado el seguimiento y se esperan los resultados no antes de octubre de 2018&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de otros f&#225;rmacos con efecto incretina&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">agonistas del receptor del GLP-1</span> &#40;exenatida&#44; liraglutida&#44; lixisenatida&#44; albiglutida&#44; semaglutida&#44; dulaglitida y otros&#41;&#44; ha supuesto tambi&#233;n un cambio importante en las posibilidades del manejo de la hiperglucemia&#46; Tambi&#233;n numerosos estudios est&#225;n en marcha para evaluar los posibles beneficios vasculares y renales de estos f&#225;rmacos&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SUSTAIN 6 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes</span>&#41; ha incluido 3&#46;297 pacientes con DM2&#44; aleatorizados para recibir tratamiento est&#225;ndar o semaglutida 0&#44;5 o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana subcut&#225;neo&#44; durante 104 semanas&#46; De los 1&#46;649 tratados con semaglutida&#44; 108 &#40;6&#44;6&#37;&#41; alcanzaron el objetivo primario compuesto &#40;muerte CV&#58; infarto de miocardio no fatal&#44; accidente cerebrovascular no fatal&#41;&#44; por 146 de 1&#46;649 incluidos en el grupo est&#225;ndar &#40;8&#44;9&#37;&#41;&#44; RR 0&#44;74&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Los autores concluyeron que semaglutida disminuy&#243; significativamente el riesgo CV en pacientes con DM2 y elevado riesgo CV&#46; El estudio mostr&#243; tambi&#233;n que el porcentaje de empeoramiento de la nefropat&#237;a preexistente fue menor en el grupo de pacientes tratado con semaglutida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se acaban de publicar los resultados del estudio LEADER &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Liraglutide and Renal Outcomes in type 2 DM</span>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En dicho estudio se han aleatorizado 9&#46;340 pacientes&#44; que recibieron liraglutida en dosis subcut&#225;nea semanal vs&#46; placebo&#44; a&#241;adido a tratamiento convencional&#44; con un seguimiento de 3&#44;84 a&#241;os&#46; El n&#250;mero de eventos observados del objetivo combinado renal fue menor en el grupo tratado con liraglutida que en el grupo placebo &#40;268 de 4&#46;668 pacientes vs&#46; 337 de 4&#46;672&#59; RR 0&#44;78&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; Se detect&#243; proteinuria persistente en un menor n&#250;mero de pacientes que recibieron liraglutida &#40;161 vs&#46; 215 pacientes&#44; RR 0&#44;74&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;&#46; Estos resultados muestran un menor porcentaje de desarrollo y progresi&#243;n del da&#241;o renal en pacientes con DM2 tratados con liraglutida a&#241;adida al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente se han publicado los resultados del estudio EXSCEL &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes</span>&#41;&#46; En dicho estudio se aleatorizaron 14&#46;752 pacientes con DM2 para recibir exenatida de liberaci&#243;n prolongada&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en inyecci&#243;n subcut&#225;nea semanal&#44; vs&#46; placebo&#44; a&#241;adidos a tratamiento convencional&#46; El seguimiento medio fue de 3&#44;2 a&#241;os&#46; Un 11&#44;4&#37; de los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>839&#41; alcanzaron un objetivo principal compuesto de muerte de causa CV&#44; infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal vs&#46; 12&#44;2&#37; &#40;905 pacientes&#41; en el grupo placebo &#40;RR 0&#44;91&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad&#41; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 &#40;iSGLT2&#41; constituyen una de las novedades terap&#233;uticas m&#225;s prometedoras en el manejo de la DM introducidas recientemente&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diversos receptores SLGT est&#225;n distribuidos de forma amplia pero con variaciones entre los diversos &#243;rganos&#44; estando los SGLT2 principalmente localizados en el ri&#241;&#243;n&#46; A nivel renal&#44; a trav&#233;s de los t&#250;bulos&#44; se reabsorbe pr&#225;cticamente la totalidad de la glucosa filtrada a nivel glomerular&#46; Los iSGLT2 act&#250;an en los t&#250;bulos proximales renales impidiendo la reabsorci&#243;n tubular de glucosa y favoreciendo la eliminaci&#243;n de la misma por la orina&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual disponemos de la posibilidad de utilizar canagliflozina&#44; dapagliflozina y empagliflozina&#44; aunque otros iSGLT2 est&#225;n en desarrollo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio EMPA-REG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> incluy&#243; 7&#46;028 pacientes con DM2&#44; de los que 2&#46;345 recibieron <span class="elsevierStyleItalic">empagliflozina</span> 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 2&#46;348 recibieron empagliflozina 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y 2&#46;333 constituyeron el grupo placebo&#46; La variable principal fue un combinado de muerte de causa CV&#44; infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal&#46; La variable secundaria fue un compuesto de la variable principal m&#225;s hospitalizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa de episodios en el an&#225;lisis conjunto de empagliflozina &#40;490 en 4&#46;687 pacientes&#44; 10&#44;5&#37;&#41; frente a placebo &#40;282 en 2&#46;333&#44; 12&#44;1&#37;&#41;&#44; RR 0&#44;86&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04 para superioridad&#46; Cuando se analizaron los 2 grupos de 10 y 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por separado&#44; no existieron diferencias significativas&#44; siendo la RR de 0&#44;85 para el grupo tratado con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a y de 0&#44;86 para el grupo de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo secundario se alcanz&#243; en 599 de 4&#46;687 pacientes &#40;12&#44;8&#37;&#41; en el grupo conjunto de empagliflozina y en 333 de 2&#46;333 pacientes &#40;14&#44;3&#37;&#41; en el grupo placebo&#44; RR 0&#44;62&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Tras la publicaci&#243;n de los resultados del estudio EMPA-REG&#44; se analizaron los resultados del estudio EMPA-REG Renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; focalizados sobre los efectos renales del tratamiento con empagliflozina a dosis de 10 o 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en los 7&#46;028 pacientes con DM2 y grados diversos de enfermedad renal&#46; Los resultados finales han mostrado que empagliflozina&#44; tanto a dosis de 10 como de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de los objetivos renales&#58; progresi&#243;n de micro a macroalbuminuria &#40;proteinuria&#41;&#44; reducci&#243;n del riesgo de un objetivo compuesto de duplicaci&#243;n de creatinina s&#233;rica-inicio de TSR-muerte del paciente&#46; Los resultados del estudio evidencian efectos beneficiosos CV m&#225;s all&#225; de la propia acci&#243;n sobre la hiperglucemia&#44; y esperamos resultados de nuevos estudios en marcha para corroborar si ese efecto es &#171;de clase&#187; y se produce con otros iSLGT2&#44; o es m&#225;s espec&#237;fico de empagliflozina&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad se han dado a conocer los resultados de los efectos de empagliflozina en el mismo estudio EMPA-REG referidos a los pacientes con enfermedad CV establecida y ERC &#40;FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Dichos resultados han mostrado una disminuci&#243;n del RR de mortalidad &#40;0&#44;71&#41; del 29&#37; para todas las categor&#237;as de FG y de excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina&#44; incluidos los pacientes con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente hemos conocido los resultados del programa CANVAS con canagliflozina&#46; El programa CANVAS integra los datos de 2 ensayos cl&#237;nicos que han incluido 10&#46;142 pacientes con DM2 y elevado riesgo CV&#46; Los participantes en cada estudio fueron aleatorizados para recibir tratamiento con <span class="elsevierStyleItalic">canagliflozina</span> 100 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#44; o placebo&#46; El seguimiento medio fue de 188&#44;2 semanas&#46; El objetivo principal fue un compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal&#46; La edad media de los paciente fue de 63&#44;3 a&#241;os y la duraci&#243;n media de la DM fue de 13&#44;5 a&#241;os&#46; El 65&#44;6&#37; de los pacientes ten&#237;an historia previa de enfermedad CV&#46; El objetivo principal se alcanz&#243; en 26&#44;9 vs&#46; 31&#44;5 de participantes por 1&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; RR 0&#44;86&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para no inferioridad&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 para superioridad&#46; Los resultados renales no mostraron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; pero s&#237; un posible beneficio de canagliflozina sobre la progresi&#243;n de la albuminuria &#40;RR 0&#44;73&#41; y la reducci&#243;n del 40&#37; en un objetivo compuesto de FG-necesidad de TSR-muerte de causa renal &#40;RR 0&#44;60&#59; IC 95&#37; 0&#44;47 a 0&#44;77&#41;&#46; Desafortunadamente&#44; los resultados mostraron tambi&#233;n un incremento en el riesgo de amputaciones distales &#40;6&#44;3 vs&#46; 3&#44;4 participantes por 1&#46;000 pacientes-a&#241;o&#44; RR 1&#44;97&#44; IC 95&#37; 1&#44;41 a 2&#44;75&#41;&#46; No obstante&#44; falta informaci&#243;n para poder explicar la causa de dicho hallazgo&#44; aunque en el an&#225;lisis multivariante los factores de riesgo para presentar amputaciones fueron el antecedente de amputaciones previas &#40;HR 20&#44;9 &#91;14&#44;2-30&#44;8&#93;&#41;&#44; enfermedad vascular perif&#233;rica &#40;HR 3&#44;1 &#91;2&#44;2-4&#44;5&#93;&#41;&#44; sexo var&#243;n &#40;HR 2&#44;4 &#91;1&#44;6-3&#44;5&#93;&#41;&#44; neuropat&#237;a auton&#243;mica &#40;HR 2&#44;1 &#91;1&#44;4-2&#44;6&#93;&#41;&#44; HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#37; &#40;HR 1&#44;9 &#91;1&#44;4-2&#44;6&#93;&#41;&#44; tratamiento con canagliflozina &#40;HR 1&#44;8 &#91;1&#44;3-2&#44;5&#93;&#41; y presencia de enfermedad CV &#40;HR 1&#44;5 &#91;1&#44;0-2&#44;3&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han concluido que canagliflozina disminuye el riesgo de episodios CV&#44; aunque con un mayor riesgo de amputaciones distales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Est&#225; pendiente la publicaci&#243;n de los efectos renales y CV a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a> del estudio CREDENCE &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A Randomized&#44; Double-blind&#44; Placebo-controlled&#44; Parallel-group&#44; Two-arm&#44; Multicenter Study to Assess the Efficacy of Canagliflozin on End Stage Kidney Disease and Vascular Death in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus and Nephropathy</span>&#41;&#46; Este estudio es el primer ensayo con iSGLT2 que incluye un <span class="elsevierStyleItalic">end-point</span> primario renal &#40;inicio de TSR&#44; duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica y muerte renal o CV&#41;&#46; Incluye pacientes con albuminuria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g y FG estimado entre 30 y 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos renales y CV de <span class="elsevierStyleItalic">dapagliflozina</span> tambi&#233;n est&#225;n siendo estudiados en numerosos ensayos y estudios&#46; Kohan et al&#46; han publicado un metaan&#225;lisis de 12 estudios incluyendo 4&#46;545 pacientes con DM2 con una duraci&#243;n superior a 24 semanas&#46; Se han reportado descensos transitorios del FG&#44; sin cambios tras 108 semanas de seguimiento y con escasos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente hemos conocido los resultados del estudio CVD-REAL World Nordic&#46; Se trata de un an&#225;lisis global realizado a trav&#233;s de los registros nacionales de Dinamarca&#44; Noruega y Suecia&#44; dividiendo a los pacientes en 2 grupos&#58; los tratados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> con dapagliflozina &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;227&#41; y los tratados con iDPP-4 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#46;681&#41;&#44; con una edad media de 62 a&#241;os y un 23&#37; con antecedentes de enfermedad CV&#46; Dapagliflozina se asoci&#243; con un menor riesgo de episodios CV mayores &#40;RR 0&#44;79&#41;&#44; insuficiencia cardiaca &#40;RR 0&#44;62&#41; o mortalidad de cualquier causa &#40;RR 0&#44;44&#41; en comparaci&#243;n con los iDPP-4&#46; No se especifican objetivos renales en este an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; estamos pendientes de la publicaci&#243;n de los resultados del estudio DECLARE &#40;DECLARE-TIMI58&#41;&#44; que eval&#250;a la incidencia de efectos CV&#44; mortalidad CV&#44; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular&#44; en pacientes con DM2 tratados con dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en pacientes con DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resumimos la morbimortalidad y los eventos renales con nuevos agentes hipoglucemiantes&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se resumen los ensayos cl&#237;nicos y estudios en marcha con iSGLT2&#44; modificada de Lytvyn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si tomamos conjuntamente los resultados hasta ahora disponibles de los estudios con agonistas GLP-1 y los iSGLT2 podr&#237;amos pensar que ambos pueden reducir la incidencia de ERD&#46; Sin embargo&#44; persisten limitaciones importantes&#58; deben dise&#241;arse estudios con objetivos principales espec&#237;ficamente &#171;renales&#187;&#46; En segundo lugar&#44; los resultados en cuanto a nefroprotecci&#243;n con agonistas GLP-1&#44; aunque prometedores&#44; son limitados&#44; por lo que es una cuesti&#243;n abierta&#44; que debe ser respondida en futuros ensayos y estudios&#46; Los nefr&#243;logos hemos de adquirir experiencia en su manejo&#46; Deben aclararse los posibles &#171;efectos de clase&#187; de ambos tipos de f&#225;rmacos&#46; Igualmente&#44; deben dilucidarse los posibles beneficios CV y renales en la poblaci&#243;n general con DM y no solo en los grupos de elevado riesgo CV incluidos en los estudios hasta ahora realizados&#46; Finalmente&#44; la barrera del elevado coste de los f&#225;rmacos habr&#225; de ser balanceada con los posibles beneficios obtenidos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM contin&#250;a siendo la causa m&#225;s frecuente de ERC avanzada en nuestro medio&#44; a pesar de la estabilizaci&#243;n en su frecuencia como causa de nefropat&#237;a en estadio 5 en los &#250;ltimos a&#241;os&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estamos convencidos de que los resultados obtenidos con los f&#225;rmacos aqu&#237; descritos y otros que ir&#225;n apareciendo progresivamente nos ayudar&#225;n a manejar de forma m&#225;s adecuada al paciente con DM y a encarar con mayores probabilidades de &#233;xito el futuro en la prevenci&#243;n y el tratamiento de la enfermedad vascular y renal en la DM&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que estas nuevas mol&#233;culas&#44; manejadas de forma precoz y adecuada a la funci&#243;n renal&#44; van a contribuir a disminuir la incidencia y la prevalencia de la ERD&#44; junto con la aplicaci&#243;n de otros est&#225;ndares cl&#225;sicos bien conocidos&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&#47;autores&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PROACTIVE&#47;Schneider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#47;2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pioglitazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con ERC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pioglitazona tuvieron menor riesgo &#40;RR 0&#44;66&#41; de alcanzar objetivo secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sarafidis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#47;2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiazolididendionas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n microalbuminuria y proteinuria con tiazolididendionas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hoffmann-La Roche&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleglitazar<br>PPAR alfa&#47;gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suspendido por efectos adversos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cooper et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina pooled analysis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de 16&#37; albuminuria&#47;creatinina orina RR 16&#37; &#40;HR 0&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MARLINA&#47;Groop et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de albuminuria&#47;creatinina orina en 11&#37; de respondedores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tani et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina 44&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAVOR-TIMI&#47;Mosenzon et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reduci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina &#40;un a&#241;o&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#59; 2 a&#241;os p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0143 y final p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0158&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fujita et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#47;2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n cociente albuminuria&#47;creatinina orina en 12 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6&#47;Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n nefropat&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o deterioro de nefropat&#237;a previa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&#47;Mann et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n eventos renales &#40;RR 0&#44;78&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&#47;Zinman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#47;2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagloflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n muerte CV &#40;38&#37;&#41;&#44; hospitalizaci&#243;n insuficiencia cardiaca &#40;35&#37;&#41; y muerte global &#40;32&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG Renal&#47;Wanner et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagloflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n empeoramiento nefropat&#237;a &#40;12&#44;7&#37;&#41;&#44; duplicaci&#243;n creatinina s&#233;rica &#40;44&#37;&#41;&#44; TSR 55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CANVAS&#47;Neal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#47;2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n progresi&#243;n albuminuria &#40;RR 0&#44;73&#41; y objetivo 1 y combinado TSR&#47;muerte 40&#37;&#46; Aumento riesgo amputaciones &#40;RR 1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CREDENCE&#47;Rizvi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#47;2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV y renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kohan et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#47;2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Proteinuria&#44; FG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No diferencias en FG con dosis 2&#44;5&#44; 5 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&#46; Efectos adversos renales similares a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CVD-REAL Nordic&#47;Persson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#47;2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n eventos CV &#40;RR 0&#44;79&#41;&#44; insuficiencia cardiaca &#40;RR 0&#44;62&#41; o muerte &#40;RR 0&#44;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DECLARE-TIMI58 Group&#47;2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eventos CV&#44; mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En realizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col">Morbimortalidad con nuevos antidiab&#233;ticos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MACE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mortalidad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SAVOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EXAMINE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TECOS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sitagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ELIXA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lixisenatida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 13&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 26&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 38&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eventos renales con nuevos antidiab&#233;ticos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Progresi&#243;n MAB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duplicaci&#243;n creatinina s&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inicio TSR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">LEADER&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 22&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SUSTAIN-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EMPA-REG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8595; RR 14&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&#44; n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos con objetivos cardiovasculares</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPA-REG OUTCOME <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event in Type 2 Diabetes Mellitus&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10 o 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#46;020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CANVAS Program <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina 100 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#46;142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CREDENCE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Canagliflozina100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;627&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DECLARE-TIMI 58 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;MulticenterTrial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#46;276&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VERTIS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants with Vascular Disease&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ertugliflozina vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;1 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos en pacientes con insuficiencia cardiaca</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DEFINE <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Dapagliflozin Effect on Symptoms and Biomarkers in Diabetes Patients with Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRESERVED HF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Dapagliflozin in Type 2 Diabetes or Prediabetes and Preserved Ejection Fraction Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">320&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAPA-HF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;500&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPEROR-Preserved <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPEROR-Reduced <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;850&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMBRACE-F <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin Impact on Hemodynamics in Patients with Diabetes and Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>REFORM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Study and Effectiveness of SGLT-2 Inhibitors in Patients with Heart Failure and Diabetes&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMPA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Empagliflozin in Heart Failure&#58; Diuretic and Cardio-Renal Effects&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego vs&#46; placebo fase 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Empagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SGLT-2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Inhibition in Diabetes and Heart Failure&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte prospectiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">iSGLT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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