En múltiples modelos experimentales, la angiotensina II ha demostrado ser la piedra angular de la progresión renal en las nefropatías proteinúricas, por su papel sobre la hemodinámica glomerular (aumenta la resistencia de la arteriola eferente) pero también por su capacidad proinflamatoria y profibrótica al estimular la síntesis de TNFa, Il-6, y citoquinas como MCP-1 e IP-101. En los últimos años también se ha relacionado esta molécula con las proteínas que forman la unión del diafragma entre los pies de los podocitos (nefrina, podocina, Zo-1, CD2AP y Neph-1)2.
De hecho el tratamiento farmacológico que inhibe su síntesis (inhibidores de la enzima de conversión: IECAs) o que bloquea su acción (antagonistas del receptor AT1; ARAs) ha demostrado enlentecer la progresión de la insuficiencia renal tanto para nefropatias proteinúricas diabéticas3, 4, 5como no diabéticas6, más allá del efecto esperable por el descenso de la presión arterial sistémica. A pesar de ello, la diálisis continúa siendo una evolución frecuente para este grupo de pacientes.
En los últimos años hemos conocido muchos más detalles de la fisiología del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA). Además en un futuro próximo se comercializarán nuevas familias farmacológicas capaces de actuar en otros puntos limitantes de su cascada (inhibidores de la renina) y con actividad posiblemente sinérgica a los ya conocidos. Esto abre nuevas puertas terapéuticas que nos permitirán optimizar su utilización y alcanzar lo que se ha denominado remisión parcial o completa para estas patologías. Aunque aun lejos de estos ambiciosos objetivos, en la actualidad podemos plantear algunas medidas capaces de sobrepasar los objetivos esperables tras la simple prescripción de un fármaco bloqueante del sistema renina angiotensina.
Eficacia del bloqueo del SRAA en insuficiencia renal avanzada
El tratamiento con IECAs y ARAs está infrautilizado en paciente con nefropatias proteinúricas cuando su FG (filtrado glomerular) decae por debajo de 30-20 ml/min/1,73m2, amparado en la creencia de su escaso beneficio terapéutico y por los potenciales efectos secundarios asociados, fundamentalmente la hiperpotasemia.
En el estudio REIN 7, el efecto renoprotector del ramipril estuvo presente aun en los pacientes con FG más bajos (11-33 ml/min/1,73m2). Recientemente se ha publicado un ensayo clínico que incluye pacientes con nefropatías crónicas proteinúricas avanzadas (Cr 3.1 ¿ 5 mg/dl; proteinuria > 0.3 g/24 horas) 8. El empleo de benazepril redujo el riesgo de alcanzar el objetivo combinado propuesto (duplicar creatinina, diálisis o muerte) en un 43% frente al grupo tratado con hipotensores no inhibidores del SRAA (tiempo medio de seguimiento 3.4 años). También redujo la excreción urinaria de proteínas (50 vs 20% p < 0.001). La hiperpotasemia (K > 6 mEq/l) ocurrió en 11 pacientes (11%), 8 fueron tratados con medidas dietéticas, diuréticos perdedores de potasio y mejorando el equilibrio ácido base. Los tres pacientes restantes abandonaron el estudio por este motivo. El potasio medio fue más elevado en el grupo tratado con benazepril comparado con placebo, aunque las diferencias medias no excedieron 0.5 mEq/l. No hubo diferencias en la hemoglobina media ni en las dosis de eritropoyetina humana recombinante
Dosis óptimas nefroprotectoras
La mayor parte de los ensayos clínicos en los que se ha evaluado la progresión renal han empleado la dosis de IECAs y ARAS recomendadas en ficha técnica y que representan las dosis óptimas para el control de la tensión arterial, aunque posiblemente están por debajo de las dosis óptimas nefroprotectoras. Forclaz et al 9 observaron que la dosis habitual de telmisartán (80 mg /día) conseguía el bloqueo de tan solo el 40% del receptor AT1. Al duplicar la dosis se conseguía el 57%.
En el estudio IRMA4 el efecto renoprotector del irbesartán fue dosis dependiente, si bien no se estableció la dosis óptima. Los mismos autores se propusieron evaluar si dosis supraterapéuticas conseguían una reducción más intensa de la albuminuria frente a la dosis estándar10. Así, 52 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, fueron tratados secuencialmente con 300, 600 y 900 mg/día de irbesartán. Todas las dosis consiguieron reducir la microalbuminuria. La reducción media fue del 52% (IC95% 46% a 57%), 49% (IC95% 43 a 54%) y 59% (IC95% 54 a 63%) (p< 0.01) respectivamente. La mayor reducción de microalbuminuria con dosis máximas de irbesartán se consiguió precisamente en aquellos paciente que redujeron menos la albuminuria con la dosis inicial de 300 mg al día. En otro ensayo clínico11, dosis elevadas de termisartán (80 mg cada 12 horas) consiguió un descenso significativamente más intenso de la proteinuria que dosis standard y redujo la pérdida de Filtrado glomerular estimado cuando se comparó con pauta de 80 mg /24 horas en pacientes con nefropatías proteinúricas no diabéticas biopsiadas. No hubo diferencias en el control tensional durante el seguimiento.
Recientemente se ha publicado el estudio ROAD12, en el se compararon dosis estándar de IECAs (benazepril 10 mg /día) y ARAs (losartán 50 mg/día) a dosis óptimas antiproteinúricas, que fueron estimadas individualmente. Para ello los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de benazepril (10, 20, 40 mg/día) y losartán (50,10,200 mg/día). Se consideró dosis óptima a aquella que consiguió un mayor descenso de proteinuria, sin aumentar >30% de creatinina sérica ni TAs < 120 mmHg a pesar de haber suspendido el resto de medicación hipotensora. La dosis óptima media para benazepril fue 20 mg/día (rango 10-40 mg/día) y 100 mg/día para losartán (rango 50-200 mg/día). En ambos grupos farmacológicos, las dosis optimas redujeron significativamente la progresión de la enfermedad renal cuando se compararon a dosis convencionales, aun después de ajustar por TA, proteinuria y FG basal. No hubo diferencias entre los IECAs y ARAs, ni a dosis estándar ni a dosis óptimas.
Estos resultados nos recuerdan el importante valor predictivo de la proteinuria y de su respuesta al tratamiento en la evolución de estos pacientes, aunque deja sin resolver la cuestión de si dosis por encima de las antiproteinúricas aportan algún beneficio nefroprotector adicional.
Tratamiento combinado
Existen vías alternativas que no requieren la participación de la renina y de la enzima de conversión para la síntesis de angiotensina II. Por tanto, la síntesis de angiotensina II y aldosterona puede ocurrir aún bajo tratamiento con IECAs, es el llamado ¿fenómeno de escape¿. Aproximadamente el 40% de la angiotensina sintetizada en el riñón, ocurre por vías independientes a la ECA13. Estudios experimentales indican que la quimasa o la catepsina G pueden estar relacionadas.
El bloqueo de la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, inhibe la mayor parte de las acciones de esta molécula: secreción de aldosterona, vasoconstricción, reabsorción de Na y agua, efectos profibróticos y proinflamatorios y por otro lado sobreestimula la expresión de las acciones ligadas al receptor AT2: vasodilatación. Sin embargo, estudios recientes adjudican a los receptores AT2 un papel activo en la progresión de la ERC. En un modelo de daño renal (nefrectomía subtotal), el bloqueo de los AT2 redujo la proteinuria, la expresión de nefrina y de osteopontina y el infiltrado monocitario-macrocelular en un grado similar a valsartán 14. Estudios posteriores han confirmado que solo el bloqueo de ambos receptores o los IECAs abortan de manera eficaz la cascada inflamatoria iniciada por la angiotensina II 15.
Por todo la combinación de ambos fármacos ofrecería un bloqueo más eficaz del SRRA y añadiría los beneficios particulares de cada uno de ellos. Los IECAs reduce la degradación de las bradiquininas. Se sabe que las quininas contribuyen significativamente al descenso de TA atribuido a los IECAs. Estudios con el antagonista del receptor B2 de bradiquinina en humanos revelaron que hasta un 30-50% del descenso de la TA observada tras una única dosis de IECAs está mediado por estas moléculas 16. El aumento de quininas también promueve algunos de los efectos indeseables de los IECAS tales como: tos, edema angioneurótico¿
Desde el punto de vista clínico, la combinación de ambos fármacos también ha demostrado más capacidad nefroprotectora que la monoterapia. En el estudio COOPERATE 17 realizado en pacientes con nefropatias proteinúricas no diabéticas (n= 263), tras tres años de seguimiento sólo el 11% de los pacientes tratados con losartán (100 mg/día) + trandolapril (3 mg/día), duplicaron creatinina o alcanzaron ERC estadio 5, frente al 23% de los pacientes tratados con monoterapia a las mismas dosis. Cabría sin embargo, preguntarse si el beneficio observado procede del efecto sinérgico de la combinación o de recibir una mayor dosis farmacológica. En el estudio de Luño et al 18 se comparó en pacientes con nefropatias glomerulares el tratamiento con monoterapia (lisinopril 40 mg/día candesartán 32mg/día) frente al tratamiento combinado a mitad de dosis (lisinopril+candesartán 20+16 mg/día). Tras 6 meses de seguimiento está ultima opción consiguió un descenso de la proteinuria significativamente mayor que cualquiera de las monoterapias.
En nefropatías diabéticas no disponemos de tanta evidencia. En el estudio CALM19 se incluyeron 199 pacientes con nefropatía incipiente que fueron tratados aleatoriamente con lisinopril (20 mgdía) o candersartán (16 mg/día) durante 12 semanas. Posteriormente, un tercio de los pacientes fue tratado con la combinación a la misma dosis otras 12 semanas y los otros dos tercios mantuvo el tratamiento con monoterapia. En el primer ciclo de tratamiento la reducción de la microalbuminuria fue de 30% (IC95% 15 a 42%) y 46% (35 a 56%) para candersartán y lisinopril respectivamente. Tras 24 semanas la combinación redujo la microalbuminuria un 50% (IC95% 36% a 61%) que supuso un 34% (IC 95% 3% a 55%) adicional frente al candesartán y un 18% (IC95% 20 a 44% ) frente a lisinopril.
Recientemente se ha publicado una revisión sistemática que muestra que el tratamiento combinado es seguro, y consigue una mayor reducción de la excreción urinaria de proteínas que la monoterapia. Se estimó un descenso medio adicional de 440 mg /día (IC95% 289 a 591 mg/día) sobre la monoterapia. En pacientes diabéticos la combinación consiguió un descenso menor (210 mg/día IC95% 84 a 336 mg /día) que en pacientes con nefropatías proteinúricas no diabéticas (582 mg/día IC95% 371 a 793 mg/día)20. En cuanto a la seguridad, la combinación supuso un ascenso estadísticamente significativo, aunque de escasa relevancia clínica de la kaliemia (ascenso medio 0.11 mEq/l IC95% 0.05 a 0.17 mEq/l).
Aunque en población algo distinta a la que nos ocupa (pacientes de alto riesgo vascular con función renal preservada (creatinina media 1.2 mg/dl) y solo 13% con microalbuminuria, en el estudio ONTARGET 21 (n=25620 ) el tratamiento combinado a pesar de conseguir cifras tensionales más bajas que la monoterapia (2.4/1.4 mmHg), no redujo la mortalidad cardiovascular. Tampoco redujo la progresión de la enfermedad renal. Por el contrario, sí hubo más incidencia de hiperpotasemia (p< 0.001), hipotensión sintomática y pacientes que hubieron de abandonar el estudio por deterioro de función renal (RR 1.58 p< 0.001). Será muy interesante poder disponer de los datos del subestudio referido a pacientes con patología renal proteinurica.
Otras posibles combinaciones del Sistema Renina Angiotensiona Aldosterona
Antagonistas del receptor mineralcorticoide
A los diuréticos no se les había atribuido ningún efecto nefroprotector más allá del asociado a la reducción de la tensión arterial. En los últimos años se ha comenzado a hablar del papel de la aldosterona en la progresión de la enfermedad renal 22. La aldosterona ha mostrado inducir inflamación, disfunción endotelial, esclerosis glomerular y daño tubular mediado por la inhibición de la expresión del activador del plasminógeno, estimulación del TGFb y la sobrerregulación de los receptores de la angiotensina 2, en distintos modelos experimentales 23.
En ensayos clínicos, la asociación de un inhibidor de los receptores mineralcorticoide a un IECA o ARA ha conseguido una reducción adicional de la proteinuria 24. Así en un estudio realizado sobre 268 pacientes con nefropatía diabética incipiente tipo 2 que ya estaban en tratamiento con enalapril, fueron aleatorizados a recibir placebo, eplerenona 50 mg/día o eplerenona 100 mg/día durante 12 semanas 25. El tratamiento con eplerenona pero no el placebo redujo la albuminuria respecto a la basal. A las 12 semanas de tratamiento, la reducción fue del 7.4% en el grupo placebo, 41% en el grupo de eplerenona 50 mg/día y 48% en el grupo de eplerenona 100 mg/día. No hubo más incidencia de hiperpotasemia moderada (K> 5.5 mEq/l) ni intensa (K > 6 mEq/l) entre los tres grupos, si bien los todos los paciente incluidos tenían función renal preservada (eFG Coccroft > 70 ml/min).
Estos resultados pueden explicarse fisopatológicamente por el llamado ¿fenómeno de escape¿ de la aldosterona. Sato et al 26 encontraron niveles de aldosterona plasmática aumentados (>40%) en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía incipiente tras 40 semanas de tratamiento con un IECA. Más recientemente se ha confirmado resultados similares en pacientes con diabetes tipo 1 y en tratamiento con ARAs. El fenómeno de escape de la aldosterona ocurrió en > 40% de los pacientes y se asoció a una pérdida más rápida de filtrado glomerular 27.
Otro asunto más debatido es si la inhibición del receptor mineralcorticoide en monoterapia podría ser beneficioso. Teóricamente el antagonista de la espironolactona puede inducir elevación secundaria de la renina y presumiblemente también de la angiotensina II como otros diuréticos 28. Esta reacción podría exagerar el efecto deletéreo de esta molécula.
Lamentablemente aun no disponemos de estudios a largo plazo en los que se evalúe el papel de estos fármacos y sus posibles combinaciones sobre la evolución renal y en los que se incluyan pacientes con distintos grados de enfermedad renal crónica.
Inhibidores de la renina
En los últimos años se ha estudiado la posibilidades de un nuevo grupo farmacológico que bloquee otro de los pasos limitantes de la cascada del SRRA: los inhibidores no peptídicos de la renina. El aliskeren presenta un perfil de farmacológico adecuado y su administración consigue reducir la actividad de renina plasmática y los niveles urinarios de aldosteroma durante al menos cuarenta y ocho horas 29, con una potencia hipotensora similar al de los ARAs30.
Desde un punto de vista teórico, estos fármacos serían un complemento adecuado para otros fármacos bloqueantes del SRRA. Tanto los IECAs como los ARAs estimulan la secreción reactiva de la renina porque rompen el feedback por el que la angiotensina II inhibe la secreción de renina en el riñón. Sabemos que la renina puede conducir a un aumento de la angiotensina II por su generación mediante vías alternativas independientes de la ECA, tales como las dipeptidasas. De hecho la combinación de aliskeren y valsartán consiguió una reducción de cifras tensionales significativamente mayor que la monoterapia de cada uno de los fármacos 31.
En modelos animales de daño renal, la inhibición de la renina en combinación con otros ARAs ha ofrecido resultados prometedores 32, 33. En un estudio reciente, 599 pacientes hipertensos con nefropatía diabética instaurada fueron tratados con losartán a la dosis máxima nefroprotectora recomendada (100 mg/día) y posteriormente aleatorizados a recibir aliskiren (300 mg/día) o placebo. Los tratados con el inhibidor de la renina redujeron la excrección urinaria de albúmina un 20% adicional ( IC95% 9-30 p < 0.0001)34.
Triples terapias
Actualmente disponemos de la posibilidad farmacológica de bloquear el SRRA en cuatro puntos distintos. Como se ha descrito, fisiopatológica y clínicamente, casi todas las combinaciones posibles presentan sinergia al menos en los objetivos intermedios (excreción urinaria de proteínas) y es posible que también muchos de ellos en los finales (progresión de la enfermedad renal). Cabría preguntarse sobre la superioridad de alguna de ellas en general o en situación particulares: diabetes, obesidad ...
En un ensayo clínico, doble ciego y controlado se comparó el tratamiento con IECAs en monoterapia, IECAs y ARAS, IECAs y espironolactona y la combinación de los tres en 41 pacientes con nefropatía proteinúricas (> 60% paciente diabéticos). La combinación IECAs y espironolactona consiguió una reducción del 41% mayor que la alcanzada con la monoterapia de IECAs y 26% mayor que la alcanzada con la combinación IECAs y ARAs tras 3 meses de tratamiento. La triple terapia no superó el descenso observado con la combinación IECAs y espironolactona. Resultados similares se obtuvieron a los 6 meses y fueron independientes al control tensional 35.
CONCLUSIONES
Los múltiples ensayos clínicos aparecidos en los últimos nos han permitido determinar las situaciones clínicas en las que los fármacos que bloquean el SRAA tienen efecto renoprotector: nefropatías proteinúricas vs no proteinúricas 36, así como determinar que un bloqueo más completo conlleva un mayor enlentecimiento de la progresión renal. No está claro sin embargo, qué pauta terapéutica consigue este objetivo. Se han planteado varios acercamientos a este propósito: monoterapia a dosis elevadas, distintas combinaciones ¿ sin que hasta ahora tengamos evidencia suficiente para recomendar ninguna de ellas frente al resto. Es muy posible que la proteinuria sea un marcador intermedio, precoz de extraordinario valor pronóstico. De forma que la dosis optima sea aquella que consiga una reducción máxima de la misma, aunque también desconocemos si dosis superiores aportan algún efecto beneficioso adicional o solo efectos secundarios.
Sin duda, son necesarios más ensayos clínicos en esta línea aunque con objetivos más pretenciosos e incluyendo pacientes con distintos grados de enfermedad renal que nos ayuden a elegir la terapia combinada adecuada en cuanto a eficacia pero también en cuanto a seguridad y tolerancia en cada situación.
