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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">En m&#250;ltiples modelos experimentales&#44; la angiotensina II ha demostrado ser la piedra angular de la progresi&#243;n renal en las nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#44; por su papel sobre la hemodin&#225;mica glomerular &#40;aumenta la resistencia de la arteriola eferente&#41; pero tambi&#233;n por su capacidad proinflamatoria y profibr&#243;tica al estimular la s&#237;ntesis de TNFa&#44; Il-6&#44; y citoquinas como MCP-1 e IP-10<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os tambi&#233;n se ha relacionado esta mol&#233;cula con las prote&#237;nas que forman la uni&#243;n del diafragma entre los pies de los podocitos &#40;nefrina&#44; podocina&#44; Zo-1&#44; CD2AP y Neph-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">De hecho el tratamiento farmacol&#243;gico que inhibe su s&#237;ntesis &#40;inhibidores de la enzima de conversi&#243;n&#58; IECAs&#41; o que bloquea su acci&#243;n &#40;antagonistas del receptor AT1&#59; ARAs&#41; ha demostrado enlentecer la progresi&#243;n de la insuficiencia renal tanto para nefropatias protein&#250;ricas diab&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">3&#44; 4&#44; 5</span>como no diab&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; m&#225;s all&#225; del efecto esperable por el descenso de la presi&#243;n arterial sist&#233;mica&#46; A pesar de ello&#44; la di&#225;lisis contin&#250;a siendo una evoluci&#243;n frecuente para este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os hemos conocido muchos m&#225;s detalles de la fisiolog&#237;a del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona &#40;SRAA&#41;&#46; Adem&#225;s en un futuro pr&#243;ximo se comercializar&#225;n nuevas familias farmacol&#243;gicas capaces de actuar en otros puntos limitantes de su cascada &#40;inhibidores de la renina&#41; y con actividad posiblemente sin&#233;rgica a los ya conocidos&#46; Esto abre nuevas puertas terap&#233;uticas que nos permitir&#225;n optimizar su utilizaci&#243;n y alcanzar lo que se ha denominado remisi&#243;n parcial o completa para estas patolog&#237;as&#46; Aunque aun lejos de estos ambiciosos objetivos&#44; en la actualidad podemos plantear algunas medidas capaces de sobrepasar los objetivos esperables tras la simple prescripci&#243;n de un f&#225;rmaco bloqueante del sistema renina angiotensina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Eficacia del bloqueo del SRAA en insuficiencia renal avanzada </span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con IECAs y ARAs est&#225; infrautilizado en paciente con nefropatias protein&#250;ricas cuando su FG &#40;filtrado glomerular&#41; decae por debajo de 30-20 ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; amparado en la creencia de su escaso beneficio terap&#233;utico y por los potenciales efectos secundarios asociados&#44; fundamentalmente la hiperpotasemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el estudio REIN <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; el efecto renoprotector del ramipril estuvo presente aun en los pacientes con FG m&#225;s bajos &#40;11-33 ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Recientemente se ha publicado un ensayo cl&#237;nico que incluye pacientes con nefropat&#237;as cr&#243;nicas protein&#250;ricas avanzadas &#40;Cr 3&#46;1 &#191; 5 mg&#47;dl&#59; proteinuria &#62; 0&#46;3 g&#47;24 horas&#41; <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El empleo de benazepril redujo el riesgo de alcanzar el objetivo combinado propuesto &#40;duplicar creatinina&#44; di&#225;lisis o muerte&#41; en un 43&#37; frente al grupo tratado con hipotensores no inhibidores del SRAA &#40;tiempo medio de seguimiento 3&#46;4 a&#241;os&#41;&#46; Tambi&#233;n redujo la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas &#40;50 vs 20&#37; p &#60; 0&#46;001&#41;&#46; La hiperpotasemia &#40;K &#62; 6 mEq&#47;l&#41; ocurri&#243; en 11 pacientes &#40;11&#37;&#41;&#44; 8 fueron tratados con medidas diet&#233;ticas&#44; diur&#233;ticos perdedores de potasio y mejorando el equilibrio &#225;cido base&#46; Los tres pacientes restantes abandonaron el estudio por este motivo&#46; El potasio medio fue m&#225;s elevado en el grupo tratado con benazepril comparado con placebo&#44; aunque las diferencias medias no excedieron 0&#46;5 mEq&#47;l&#46; No hubo diferencias en la hemoglobina media ni en las dosis de eritropoyetina humana recombinante</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Dosis &#243;ptimas nefroprotectoras </span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha evaluado la progresi&#243;n renal han empleado la dosis de IECAs y ARAS recomendadas en ficha t&#233;cnica y que representan las dosis &#243;ptimas para el control de la tensi&#243;n arterial&#44; aunque posiblemente est&#225;n por debajo de las dosis &#243;ptimas nefroprotectoras&#46; Forclaz et al <span class="elsevierStyleSup">9 </span>observaron que la dosis habitual de telmisart&#225;n &#40;80 mg &#47;d&#237;a&#41; consegu&#237;a el bloqueo de tan solo el 40&#37; del receptor AT1&#46; Al duplicar la dosis se consegu&#237;a el 57&#37;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el estudio IRMA<span class="elsevierStyleSup">4</span> el efecto renoprotector del irbesart&#225;n fue dosis dependiente&#44; si bien no se estableci&#243; la dosis &#243;ptima&#46; Los mismos autores se propusieron evaluar si dosis supraterap&#233;uticas consegu&#237;an una reducci&#243;n m&#225;s intensa de la albuminuria frente a la dosis est&#225;ndar<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; As&#237;&#44; 52 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria&#44; fueron tratados secuencialmente con 300&#44; 600 y 900 mg&#47;d&#237;a de irbesart&#225;n&#46; Todas las dosis consiguieron reducir la microalbuminuria&#46; La reducci&#243;n media fue del 52&#37; &#40;IC95&#37; 46&#37; a 57&#37;&#41;&#44; 49&#37; &#40;IC95&#37; 43 a 54&#37;&#41; y 59&#37; &#40;IC95&#37; 54 a 63&#37;&#41; &#40;p&#60; 0&#46;01&#41; respectivamente&#46; La mayor reducci&#243;n de microalbuminuria con dosis m&#225;ximas de irbesart&#225;n se consigui&#243; precisamente en aquellos paciente que redujeron menos la albuminuria con la dosis inicial de 300 mg al d&#237;a&#46; En otro ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; dosis elevadas de termisart&#225;n &#40;80 mg cada 12 horas&#41; consigui&#243; un descenso significativamente m&#225;s intenso de la proteinuria que dosis standard y redujo la p&#233;rdida de Filtrado glomerular estimado cuando se compar&#243; con pauta de 80 mg &#47;24 horas en pacientes con nefropat&#237;as protein&#250;ricas no diab&#233;ticas biopsiadas&#46; No hubo diferencias en el control tensional durante el seguimiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado el estudio ROAD<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; en el se compararon dosis est&#225;ndar de IECAs &#40;benazepril 10 mg &#47;d&#237;a&#41; y ARAs &#40;losart&#225;n 50 mg&#47;d&#237;a&#41; a dosis &#243;ptimas antiprotein&#250;ricas&#44; que fueron estimadas individualmente&#46; Para ello los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de benazepril &#40;10&#44; 20&#44; 40 mg&#47;d&#237;a&#41; y losart&#225;n &#40;50&#44;10&#44;200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Se consider&#243; dosis &#243;ptima a aquella que consigui&#243; un mayor descenso de proteinuria&#44; sin aumentar &#62;30&#37; de creatinina s&#233;rica ni TAs &#60; 120 mmHg a pesar de haber suspendido el resto de medicaci&#243;n hipotensora&#46; La dosis &#243;ptima media para benazepril fue 20 mg&#47;d&#237;a &#40;rango 10-40 mg&#47;d&#237;a&#41; y 100 mg&#47;d&#237;a para losart&#225;n &#40;rango 50-200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; En ambos grupos farmacol&#243;gicos&#44; las dosis optimas redujeron significativamente la progresi&#243;n de la enfermedad renal cuando se compararon a dosis convencionales&#44; aun despu&#233;s de ajustar por TA&#44; proteinuria y FG basal&#46; No hubo diferencias entre los IECAs y ARAs&#44; ni a dosis est&#225;ndar ni a dosis &#243;ptimas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados nos recuerdan el importante valor predictivo de la proteinuria y de su respuesta al tratamiento en la evoluci&#243;n de estos pacientes&#44; aunque deja sin resolver la cuesti&#243;n de si dosis por encima de las antiprotein&#250;ricas aportan alg&#250;n beneficio nefroprotector adicional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Tratamiento combinado </span></p><p class="elsevierStylePara">Existen v&#237;as alternativas que no requieren la participaci&#243;n de la renina y de la enzima de conversi&#243;n para la s&#237;ntesis de angiotensina II&#46; Por tanto&#44; la s&#237;ntesis de angiotensina II y aldosterona puede ocurrir a&#250;n bajo tratamiento con IECAs&#44; es el llamado &#191;fen&#243;meno de escape&#191;&#46; Aproximadamente el 40&#37; de la angiotensina sintetizada en el ri&#241;&#243;n&#44; ocurre por v&#237;as independientes a la ECA<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Estudios experimentales indican que la quimasa o la catepsina G pueden estar relacionadas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo de la uni&#243;n de la angiotensina II a los receptores AT1&#44; inhibe la mayor parte de las acciones de esta mol&#233;cula&#58; secreci&#243;n de aldosterona&#44; vasoconstricci&#243;n&#44; reabsorci&#243;n de Na y agua&#44; efectos profibr&#243;ticos y proinflamatorios y por otro lado sobreestimula la expresi&#243;n de las acciones ligadas al receptor AT2&#58; vasodilataci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes adjudican a los receptores AT2 un papel activo en la progresi&#243;n de la ERC&#46; En un modelo de da&#241;o renal &#40;nefrectom&#237;a subtotal&#41;&#44; el bloqueo de los AT2 redujo la proteinuria&#44; la expresi&#243;n de nefrina y de osteopontina y el infiltrado monocitario-macrocelular en un grado similar a valsart&#225;n <span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Estudios posteriores han confirmado que solo el bloqueo de ambos receptores o los IECAs abortan de manera eficaz la cascada inflamatoria iniciada por la angiotensina II <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Por todo la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos ofrecer&#237;a un bloqueo m&#225;s eficaz del SRRA y a&#241;adir&#237;a los beneficios particulares de cada uno de ellos&#46; Los IECAs reduce la degradaci&#243;n de las bradiquininas&#46; Se sabe que las quininas contribuyen significativamente al descenso de TA atribuido a los IECAs&#46; Estudios con el antagonista del receptor B2 de bradiquinina en humanos revelaron que hasta un 30-50&#37; del descenso de la TA observada tras una &#250;nica dosis de IECAs est&#225; mediado por estas mol&#233;culas <span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El aumento de quininas tambi&#233;n promueve algunos de los efectos indeseables de los IECAS tales como&#58; tos&#44; edema angioneur&#243;tico&#191; </p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos tambi&#233;n ha demostrado m&#225;s capacidad nefroprotectora que la monoterapia&#46; En el estudio COOPERATE <span class="elsevierStyleSup">17</span> realizado en pacientes con nefropatias protein&#250;ricas no diab&#233;ticas &#40;n&#61; 263&#41;&#44; tras tres a&#241;os de seguimiento s&#243;lo el 11&#37; de los pacientes tratados con losart&#225;n &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; &#43; trandolapril &#40;3 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; duplicaron creatinina o alcanzaron ERC estadio 5&#44; frente al 23&#37; de los pacientes tratados con monoterapia a las mismas dosis&#46; Cabr&#237;a sin embargo&#44; preguntarse si el beneficio observado procede del efecto sin&#233;rgico de la combinaci&#243;n o de recibir una mayor dosis farmacol&#243;gica&#46; En el estudio de Lu&#241;o et al <span class="elsevierStyleSup">18</span> se compar&#243; en pacientes con nefropatias glomerulares el tratamiento con monoterapia &#40;lisinopril 40 mg&#47;d&#237;a candesart&#225;n 32mg&#47;d&#237;a&#41; frente al tratamiento combinado a mitad de dosis &#40;lisinopril&#43;candesart&#225;n 20&#43;16 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Tras 6 meses de seguimiento est&#225; ultima opci&#243;n consigui&#243; un descenso de la proteinuria significativamente mayor que cualquiera de las monoterapias&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En nefropat&#237;as diab&#233;ticas no disponemos de tanta evidencia&#46; En el estudio CALM<span class="elsevierStyleSup">19</span> se incluyeron 199 pacientes con nefropat&#237;a incipiente que fueron tratados aleatoriamente con lisinopril &#40;20 mgd&#237;a&#41; o candersart&#225;n &#40;16 mg&#47;d&#237;a&#41; durante 12 semanas&#46; Posteriormente&#44; un tercio de los pacientes fue tratado con la combinaci&#243;n a la misma dosis otras 12 semanas y los otros dos tercios mantuvo el tratamiento con monoterapia&#46; En el primer ciclo de tratamiento la reducci&#243;n de la microalbuminuria fue de 30&#37; &#40;IC95&#37; 15 a 42&#37;&#41; y 46&#37; &#40;35 a 56&#37;&#41; para candersart&#225;n y lisinopril respectivamente&#46; Tras 24 semanas la combinaci&#243;n redujo la microalbuminuria un 50&#37; &#40;IC95&#37; 36&#37; a 61&#37;&#41; que supuso un 34&#37; &#40;IC 95&#37; 3&#37; a 55&#37;&#41; adicional frente al candesart&#225;n y un 18&#37; &#40;IC95&#37; 20 a 44&#37; &#41; frente a lisinopril&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado una revisi&#243;n sistem&#225;tica que muestra que el tratamiento combinado es seguro&#44; y consigue una mayor reducci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas que la monoterapia&#46; Se estim&#243; un descenso medio adicional de 440 mg &#47;d&#237;a &#40;IC95&#37; 289 a 591 mg&#47;d&#237;a&#41; sobre la monoterapia&#46; En pacientes diab&#233;ticos la combinaci&#243;n consigui&#243; un descenso menor &#40;210 mg&#47;d&#237;a IC95&#37; 84 a 336 mg &#47;d&#237;a&#41; que en pacientes con nefropat&#237;as protein&#250;ricas no diab&#233;ticas &#40;582 mg&#47;d&#237;a IC95&#37; 371 a 793 mg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En cuanto a la seguridad&#44; la combinaci&#243;n supuso un ascenso estad&#237;sticamente significativo&#44; aunque de escasa relevancia cl&#237;nica de la kaliemia &#40;ascenso medio 0&#46;11 mEq&#47;l IC95&#37; 0&#46;05 a 0&#46;17 mEq&#47;l&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Aunque en poblaci&#243;n algo distinta a la que nos ocupa &#40;pacientes de alto riesgo vascular con funci&#243;n renal preservada &#40;creatinina media 1&#46;2 mg&#47;dl&#41; y solo 13&#37; con microalbuminuria&#44; en el estudio ONTARGET <span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;n&#61;25620 &#41; el tratamiento combinado a pesar de conseguir cifras tensionales m&#225;s bajas que la monoterapia &#40;2&#46;4&#47;1&#46;4 mmHg&#41;&#44; no redujo la mortalidad cardiovascular&#46; Tampoco redujo la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Por el contrario&#44; s&#237; hubo m&#225;s incidencia de hiperpotasemia &#40;p&#60; 0&#46;001&#41;&#44; hipotensi&#243;n sintom&#225;tica y pacientes que hubieron de abandonar el estudio por deterioro de funci&#243;n renal &#40;RR 1&#46;58 p&#60; 0&#46;001&#41;&#46; Ser&#225; muy interesante poder disponer de los datos del subestudio referido a pacientes con patolog&#237;a renal proteinurica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Otras posibles combinaciones del Sistema Renina Angiotensiona Aldosterona </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Antagonistas del receptor mineralcorticoide </span></p><p class="elsevierStylePara">A los diur&#233;ticos no se les hab&#237;a atribuido ning&#250;n efecto nefroprotector m&#225;s all&#225; del asociado a la reducci&#243;n de la tensi&#243;n arterial&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha comenzado a hablar del papel de la aldosterona en la progresi&#243;n de la enfermedad renal <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La aldosterona ha mostrado inducir inflamaci&#243;n&#44; disfunci&#243;n endotelial&#44; esclerosis glomerular y da&#241;o tubular mediado por la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n del activador del plasmin&#243;geno&#44; estimulaci&#243;n del TGFb y la sobrerregulaci&#243;n de los receptores de la angiotensina 2&#44; en distintos modelos experimentales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En ensayos cl&#237;nicos&#44; la asociaci&#243;n de un inhibidor de los receptores mineralcorticoide a un IECA o ARA ha conseguido una reducci&#243;n adicional de la proteinuria <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; As&#237; en un estudio realizado sobre 268 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica incipiente tipo 2 que ya estaban en tratamiento con enalapril&#44; fueron aleatorizados a recibir placebo&#44; eplerenona 50 mg&#47;d&#237;a o eplerenona 100 mg&#47;d&#237;a durante 12 semanas <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El tratamiento con eplerenona pero no el placebo redujo la albuminuria respecto a la basal&#46; A las 12 semanas de tratamiento&#44; la reducci&#243;n fue del 7&#46;4&#37; en el grupo placebo&#44; 41&#37; en el grupo de eplerenona 50 mg&#47;d&#237;a y 48&#37; en el grupo de eplerenona 100 mg&#47;d&#237;a&#46; No hubo m&#225;s incidencia de hiperpotasemia moderada &#40;K&#62; 5&#46;5 mEq&#47;l&#41; ni intensa &#40;K &#62; 6 mEq&#47;l&#41; entre los tres grupos&#44; si bien los todos los paciente incluidos ten&#237;an funci&#243;n renal preservada &#40;eFG Coccroft &#62; 70 ml&#47;min&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados pueden explicarse fisopatol&#243;gicamente por el llamado &#191;fen&#243;meno de escape&#191; de la aldosterona&#46; Sato et al <span class="elsevierStyleSup">26</span> encontraron niveles de aldosterona plasm&#225;tica aumentados &#40;&#62;40&#37;&#41; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con nefropat&#237;a incipiente tras 40 semanas de tratamiento con un IECA&#46; M&#225;s recientemente se ha confirmado resultados similares en pacientes con diabetes tipo 1 y en tratamiento con ARAs&#46; El fen&#243;meno de escape de la aldosterona ocurri&#243; en &#62; 40&#37; de los pacientes y se asoci&#243; a una p&#233;rdida m&#225;s r&#225;pida de filtrado glomerular <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro asunto m&#225;s debatido es si la inhibici&#243;n del receptor mineralcorticoide en monoterapia podr&#237;a ser beneficioso&#46; Te&#243;ricamente el antagonista de la espironolactona puede inducir elevaci&#243;n secundaria de la renina y presumiblemente tambi&#233;n de la angiotensina II como otros diur&#233;ticos <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Esta reacci&#243;n podr&#237;a exagerar el efecto delet&#233;reo de esta mol&#233;cula&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Lamentablemente aun no disponemos de estudios a largo plazo en los que se eval&#250;e el papel de estos f&#225;rmacos y sus posibles combinaciones sobre la evoluci&#243;n renal y en los que se incluyan pacientes con distintos grados de enfermedad renal cr&#243;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Inhibidores de la renina </span></p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha estudiado la posibilidades de un nuevo grupo farmacol&#243;gico que bloquee otro de los pasos limitantes de la cascada del SRRA&#58; los inhibidores no pept&#237;dicos de la renina&#46; El aliskeren presenta un perfil de farmacol&#243;gico adecuado y su administraci&#243;n consigue reducir la actividad de renina plasm&#225;tica y los niveles urinarios de aldosteroma durante al menos cuarenta y ocho horas <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; con una potencia hipotensora similar al de los ARAs<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista te&#243;rico&#44; estos f&#225;rmacos ser&#237;an un complemento adecuado para otros f&#225;rmacos bloqueantes del SRRA&#46; Tanto los IECAs como los ARAs estimulan la secreci&#243;n reactiva de la renina porque rompen el feedback por el que la angiotensina II inhibe la secreci&#243;n de renina en el ri&#241;&#243;n&#46; Sabemos que la renina puede conducir a un aumento de la angiotensina II por su generaci&#243;n mediante v&#237;as alternativas independientes de la ECA&#44; tales como las dipeptidasas&#46; De hecho la combinaci&#243;n de aliskeren y valsart&#225;n consigui&#243; una reducci&#243;n de cifras tensionales significativamente mayor que la monoterapia de cada uno de los f&#225;rmacos <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En modelos animales de da&#241;o renal&#44; la inhibici&#243;n de la renina en combinaci&#243;n con otros ARAs ha ofrecido resultados prometedores <span class="elsevierStyleSup">32&#44; 33</span>&#46; En un estudio reciente&#44; 599 pacientes hipertensos con nefropat&#237;a diab&#233;tica instaurada fueron tratados con losart&#225;n a la dosis m&#225;xima nefroprotectora recomendada &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; y posteriormente aleatorizados a recibir aliskiren &#40;300 mg&#47;d&#237;a&#41; o placebo&#46; Los tratados con el inhibidor de la renina redujeron la excrecci&#243;n urinaria de alb&#250;mina un 20&#37; adicional &#40; IC95&#37; 9-30 p &#60; 0&#46;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Triples terapias </span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente disponemos de la posibilidad farmacol&#243;gica de bloquear el SRRA en cuatro puntos distintos&#46; Como se ha descrito&#44; fisiopatol&#243;gica y cl&#237;nicamente&#44; casi todas las combinaciones posibles presentan sinergia al menos en los objetivos intermedios &#40;excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas&#41; y es posible que tambi&#233;n muchos de ellos en los finales &#40;progresi&#243;n de la enfermedad renal&#41;&#46; Cabr&#237;a preguntarse sobre la superioridad de alguna de ellas en general o en situaci&#243;n particulares&#58; diabetes&#44; obesidad &#46;&#46;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En un ensayo cl&#237;nico&#44; doble ciego y controlado se compar&#243; el tratamiento con IECAs en monoterapia&#44; IECAs y ARAS&#44; IECAs y espironolactona y la combinaci&#243;n de los tres en 41 pacientes con nefropat&#237;a protein&#250;ricas &#40;&#62; 60&#37; paciente diab&#233;ticos&#41;&#46; La combinaci&#243;n IECAs y espironolactona consigui&#243; una reducci&#243;n del 41&#37; mayor que la alcanzada con la monoterapia de IECAs y 26&#37; mayor que la alcanzada con la combinaci&#243;n IECAs y ARAs tras 3 meses de tratamiento&#46; La triple terapia no super&#243; el descenso observado con la combinaci&#243;n IECAs y espironolactona&#46; Resultados similares se obtuvieron a los 6 meses y fueron independientes al control tensional <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los m&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos aparecidos en los &#250;ltimos nos han permitido determinar las situaciones cl&#237;nicas en las que los f&#225;rmacos que bloquean el SRAA tienen efecto renoprotector&#58; nefropat&#237;as protein&#250;ricas vs no protein&#250;ricas <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; as&#237; como determinar que un bloqueo m&#225;s completo conlleva un mayor enlentecimiento de la progresi&#243;n renal&#46; No est&#225; claro sin embargo&#44; qu&#233; pauta terap&#233;utica consigue este objetivo&#46; Se han planteado varios acercamientos a este prop&#243;sito&#58; monoterapia a dosis elevadas&#44; distintas combinaciones &#191; sin que hasta ahora tengamos evidencia suficiente para recomendar ninguna de ellas frente al resto&#46; Es muy posible que la proteinuria sea un marcador intermedio&#44; precoz de extraordinario valor pron&#243;stico&#46; De forma que la dosis optima sea aquella que consiga una reducci&#243;n m&#225;xima de la misma&#44; aunque tambi&#233;n desconocemos si dosis superiores aportan alg&#250;n efecto beneficioso adicional o solo efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Sin duda&#44; son necesarios m&#225;s ensayos cl&#237;nicos en esta l&#237;nea aunque con objetivos m&#225;s pretenciosos e incluyendo pacientes con distintos grados de enfermedad renal que nos ayuden a elegir la terapia combinada adecuada en cuanto a eficacia pero tambi&#233;n en cuanto a seguridad y tolerancia en cada situaci&#243;n&#46; 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¿Se puede optimizar el bloqueo del sistema renina angiotensina en las nefropatias proteinúricas?
May blockade of the renin-angiotensin system be optimised in proteinuric nephropathy?
Gema Fernández Juáreza
a Unidad Nefrología, Fundación Hospital Alcorcón Madrid, Madrid, España,
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ARAs&#41; ha demostrado enlentecer la progresi&#243;n de la insuficiencia renal tanto para nefropatias protein&#250;ricas diab&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">3&#44; 4&#44; 5</span>como no diab&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; m&#225;s all&#225; del efecto esperable por el descenso de la presi&#243;n arterial sist&#233;mica&#46; A pesar de ello&#44; la di&#225;lisis contin&#250;a siendo una evoluci&#243;n frecuente para este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os hemos conocido muchos m&#225;s detalles de la fisiolog&#237;a del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona &#40;SRAA&#41;&#46; Adem&#225;s en un futuro pr&#243;ximo se comercializar&#225;n nuevas familias farmacol&#243;gicas capaces de actuar en otros puntos limitantes de su cascada &#40;inhibidores de la renina&#41; y con actividad posiblemente sin&#233;rgica a los ya conocidos&#46; Esto abre nuevas puertas terap&#233;uticas que nos permitir&#225;n optimizar su utilizaci&#243;n y alcanzar lo que se ha denominado remisi&#243;n parcial o completa para estas patolog&#237;as&#46; Aunque aun lejos de estos ambiciosos objetivos&#44; en la actualidad podemos plantear algunas medidas capaces de sobrepasar los objetivos esperables tras la simple prescripci&#243;n de un f&#225;rmaco bloqueante del sistema renina angiotensina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Eficacia del bloqueo del SRAA en insuficiencia renal avanzada </span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con IECAs y ARAs est&#225; infrautilizado en paciente con nefropatias protein&#250;ricas cuando su FG &#40;filtrado glomerular&#41; decae por debajo de 30-20 ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; amparado en la creencia de su escaso beneficio terap&#233;utico y por los potenciales efectos secundarios asociados&#44; fundamentalmente la hiperpotasemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el estudio REIN <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; el efecto renoprotector del ramipril estuvo presente aun en los pacientes con FG m&#225;s bajos &#40;11-33 ml&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Recientemente se ha publicado un ensayo cl&#237;nico que incluye pacientes con nefropat&#237;as cr&#243;nicas protein&#250;ricas avanzadas &#40;Cr 3&#46;1 &#191; 5 mg&#47;dl&#59; proteinuria &#62; 0&#46;3 g&#47;24 horas&#41; <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El empleo de benazepril redujo el riesgo de alcanzar el objetivo combinado propuesto &#40;duplicar creatinina&#44; di&#225;lisis o muerte&#41; en un 43&#37; frente al grupo tratado con hipotensores no inhibidores del SRAA &#40;tiempo medio de seguimiento 3&#46;4 a&#241;os&#41;&#46; Tambi&#233;n redujo la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas &#40;50 vs 20&#37; p &#60; 0&#46;001&#41;&#46; La hiperpotasemia &#40;K &#62; 6 mEq&#47;l&#41; ocurri&#243; en 11 pacientes &#40;11&#37;&#41;&#44; 8 fueron tratados con medidas diet&#233;ticas&#44; diur&#233;ticos perdedores de potasio y mejorando el equilibrio &#225;cido base&#46; Los tres pacientes restantes abandonaron el estudio por este motivo&#46; El potasio medio fue m&#225;s elevado en el grupo tratado con benazepril comparado con placebo&#44; aunque las diferencias medias no excedieron 0&#46;5 mEq&#47;l&#46; No hubo diferencias en la hemoglobina media ni en las dosis de eritropoyetina humana recombinante</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Dosis &#243;ptimas nefroprotectoras </span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los ensayos cl&#237;nicos en los que se ha evaluado la progresi&#243;n renal han empleado la dosis de IECAs y ARAS recomendadas en ficha t&#233;cnica y que representan las dosis &#243;ptimas para el control de la tensi&#243;n arterial&#44; aunque posiblemente est&#225;n por debajo de las dosis &#243;ptimas nefroprotectoras&#46; Forclaz et al <span class="elsevierStyleSup">9 </span>observaron que la dosis habitual de telmisart&#225;n &#40;80 mg &#47;d&#237;a&#41; consegu&#237;a el bloqueo de tan solo el 40&#37; del receptor AT1&#46; Al duplicar la dosis se consegu&#237;a el 57&#37;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En el estudio IRMA<span class="elsevierStyleSup">4</span> el efecto renoprotector del irbesart&#225;n fue dosis dependiente&#44; si bien no se estableci&#243; la dosis &#243;ptima&#46; Los mismos autores se propusieron evaluar si dosis supraterap&#233;uticas consegu&#237;an una reducci&#243;n m&#225;s intensa de la albuminuria frente a la dosis est&#225;ndar<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; As&#237;&#44; 52 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria&#44; fueron tratados secuencialmente con 300&#44; 600 y 900 mg&#47;d&#237;a de irbesart&#225;n&#46; Todas las dosis consiguieron reducir la microalbuminuria&#46; La reducci&#243;n media fue del 52&#37; &#40;IC95&#37; 46&#37; a 57&#37;&#41;&#44; 49&#37; &#40;IC95&#37; 43 a 54&#37;&#41; y 59&#37; &#40;IC95&#37; 54 a 63&#37;&#41; &#40;p&#60; 0&#46;01&#41; respectivamente&#46; La mayor reducci&#243;n de microalbuminuria con dosis m&#225;ximas de irbesart&#225;n se consigui&#243; precisamente en aquellos paciente que redujeron menos la albuminuria con la dosis inicial de 300 mg al d&#237;a&#46; En otro ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; dosis elevadas de termisart&#225;n &#40;80 mg cada 12 horas&#41; consigui&#243; un descenso significativamente m&#225;s intenso de la proteinuria que dosis standard y redujo la p&#233;rdida de Filtrado glomerular estimado cuando se compar&#243; con pauta de 80 mg &#47;24 horas en pacientes con nefropat&#237;as protein&#250;ricas no diab&#233;ticas biopsiadas&#46; No hubo diferencias en el control tensional durante el seguimiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado el estudio ROAD<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; en el se compararon dosis est&#225;ndar de IECAs &#40;benazepril 10 mg &#47;d&#237;a&#41; y ARAs &#40;losart&#225;n 50 mg&#47;d&#237;a&#41; a dosis &#243;ptimas antiprotein&#250;ricas&#44; que fueron estimadas individualmente&#46; Para ello los pacientes fueron tratados con dosis crecientes de benazepril &#40;10&#44; 20&#44; 40 mg&#47;d&#237;a&#41; y losart&#225;n &#40;50&#44;10&#44;200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Se consider&#243; dosis &#243;ptima a aquella que consigui&#243; un mayor descenso de proteinuria&#44; sin aumentar &#62;30&#37; de creatinina s&#233;rica ni TAs &#60; 120 mmHg a pesar de haber suspendido el resto de medicaci&#243;n hipotensora&#46; La dosis &#243;ptima media para benazepril fue 20 mg&#47;d&#237;a &#40;rango 10-40 mg&#47;d&#237;a&#41; y 100 mg&#47;d&#237;a para losart&#225;n &#40;rango 50-200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; En ambos grupos farmacol&#243;gicos&#44; las dosis optimas redujeron significativamente la progresi&#243;n de la enfermedad renal cuando se compararon a dosis convencionales&#44; aun despu&#233;s de ajustar por TA&#44; proteinuria y FG basal&#46; No hubo diferencias entre los IECAs y ARAs&#44; ni a dosis est&#225;ndar ni a dosis &#243;ptimas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados nos recuerdan el importante valor predictivo de la proteinuria y de su respuesta al tratamiento en la evoluci&#243;n de estos pacientes&#44; aunque deja sin resolver la cuesti&#243;n de si dosis por encima de las antiprotein&#250;ricas aportan alg&#250;n beneficio nefroprotector adicional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Tratamiento combinado </span></p><p class="elsevierStylePara">Existen v&#237;as alternativas que no requieren la participaci&#243;n de la renina y de la enzima de conversi&#243;n para la s&#237;ntesis de angiotensina II&#46; Por tanto&#44; la s&#237;ntesis de angiotensina II y aldosterona puede ocurrir a&#250;n bajo tratamiento con IECAs&#44; es el llamado &#191;fen&#243;meno de escape&#191;&#46; Aproximadamente el 40&#37; de la angiotensina sintetizada en el ri&#241;&#243;n&#44; ocurre por v&#237;as independientes a la ECA<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Estudios experimentales indican que la quimasa o la catepsina G pueden estar relacionadas&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo de la uni&#243;n de la angiotensina II a los receptores AT1&#44; inhibe la mayor parte de las acciones de esta mol&#233;cula&#58; secreci&#243;n de aldosterona&#44; vasoconstricci&#243;n&#44; reabsorci&#243;n de Na y agua&#44; efectos profibr&#243;ticos y proinflamatorios y por otro lado sobreestimula la expresi&#243;n de las acciones ligadas al receptor AT2&#58; vasodilataci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; estudios recientes adjudican a los receptores AT2 un papel activo en la progresi&#243;n de la ERC&#46; En un modelo de da&#241;o renal &#40;nefrectom&#237;a subtotal&#41;&#44; el bloqueo de los AT2 redujo la proteinuria&#44; la expresi&#243;n de nefrina y de osteopontina y el infiltrado monocitario-macrocelular en un grado similar a valsart&#225;n <span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Estudios posteriores han confirmado que solo el bloqueo de ambos receptores o los IECAs abortan de manera eficaz la cascada inflamatoria iniciada por la angiotensina II <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Por todo la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos ofrecer&#237;a un bloqueo m&#225;s eficaz del SRRA y a&#241;adir&#237;a los beneficios particulares de cada uno de ellos&#46; Los IECAs reduce la degradaci&#243;n de las bradiquininas&#46; Se sabe que las quininas contribuyen significativamente al descenso de TA atribuido a los IECAs&#46; Estudios con el antagonista del receptor B2 de bradiquinina en humanos revelaron que hasta un 30-50&#37; del descenso de la TA observada tras una &#250;nica dosis de IECAs est&#225; mediado por estas mol&#233;culas <span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El aumento de quininas tambi&#233;n promueve algunos de los efectos indeseables de los IECAS tales como&#58; tos&#44; edema angioneur&#243;tico&#191; </p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos tambi&#233;n ha demostrado m&#225;s capacidad nefroprotectora que la monoterapia&#46; En el estudio COOPERATE <span class="elsevierStyleSup">17</span> realizado en pacientes con nefropatias protein&#250;ricas no diab&#233;ticas &#40;n&#61; 263&#41;&#44; tras tres a&#241;os de seguimiento s&#243;lo el 11&#37; de los pacientes tratados con losart&#225;n &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; &#43; trandolapril &#40;3 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; duplicaron creatinina o alcanzaron ERC estadio 5&#44; frente al 23&#37; de los pacientes tratados con monoterapia a las mismas dosis&#46; Cabr&#237;a sin embargo&#44; preguntarse si el beneficio observado procede del efecto sin&#233;rgico de la combinaci&#243;n o de recibir una mayor dosis farmacol&#243;gica&#46; En el estudio de Lu&#241;o et al <span class="elsevierStyleSup">18</span> se compar&#243; en pacientes con nefropatias glomerulares el tratamiento con monoterapia &#40;lisinopril 40 mg&#47;d&#237;a candesart&#225;n 32mg&#47;d&#237;a&#41; frente al tratamiento combinado a mitad de dosis &#40;lisinopril&#43;candesart&#225;n 20&#43;16 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Tras 6 meses de seguimiento est&#225; ultima opci&#243;n consigui&#243; un descenso de la proteinuria significativamente mayor que cualquiera de las monoterapias&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En nefropat&#237;as diab&#233;ticas no disponemos de tanta evidencia&#46; En el estudio CALM<span class="elsevierStyleSup">19</span> se incluyeron 199 pacientes con nefropat&#237;a incipiente que fueron tratados aleatoriamente con lisinopril &#40;20 mgd&#237;a&#41; o candersart&#225;n &#40;16 mg&#47;d&#237;a&#41; durante 12 semanas&#46; Posteriormente&#44; un tercio de los pacientes fue tratado con la combinaci&#243;n a la misma dosis otras 12 semanas y los otros dos tercios mantuvo el tratamiento con monoterapia&#46; En el primer ciclo de tratamiento la reducci&#243;n de la microalbuminuria fue de 30&#37; &#40;IC95&#37; 15 a 42&#37;&#41; y 46&#37; &#40;35 a 56&#37;&#41; para candersart&#225;n y lisinopril respectivamente&#46; Tras 24 semanas la combinaci&#243;n redujo la microalbuminuria un 50&#37; &#40;IC95&#37; 36&#37; a 61&#37;&#41; que supuso un 34&#37; &#40;IC 95&#37; 3&#37; a 55&#37;&#41; adicional frente al candesart&#225;n y un 18&#37; &#40;IC95&#37; 20 a 44&#37; &#41; frente a lisinopril&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado una revisi&#243;n sistem&#225;tica que muestra que el tratamiento combinado es seguro&#44; y consigue una mayor reducci&#243;n de la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas que la monoterapia&#46; Se estim&#243; un descenso medio adicional de 440 mg &#47;d&#237;a &#40;IC95&#37; 289 a 591 mg&#47;d&#237;a&#41; sobre la monoterapia&#46; En pacientes diab&#233;ticos la combinaci&#243;n consigui&#243; un descenso menor &#40;210 mg&#47;d&#237;a IC95&#37; 84 a 336 mg &#47;d&#237;a&#41; que en pacientes con nefropat&#237;as protein&#250;ricas no diab&#233;ticas &#40;582 mg&#47;d&#237;a IC95&#37; 371 a 793 mg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En cuanto a la seguridad&#44; la combinaci&#243;n supuso un ascenso estad&#237;sticamente significativo&#44; aunque de escasa relevancia cl&#237;nica de la kaliemia &#40;ascenso medio 0&#46;11 mEq&#47;l IC95&#37; 0&#46;05 a 0&#46;17 mEq&#47;l&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Aunque en poblaci&#243;n algo distinta a la que nos ocupa &#40;pacientes de alto riesgo vascular con funci&#243;n renal preservada &#40;creatinina media 1&#46;2 mg&#47;dl&#41; y solo 13&#37; con microalbuminuria&#44; en el estudio ONTARGET <span class="elsevierStyleSup">21</span> &#40;n&#61;25620 &#41; el tratamiento combinado a pesar de conseguir cifras tensionales m&#225;s bajas que la monoterapia &#40;2&#46;4&#47;1&#46;4 mmHg&#41;&#44; no redujo la mortalidad cardiovascular&#46; Tampoco redujo la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Por el contrario&#44; s&#237; hubo m&#225;s incidencia de hiperpotasemia &#40;p&#60; 0&#46;001&#41;&#44; hipotensi&#243;n sintom&#225;tica y pacientes que hubieron de abandonar el estudio por deterioro de funci&#243;n renal &#40;RR 1&#46;58 p&#60; 0&#46;001&#41;&#46; Ser&#225; muy interesante poder disponer de los datos del subestudio referido a pacientes con patolog&#237;a renal proteinurica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Otras posibles combinaciones del Sistema Renina Angiotensiona Aldosterona </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Antagonistas del receptor mineralcorticoide </span></p><p class="elsevierStylePara">A los diur&#233;ticos no se les hab&#237;a atribuido ning&#250;n efecto nefroprotector m&#225;s all&#225; del asociado a la reducci&#243;n de la tensi&#243;n arterial&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha comenzado a hablar del papel de la aldosterona en la progresi&#243;n de la enfermedad renal <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La aldosterona ha mostrado inducir inflamaci&#243;n&#44; disfunci&#243;n endotelial&#44; esclerosis glomerular y da&#241;o tubular mediado por la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n del activador del plasmin&#243;geno&#44; estimulaci&#243;n del TGFb y la sobrerregulaci&#243;n de los receptores de la angiotensina 2&#44; en distintos modelos experimentales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En ensayos cl&#237;nicos&#44; la asociaci&#243;n de un inhibidor de los receptores mineralcorticoide a un IECA o ARA ha conseguido una reducci&#243;n adicional de la proteinuria <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; As&#237; en un estudio realizado sobre 268 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica incipiente tipo 2 que ya estaban en tratamiento con enalapril&#44; fueron aleatorizados a recibir placebo&#44; eplerenona 50 mg&#47;d&#237;a o eplerenona 100 mg&#47;d&#237;a durante 12 semanas <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El tratamiento con eplerenona pero no el placebo redujo la albuminuria respecto a la basal&#46; A las 12 semanas de tratamiento&#44; la reducci&#243;n fue del 7&#46;4&#37; en el grupo placebo&#44; 41&#37; en el grupo de eplerenona 50 mg&#47;d&#237;a y 48&#37; en el grupo de eplerenona 100 mg&#47;d&#237;a&#46; No hubo m&#225;s incidencia de hiperpotasemia moderada &#40;K&#62; 5&#46;5 mEq&#47;l&#41; ni intensa &#40;K &#62; 6 mEq&#47;l&#41; entre los tres grupos&#44; si bien los todos los paciente incluidos ten&#237;an funci&#243;n renal preservada &#40;eFG Coccroft &#62; 70 ml&#47;min&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados pueden explicarse fisopatol&#243;gicamente por el llamado &#191;fen&#243;meno de escape&#191; de la aldosterona&#46; Sato et al <span class="elsevierStyleSup">26</span> encontraron niveles de aldosterona plasm&#225;tica aumentados &#40;&#62;40&#37;&#41; en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con nefropat&#237;a incipiente tras 40 semanas de tratamiento con un IECA&#46; M&#225;s recientemente se ha confirmado resultados similares en pacientes con diabetes tipo 1 y en tratamiento con ARAs&#46; El fen&#243;meno de escape de la aldosterona ocurri&#243; en &#62; 40&#37; de los pacientes y se asoci&#243; a una p&#233;rdida m&#225;s r&#225;pida de filtrado glomerular <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro asunto m&#225;s debatido es si la inhibici&#243;n del receptor mineralcorticoide en monoterapia podr&#237;a ser beneficioso&#46; Te&#243;ricamente el antagonista de la espironolactona puede inducir elevaci&#243;n secundaria de la renina y presumiblemente tambi&#233;n de la angiotensina II como otros diur&#233;ticos <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Esta reacci&#243;n podr&#237;a exagerar el efecto delet&#233;reo de esta mol&#233;cula&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Lamentablemente aun no disponemos de estudios a largo plazo en los que se eval&#250;e el papel de estos f&#225;rmacos y sus posibles combinaciones sobre la evoluci&#243;n renal y en los que se incluyan pacientes con distintos grados de enfermedad renal cr&#243;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Inhibidores de la renina </span></p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha estudiado la posibilidades de un nuevo grupo farmacol&#243;gico que bloquee otro de los pasos limitantes de la cascada del SRRA&#58; los inhibidores no pept&#237;dicos de la renina&#46; El aliskeren presenta un perfil de farmacol&#243;gico adecuado y su administraci&#243;n consigue reducir la actividad de renina plasm&#225;tica y los niveles urinarios de aldosteroma durante al menos cuarenta y ocho horas <span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; con una potencia hipotensora similar al de los ARAs<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista te&#243;rico&#44; estos f&#225;rmacos ser&#237;an un complemento adecuado para otros f&#225;rmacos bloqueantes del SRRA&#46; Tanto los IECAs como los ARAs estimulan la secreci&#243;n reactiva de la renina porque rompen el feedback por el que la angiotensina II inhibe la secreci&#243;n de renina en el ri&#241;&#243;n&#46; Sabemos que la renina puede conducir a un aumento de la angiotensina II por su generaci&#243;n mediante v&#237;as alternativas independientes de la ECA&#44; tales como las dipeptidasas&#46; De hecho la combinaci&#243;n de aliskeren y valsart&#225;n consigui&#243; una reducci&#243;n de cifras tensionales significativamente mayor que la monoterapia de cada uno de los f&#225;rmacos <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En modelos animales de da&#241;o renal&#44; la inhibici&#243;n de la renina en combinaci&#243;n con otros ARAs ha ofrecido resultados prometedores <span class="elsevierStyleSup">32&#44; 33</span>&#46; En un estudio reciente&#44; 599 pacientes hipertensos con nefropat&#237;a diab&#233;tica instaurada fueron tratados con losart&#225;n a la dosis m&#225;xima nefroprotectora recomendada &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; y posteriormente aleatorizados a recibir aliskiren &#40;300 mg&#47;d&#237;a&#41; o placebo&#46; Los tratados con el inhibidor de la renina redujeron la excrecci&#243;n urinaria de alb&#250;mina un 20&#37; adicional &#40; IC95&#37; 9-30 p &#60; 0&#46;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleUnderline"> Triples terapias </span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente disponemos de la posibilidad farmacol&#243;gica de bloquear el SRRA en cuatro puntos distintos&#46; Como se ha descrito&#44; fisiopatol&#243;gica y cl&#237;nicamente&#44; casi todas las combinaciones posibles presentan sinergia al menos en los objetivos intermedios &#40;excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas&#41; y es posible que tambi&#233;n muchos de ellos en los finales &#40;progresi&#243;n de la enfermedad renal&#41;&#46; Cabr&#237;a preguntarse sobre la superioridad de alguna de ellas en general o en situaci&#243;n particulares&#58; diabetes&#44; obesidad &#46;&#46;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En un ensayo cl&#237;nico&#44; doble ciego y controlado se compar&#243; el tratamiento con IECAs en monoterapia&#44; IECAs y ARAS&#44; IECAs y espironolactona y la combinaci&#243;n de los tres en 41 pacientes con nefropat&#237;a protein&#250;ricas &#40;&#62; 60&#37; paciente diab&#233;ticos&#41;&#46; La combinaci&#243;n IECAs y espironolactona consigui&#243; una reducci&#243;n del 41&#37; mayor que la alcanzada con la monoterapia de IECAs y 26&#37; mayor que la alcanzada con la combinaci&#243;n IECAs y ARAs tras 3 meses de tratamiento&#46; La triple terapia no super&#243; el descenso observado con la combinaci&#243;n IECAs y espironolactona&#46; Resultados similares se obtuvieron a los 6 meses y fueron independientes al control tensional <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Los m&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos aparecidos en los &#250;ltimos nos han permitido determinar las situaciones cl&#237;nicas en las que los f&#225;rmacos que bloquean el SRAA tienen efecto renoprotector&#58; nefropat&#237;as protein&#250;ricas vs no protein&#250;ricas <span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; as&#237; como determinar que un bloqueo m&#225;s completo conlleva un mayor enlentecimiento de la progresi&#243;n renal&#46; No est&#225; claro sin embargo&#44; qu&#233; pauta terap&#233;utica consigue este objetivo&#46; Se han planteado varios acercamientos a este prop&#243;sito&#58; monoterapia a dosis elevadas&#44; distintas combinaciones &#191; sin que hasta ahora tengamos evidencia suficiente para recomendar ninguna de ellas frente al resto&#46; Es muy posible que la proteinuria sea un marcador intermedio&#44; precoz de extraordinario valor pron&#243;stico&#46; De forma que la dosis optima sea aquella que consiga una reducci&#243;n m&#225;xima de la misma&#44; aunque tambi&#233;n desconocemos si dosis superiores aportan alg&#250;n efecto beneficioso adicional o solo efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Sin duda&#44; son necesarios m&#225;s ensayos cl&#237;nicos en esta l&#237;nea aunque con objetivos m&#225;s pretenciosos e incluyendo pacientes con distintos grados de enfermedad renal que nos ayuden a elegir la terapia combinada adecuada en cuanto a eficacia pero tambi&#233;n en cuanto a seguridad y tolerancia en cada situaci&#243;n&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Octubre 62 45 107
2024 Septiembre 51 26 77
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