El sistema del complemento es un elemento fundamental de la inmunidad innata. Su función principal desde un punto de vista evolutivo fue proporcionar una línea de defensa esencial contra bacterias, hongos y virus. Evidentemente tiene más funciones (facilitar la eliminación de células apoptóticas y complejos inmunes, interaccionar con leucocitos y plaquetas, efectos antiinflamatorios, embriogénesis). Las proteínas del complemento circulan en formas inactivas en el plasma y se activan, ante diversos estímulos, a través de tres vías distintas: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de lectina de unión a manosa. Una característica clave de este sistema es que se activa rápidamente en patógenos y células dañadas, pero no se activa en las superficies del huésped. Varias proteínas reguladoras (sobre todo de la vía alternativa) nos protegen en las superficies celulares de esta activación del complemento. La capacidad del sistema de complemento para discriminar entre diferentes superficies se logra mediante un fino equilibrio entre las proteínas activadoras y las proteínas reguladoras. Así queda perfectamente explicado que una alteración de estas proteínas reguladoras sea la base patogénica de varias enfermedades ya bien conocidas y que afectan al riñón, como son el SHU atípico, la glomerulonefritisC3 y la enfermedad por depósitos densos. El papel del complemento en estas enfermedades está claramente identificado1, y también están identificadas sus dianas terapéuticas.

Desde hace muchos años los nefrólogos hemos observado depósito de proteínas del complemento, sobre todo C3, en un buen número de biopsias renales de muy diversas patologías. No hemos prestado demasiado interés a esta evidencia histológica, probablemente porque no hemos entendido bien qué significaba. En los últimos años está habiendo una explosión de conocimientos y estudios que están identificando algunas de estas señales mediadas por complemento. A continuación se comentan estos avances en algunas de estas entidades.

Nefropatía membranosa. Modelos animales han indicado que la activación del complemento tiene un papel central en la patogénesis de esta enfermedad2,3. Estudios clínicos4 y modelos experimentales5 mostraron que los niveles urinarios del complejo de ataque de membrana C5b-9 se relacionan con actividad de la enfermedad. La ausencia de C1q en la mayoría de los casos y la presencia de C3 y de C4d6 prácticamente en la mayoría de ellos sugiere que la vía alternativa y/o la vía de las lectinas son las principales vías de activación del complemento7. Esto es compatible con el hallazgo de depósitos de IgG48 (y no de IgG1) en la biopsia de estos pacientes, que característicamente es la única subclase de IgG que no activa la vía clásica. Es interesante señalar que hace años se diseñó un estudio para analizar el efecto del tratamiento con eculizumab en la evolución de la proteinuria en pacientes con nefropatía membranosa. No se observaron diferencias significativas respecto al grupo control, aunque estos resultados no han sido publicados. Hay que mencionar que estos pacientes fueron tratados con dosis inferiores a las que se usan en la actualidad y durante un corto espacio de tiempo, solo 16 semanas.

Hoy día no cabe duda de que el tratamiento central de la nefropatía membranosa debe ir dirigido a reducir los niveles de anticuerpos frente al receptor de la fosfolipasa A2, y esto se consigue con diversas estrategias inmunosupresoras ya conocidas. Sin embargo, el papel de los inhibidores del complemento no ha sido explorado en profundidad, y es posible que tengan algún efecto beneficioso en determinados enfermos.

Vasculitis asociadas a ANCA y Gn rápidamente progresivas. Modelos experimentales9 de vasculitis asociadas a ANCA han mostrado que la activación del complemento a través de la vía alternativa podría tener un papel patogénico en esta enfermedad. En este aspecto existen suficientes evidencias clínicas e histológicas10,11. Un estudio de nuestro grupo mostró que el depósito de C3 en la biopsia renal es un factor independiente de peor pronóstico a largo plazo12. Se están investigando terapias dirigidas a modular la activación del complemento en estas enfermedades. Avacopan, un inhibidor selectivo del C5aR, ha sido ensayado en pacientes con vasculitis ANCA positiva13. La conclusión es que avacopan tiene la misma eficacia que altas dosis de corticoides pero sin sus efectos secundarios.

Nefropatía IgA (NIgA). Hay un gran número de evidencias que sugieren que la activación de la vía alternativa y de las lectinas está implicada en la patogenia de esta enfermedad. Estudios de asociación genómica mostraron que la deleción homocigota de proteína relacionada con factorH1 y3 (CFHR1, CFHR3) era un factor protector14. En esta línea, dos grupos diferentes15,16 han demostrado que en la progresión de la NIgA está implicado un aumento del cociente entre FHR1-5/FH. Interesantemente, uno de estos trabajos16 sugiere que el desarrollo de insuficiencia renal por sí mismo puede contribuir a esta disregulación del complemento incrementando los niveles de FHR1. La vía alternativa del complemento parece claramente implicada en la patogenia de la NIgA. Por otra parte, el depósito de C4d, que resulta de la activación de la vía de las lectinas, se asocia a un peor pronóstico a largo plazo17. Hay casos clínicos con NIgA que han respondido al tratamiento con eculizumab18,19. Avacopan también se ha usado en unos pocos pacientes con NIgA, mostrando un efecto beneficioso sobre la proteinuria20. Ahora mismo hay en marcha ensayos clínicos (NCT03608033) que van a explorar el papel que pueden tener inhibidores de la vía de las lectinas. Este es un panorama muy prometedor, y es posible que en un futuro cercano empecemos a tratar esta enfermedad actuando sobre estas dianas.

Hipertensión. Recientemente se ha propuesto que la activación del complemento puede tener un papel importante en la patogenia de la HTA, y aunque todavía existen más dudas que respuestas, los trabajos de investigación no dejan de aportar datos sorprendentes.

En la literatura existen muchos casos clínicos descritos que han documentado la frecuente asociación de HTA maligna con la aparición de anemia hemolítica microangiopática/SHUa21. Clásicamente esta anemia hemolítica se ha justificado por el trastorno hemodinámico asociado a la HTA severa. Algunas revisiones ya mostraron que el 25% de los pacientes con HTA maligna presentan datos de microangiopatía trombótica22. Datos recientes del grupo de enfermedades glomerulares de la Sociedad Española de nefrología (Glosen)23 estiman que el 32% de los pacientes con SHUa presentan HTA maligna. Estas evidencias plantean la hipótesis de que la HTA maligna no es más que otra manifestación de la MAT/SHUa y que en su génesis está implicada una alteración en la regulación del complemento. En esta línea, algunos trabajos han explicado claramente cómo estos pacientes con HTA maligna tienen las mismas mutaciones genéticas que los pacientes con SHUa24. Otros trabajos que utilizan otra metodología no han encontraron ninguna mutación25.

La asociación entre disregulación del complemento e HTA (no maligna) no es tan clara y las evidencias son sobre todo a nivel experimental26. Se especula que la activación del complemento genera C5a que ejerce sus funciones a través de su receptor (C5aR) que se expresa en la superficie de varios tipos de células, entre ellas células endoteliales27,28. Por ejemplo, en un modelo experimental de ratas tratadas con angiotensinaII el bloqueo del C5aR redujo significativamente la inflamación, la fibrosis perivascular y la hipertrofia cardíaca29. Curiosamente, en este modelo el bloqueo no modificó las cifras tensionales, aunque sí todas esas manifestaciones asociadas a la hipertensión. En este sentido no dejan de aparecer datos sorprendentes. Recientemente Békássy et al30 han mostrado claramente in vitro que la renina plasmática es capaz de activar el complemento de una manera idéntica a la C3 convertasa. La renina escindiría el C3 formando sus productos C3a y C3b, poniendo en marcha la activación de la vía alternativa. Además, esta activación es inhibida in vitro por el inhibidor de renina, aliskiren. En este sorprendente trabajo se aportan además pruebas clínicas que sugieren un efecto beneficioso en el perfil del complemento a nivel sistémico (aumento de los niveles séricos de C3) y renal (disminución de la proteinuria e intensidad de los depósitos de C3) en 3 pacientes con enfermedad por depósitos densos tratados durante 4-7años con aliskiren. Todo esto sugiere que la inhibición de la renina podría tener un efecto beneficioso en un buen número de patologías en las que existe activación del complemento. También (y esto es mucho más conflictivo) es posible que el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o el de los bloqueadores de la angiotensina no sean los más indicados en pacientes con depósitos importantes de C3.

La posible activación de complemento por renina está relacionado con el papel cada vez más relevante que tiene la activación de C5 y C3 por enzimas proteolíticas, independiente de las C3 y C5 convertasas clásicas. Estos mecanismos de activación del complemento que se podrían considerar atípicos se describieron por primera vez en un modelo experimental en el que se demostró que la trombina (en ausencia de C3) era capaz de activar el C5 y formar C5a31. Estas evidencias de activación extrínseca o indirecta también se han observado en algunos tumores donde células tumorales de pulmón eran capaces de generar C5a en ausencia de suero32.

Está claro que la visión de que el sistema del complemento es solo una red compleja de proteínas cuya única misión es protegernos de patógenos es sencillamente errónea. Probablemente tampoco será cierto que el complemento va a ser el principal mediador patogénico en todas estas enfermedades renales, ni probablemente en la HTA. Lo que está claro es que hay razones para explorar estas hipótesis y aclarar en cada enfermedad el papel concreto que tienen las alteraciones del complemento, y sobre todo si su inhibición o regulación (por ejemplo con inhibidores de la renina) puede tener algún papel en su manejo clínico.