Editorial
Riñón, hipertensión y activación del complemento. En búsqueda de nuevas dianas terapéuticas
Kidney, hypertension and complement activation. In search of new therapeutic targets
a Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras, Madrid, España
b UGC de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba; Instituto Maimónides de Investigación Biomedica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, España
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Varias proteínas reguladoras (sobre todo de la vía alternativa) nos protegen en las superficies celulares de esta activación del complemento. La capacidad del sistema de complemento para discriminar entre diferentes superficies se logra mediante un fino equilibrio entre las proteínas activadoras y las proteínas reguladoras. Así queda perfectamente explicado que una alteración de estas proteínas reguladoras sea la base patogénica de varias enfermedades ya bien conocidas y que afectan al riñón, como son el SHU atípico, la glomerulonefritis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C3 y la enfermedad por depósitos densos. El papel del complemento en estas enfermedades está claramente identificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y también están identificadas sus dianas terapéuticas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace muchos años los nefrólogos hemos observado depósito de proteínas del complemento, sobre todo C3, en un buen número de biopsias renales de muy diversas patologías. No hemos prestado demasiado interés a esta evidencia histológica, probablemente porque no hemos entendido bien qué significaba. En los últimos años está habiendo una explosión de conocimientos y estudios que están identificando algunas de estas señales mediadas por complemento. A continuación se comentan estos avances en algunas de estas entidades.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Nefropatía membranosa.</span> Modelos animales han indicado que la activación del complemento tiene un papel central en la patogénesis de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Estudios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> mostraron que los niveles urinarios del complejo de ataque de membrana C5b-9 se relacionan con actividad de la enfermedad. La ausencia de C1q en la mayoría de los casos y la presencia de C3 y de C4d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> prácticamente en la mayoría de ellos sugiere que la vía alternativa y/o la vía de las lectinas son las principales vías de activación del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esto es compatible con el hallazgo de depósitos de IgG4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (y no de IgG1) en la biopsia de estos pacientes, que característicamente es la única subclase de IgG que no activa la vía clásica. Es interesante señalar que hace años se diseñó un estudio para analizar el efecto del tratamiento con eculizumab en la evolución de la proteinuria en pacientes con nefropatía membranosa. No se observaron diferencias significativas respecto al grupo control, aunque estos resultados no han sido publicados. Hay que mencionar que estos pacientes fueron tratados con dosis inferiores a las que se usan en la actualidad y durante un corto espacio de tiempo, solo 16 semanas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy día no cabe duda de que el tratamiento central de la nefropatía membranosa debe ir dirigido a reducir los niveles de anticuerpos frente al receptor de la fosfolipasa A2, y esto se consigue con diversas estrategias inmunosupresoras ya conocidas. Sin embargo, el papel de los inhibidores del complemento no ha sido explorado en profundidad, y es posible que tengan algún efecto beneficioso en determinados enfermos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis asociadas a ANCA y Gn rápidamente progresivas.</span> Modelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> de vasculitis asociadas a ANCA han mostrado que la activación del complemento a través de la vía alternativa podría tener un papel patogénico en esta enfermedad. En este aspecto existen suficientes evidencias clínicas e histológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Un estudio de nuestro grupo mostró que el depósito de C3 en la biopsia renal es un factor independiente de peor pronóstico a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Se están investigando terapias dirigidas a modular la activación del complemento en estas enfermedades. Avacopan, un inhibidor selectivo del C5aR, ha sido ensayado en pacientes con vasculitis ANCA positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La conclusión es que avacopan tiene la misma eficacia que altas dosis de corticoides pero sin sus efectos secundarios.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Nefropatía IgA (NIgA).</span> Hay un gran número de evidencias que sugieren que la activación de la vía alternativa y de las lectinas está implicada en la patogenia de esta enfermedad. Estudios de asociación genómica mostraron que la deleción homocigota de proteína relacionada con factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 (CFHR1, CFHR3) era un factor protector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En esta línea, dos grupos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a> han demostrado que en la progresión de la NIgA está implicado un aumento del cociente entre FHR1-5/FH. Interesantemente, uno de estos trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> sugiere que el desarrollo de insuficiencia renal por sí mismo puede contribuir a esta disregulación del complemento incrementando los niveles de FHR1. La vía alternativa del complemento parece claramente implicada en la patogenia de la NIgA. Por otra parte, el depósito de C4d, que resulta de la activación de la vía de las lectinas, se asocia a un peor pronóstico a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Hay casos clínicos con NIgA que han respondido al tratamiento con eculizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Avacopan también se ha usado en unos pocos pacientes con NIgA, mostrando un efecto beneficioso sobre la proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Ahora mismo hay en marcha ensayos clínicos (N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CT03608033) que van a explorar el papel que pueden tener inhibidores de la vía de las lectinas. Este es un panorama muy prometedor, y es posible que en un futuro cercano empecemos a tratar esta enfermedad actuando sobre estas dianas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hipertensión.</span> Recientemente se ha propuesto que la activación del complemento puede tener un papel importante en la patogenia de la HTA, y aunque todavía existen más dudas que respuestas, los trabajos de investigación no dejan de aportar datos sorprendentes.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura existen muchos casos clínicos descritos que han documentado la frecuente asociación de HTA maligna con la aparición de anemia hemolítica microangiopática/SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Clásicamente esta anemia hemolítica se ha justificado por el trastorno hemodinámico asociado a la HTA severa. Algunas revisiones ya mostraron que el 25% de los pacientes con HTA maligna presentan datos de microangiopatía trombótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Datos recientes del grupo de enfermedades glomerulares de la Sociedad Española de nefrología (Glosen)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> estiman que el 32% de los pacientes con SHUa presentan HTA maligna. Estas evidencias plantean la hipótesis de que la HTA maligna no es más que otra manifestación de la MAT/SHUa y que en su génesis está implicada una alteración en la regulación del complemento. En esta línea, algunos trabajos han explicado claramente cómo estos pacientes con HTA maligna tienen las mismas mutaciones genéticas que los pacientes con SHUa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Otros trabajos que utilizan otra metodología no han encontraron ninguna mutación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación entre disregulación del complemento e HTA (no maligna) no es tan clara y las evidencias son sobre todo a nivel experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Se especula que la activación del complemento genera C5a que ejerce sus funciones a través de su receptor (C5aR) que se expresa en la superficie de varios tipos de células, entre ellas células endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Por ejemplo, en un modelo experimental de ratas tratadas con angiotensina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II el bloqueo del C5aR redujo significativamente la inflamación, la fibrosis perivascular y la hipertrofia cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Curiosamente, en este modelo el bloqueo no modificó las cifras tensionales, aunque sí todas esas manifestaciones asociadas a la hipertensión. En este sentido no dejan de aparecer datos sorprendentes. Recientemente Békássy et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> han mostrado claramente in vitro que la renina plasmática es capaz de activar el complemento de una manera idéntica a la C3 convertasa. La renina escindiría el C3 formando sus productos C3a y C3b, poniendo en marcha la activación de la vía alternativa. Además, esta activación es inhibida in vitro por el inhibidor de renina, aliskiren. En este sorprendente trabajo se aportan además pruebas clínicas que sugieren un efecto beneficioso en el perfil del complemento a nivel sistémico (aumento de los niveles séricos de C3) y renal (disminución de la proteinuria e intensidad de los depósitos de C3) en 3 pacientes con enfermedad por depósitos densos tratados durante 4-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años con aliskiren. Todo esto sugiere que la inhibición de la renina podría tener un efecto beneficioso en un buen número de patologías en las que existe activación del complemento. También (y esto es mucho más conflictivo) es posible que el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o el de los bloqueadores de la angiotensina no sean los más indicados en pacientes con depósitos importantes de C3.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible activación de complemento por renina está relacionado con el papel cada vez más relevante que tiene la activación de C5 y C3 por enzimas proteolíticas, independiente de las C3 y C5 convertasas clásicas. Estos mecanismos de activación del complemento que se podrían considerar atípicos se describieron por primera vez en un modelo experimental en el que se demostró que la trombina (en ausencia de C3) era capaz de activar el C5 y formar C5a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Estas evidencias de activación extrínseca o indirecta también se han observado en algunos tumores donde células tumorales de pulmón eran capaces de generar C5a en ausencia de suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Está claro que la visión de que el sistema del complemento es solo una red compleja de proteínas cuya única misión es protegernos de patógenos es sencillamente errónea. Probablemente tampoco será cierto que el complemento va a ser el principal mediador patogénico en todas estas enfermedades renales, ni probablemente en la HTA. Lo que está claro es que hay razones para explorar estas hipótesis y aclarar en cada enfermedad el papel concreto que tienen las alteraciones del complemento, y sobre todo si su inhibición o regulación (por ejemplo con inhibidores de la renina) puede tener algún papel en su manejo clínico.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SRC y ME han recibido honorarios de Alexion por charlas de formación, pero ello no ha tenido ninguna influencia en la redacción del trabajo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 5 | 6 | 11 |
| 2024 Octubre | 128 | 42 | 170 |
| 2024 Septiembre | 168 | 23 | 191 |
| 2024 Agosto | 119 | 58 | 177 |
| 2024 Julio | 114 | 33 | 147 |
| 2024 Junio | 131 | 49 | 180 |
| 2024 Mayo | 140 | 32 | 172 |
| 2024 Abril | 148 | 53 | 201 |
| 2024 Marzo | 147 | 31 | 178 |
| 2024 Febrero | 167 | 37 | 204 |
| 2024 Enero | 204 | 32 | 236 |
| 2023 Diciembre | 190 | 28 | 218 |
| 2023 Noviembre | 213 | 52 | 265 |
| 2023 Octubre | 358 | 54 | 412 |
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| 2023 Agosto | 507 | 38 | 545 |
| 2023 Julio | 500 | 30 | 530 |
| 2023 Junio | 292 | 42 | 334 |
| 2023 Mayo | 212 | 46 | 258 |
| 2023 Abril | 185 | 32 | 217 |
| 2023 Marzo | 205 | 25 | 230 |
| 2023 Febrero | 126 | 29 | 155 |
| 2023 Enero | 112 | 33 | 145 |
| 2022 Diciembre | 188 | 52 | 240 |
| 2022 Noviembre | 211 | 42 | 253 |
| 2022 Octubre | 204 | 72 | 276 |
| 2022 Septiembre | 108 | 55 | 163 |
| 2022 Agosto | 120 | 55 | 175 |
| 2022 Julio | 114 | 64 | 178 |
| 2022 Junio | 169 | 40 | 209 |
| 2022 Mayo | 202 | 38 | 240 |
| 2022 Abril | 275 | 69 | 344 |
| 2022 Marzo | 219 | 49 | 268 |
| 2022 Febrero | 221 | 54 | 275 |
| 2022 Enero | 238 | 52 | 290 |
| 2021 Diciembre | 164 | 47 | 211 |
| 2021 Noviembre | 198 | 49 | 247 |
| 2021 Octubre | 184 | 68 | 252 |
| 2021 Septiembre | 113 | 48 | 161 |
| 2021 Agosto | 83 | 58 | 141 |
| 2021 Julio | 109 | 43 | 152 |
| 2021 Junio | 89 | 44 | 133 |
| 2021 Mayo | 152 | 72 | 224 |
| 2021 Abril | 286 | 126 | 412 |
| 2021 Marzo | 280 | 127 | 407 |
| 2021 Febrero | 125 | 31 | 156 |
| 2021 Enero | 71 | 33 | 104 |
| 2020 Diciembre | 73 | 24 | 97 |
| 2020 Noviembre | 97 | 38 | 135 |
| 2020 Octubre | 116 | 46 | 162 |
| 2020 Septiembre | 77 | 54 | 131 |
| 2020 Agosto | 71 | 37 | 108 |
| 2020 Julio | 145 | 42 | 187 |
| 2020 Junio | 143 | 51 | 194 |
| 2020 Mayo | 142 | 51 | 193 |
| 2020 Abril | 162 | 33 | 195 |
| 2020 Marzo | 175 | 36 | 211 |
| 2020 Febrero | 196 | 42 | 238 |
| 2020 Enero | 154 | 45 | 199 |
| 2019 Diciembre | 134 | 102 | 236 |
| 2019 Noviembre | 206 | 204 | 410 |
| 2019 Octubre | 207 | 132 | 339 |
| 2019 Septiembre | 168 | 120 | 288 |
| 2019 Agosto | 146 | 133 | 279 |
| 2019 Julio | 168 | 142 | 310 |
| 2019 Junio | 129 | 171 | 300 |
| 2019 Mayo | 272 | 157 | 429 |
| 2019 Abril | 1095 | 373 | 1468 |
| 2019 Marzo | 1182 | 417 | 1599 |
| 2019 Febrero | 104 | 79 | 183 |
| 2019 Enero | 105 | 94 | 199 |
| 2018 Diciembre | 84 | 73 | 157 |
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