NEFROLOGIA. Vol. XIV. Suplemento 2, 1994 Respuesta a la vacuna del virus de la hepatitis B en pacientes en hemodiálisis: influencia de la desnutrición e importancia como factor pronóstico de morbilidad y mortalidad E. Fernández*** , M. A. Betriu***, R. Gómez** y J. Montoliu*, ** *Servicio de Nefrologia. Hospital Arnau de vilanova. Lleida. **Facultad de Medicina. Universidad de Lleida. Lleida***. Sistemes Renals S A. Lleida. RESUMEN Hemos valorado la respuesta a la vacuna del virus de la hepatitis B en un grupo de 64 enfermo5 en hemodiálisis crónica y hemos correlacionado la formación (respondedores) o no formación (no respondedores) de anticuerpos protectores con diverso5 parámetros mediante regresión logística múltiple. Encontramos que la edad ejerce una influencia negativa (p: 0,01) y la albúmina (p: 0 , 0 0 8 ) , urea prediálisis (p: 0,004), tasa de catabolismo proteico (p: 0,01) y pliegue cutáneo tricipital (p: 0,01) se correlacionan positivamente con la formación de anticuerpos. Los niveles de urea pre-hemodiálisis, albúmina y prealbúmina séricas fueron significativamente superiores en el grupo respondedor. El porcentaje de pacientes no respondedores fue muy superior (70 %) en el grupo con urea pre-hemodiálisis entre 90 y 125 mg/dl que en el grupo con niveles más elevados, entre 176 a 225 mg/dl (13,6 %). De igual manera, los pacientes con niveles de albúmina sérica entre 3 y 3,5 g/dl fueron no respondedores en un porcentaje muy superior (87,5 %) que aquellos con albúmina sérica entre 4,5 y 5 g/dl (18,8 %). La supervivencia durante un período de seguimiento de cuatro años fue un 20 % superior en el grupo respondedor (p < 0,05). La morbilidad expresada como dias de hospitalización por año de estancia en hemodiálisis fue marcadamente inferior en el grupo respondedor (10,4 f 2 VS 32 f 14 días, p: 0,03). Concluimos que la desnutrición influye desfavorablemente en la respuesta a la vacuna de/ virus de la hepatitis B y la capacidad de formación de anticuerpos es un marcador pronóstico de mortalidad y morbilidad en pacientes en hemodiálisis. Palabras clave: Desnutrición. Vacuna del virus de la hepatitis B. Albúmina. Prealbúmina. Hemodiálisis. R E S P O N S E T O HEPATITIS B VIRUS VACCINE IN HEMODIALYSIS PATIENTS: I N F L U E N C E OF MALNUTRITION AND ITS IMPORTANCE AS PROGNOSTIC F A C T O R OF MORBIDITY AND MORTALITY SUMMARY We measured the response to the hepatitis B virus vaccine in a group of 64 chronic hemodialysis patients and correlated the formation (responders) or lack of formation (non responders) of protecting antibodies with several parameter using Correspondencia: Dra. E. Fernández Giráldez Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. Rovira Roure, 80. 25006 Lleida. 107 E. FERNANDEZ y cols. multiple regression analysis. Formation of antibodies is positively correlated with serum albumin (p: 0,008), prehemodialysis serum urea (p: 0,004), protein catabolic rate (p: 0,01) and tricipital skin fold (p: 0,01) and is adversely influenced by age (p: 0,01). Serum albumin, prealbumin and prehemodialysis serum urea levels were significantly higher in responders. The percentage of non responders was higher (70 %) in patients with prehemodialysis serum urea between 90 and 125 mg/dl than in those whose these levels ranged between 176 and 225 mg/dl (13,6 %). Similarly, patients with serum albumin between 3 and 3,5 g/dl failed to respond in a higher percentage (87,5 %) than those whose serum albumin ranged between 4,5 and 5g/di (18,8 %). After a four year follow up, survival in responders was 20 % higher in responders than in non responders (p < 0,05). Morbidity, measured as hospital days per year of hemodialysis was also lower in responders (10,4 f 2 days) than in non responders (32 * 14 days) (p. 0,03). We conclude that malnutrition influences negatively the response of hemodialysis patients to the hepatitis B virus vaccine and that the capability of forming antibodies against this vaccine is a good prognostic marker of morbidity and mortality in the hemodialysis population. Key words: Malnutrition. Hepatitis B virus vaccíne. Albumin. Pre-albumin. Hemodialysis. Introducción En la actualidad existe suficiente evidencia clínica que pone de manifiesto la importancia de la desnutrición como factor de riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes en HD 1, 3. Amplios estudios epidemiológicos indican que en estos pacientes la infección continúa siendo la segunda causa de muerte 4, 5 y, por otro lado, la relación entre estado nutricional e inmunocompetencia está bien establecida6. El porcentaje de pacientes en hemodiálisis (HD) que responde a la vacuna del virus de la hepatitis B (VHB) es inferior al de la población normal 7-11. La capacidad de formación de anticuerpos en respuesta a este estímulo antigénico requiere la integridad funcional de linfocitos T, linfocitos B y macrófagos 7, 8, 11 y constituye un buen reflejo del estado inmunitario. Además, en estos pacientes existe un elevado índice de desnutrición 3, que puede influir desfavorablemente en la respuesta inmune, la morbilidad y la mortalidad. Por todo ello, en este estudio nos hemos planteado los objetivos de valorar la influencia del estado nutricional sobre la respuesta a la vacuna del VHB y determinar si la capacidad de formación de anticuerpos inducida por este estímulo antigénico es un marcador pronóstico de morbilidad y mortalidad. media 58 años y un tiempo de estancia en hemodiálisis de 42 f 4 meses. Nueve pacientes eran diabéticos. Fueron excluidos aquellos con algún proceso maligno o que recibían tratamiento inmunosupresor. Tampoco se incluyeron en el estudio los que poseían anticuerpos contra antígenos de superficie o Core del VHB. La inmunización se realizó con vacuna ADN recombinante anti-VHB, administrando dosis simultáneas de 20 pg en cada músculo deltoides. Los intervalos entre las dos primeras dosis y entre la segunda y tercera fueron de uno y cinco meses, respectivamente. La respuesta se valoró un mes después de la tercera vacunación, determinando anticuerpos de superficie del VHB mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA). De acuerdo con lo aceptado internacionalmente 12, consideramos inmunoprotegidos a aquellos pacientes con un nivel de anticuerpos igual o superior a 10 mUl/ml. Al grupo de pacientes en el que se alcanzó este nivel de anticuerpos se le denominó «respondedor», y «no respondedor» a aquéllos en los que el nivel de anticuerpos fue inferior. Con el objeto de valorar la influencia del estado nutricional sobre la respuesta a la vacuna, estudiamos los siguientes parámetros: Características Pacientes y metodos Seleccionamos 64 pacientes, 48 hombres y 16 mujeres, de edades comprendidas entre 17 y 81 años, 108 individuales _ Edad (años). - Sexo. _ Tiempo en hemodiálisis (meses) VACUNA DE LA HEPATITIS B Y DESNUTRICION ' Eficacia de diálisis - Kt/V. Parámetros nutricionales 1. Bioquímicos: - Albúmina sérica (g/dI). - Prealbúmina sérica (mg/dI). Urea prediálisis mitad de semana ( urea pre- HD (mg/dl) . 2. Cinéticos: - Tasa de catabolismo proteico (PCR) (g/kg/d ía ). 3. Medidas antropométricas: - Circunferencia muscular del brazo (CMB) (cm). - Pliegue cutáneo tricipital (PCT) (mm). Otros - Hormona paratiroidea intacta (PTH (i)) (pmol/l). Incluimos el nivel de PTH (i) por existir evidencia experimental sobre el efecto inhibidor de la paratormona sobre los linfocitos T y B 13,14 El Kt/V y PCR se calcularon según el método cinético de la urea 15. Las muestras post-HD se tomaron de vena periférica, diez minutos después de finalizada la sesión de HD, para evitar la dilución por la recirculación de la fístula arterio venosa. Las medidas antropométricas sólo se realizaron en 31 pacientes. Se calculó la media de tres determinaciones seriadas en el miembro contrario a la fístula arteriovenosa, inmediatamente después de la sesión de HD. Todas las determinaciones fueron realizadas por la misma enfermera y se expresaron en percentiles referidos a la población normal de Cataluña 16. Las muestras para la determinación de urea preHD, albúmina y prealbúmina séricas se tomaron antes de la sesión de diálisis de mitad de semana. Los valores de los parámetros bioquímicos y de los cálculos cinéticos incluidos en el estudio estadístico corresponden a la media de tres determinaciones trim e s t r a l e s , abarcando el período entre la primera vacunación y la valoración de la respuesta. La albúmina y prealbúmina séricas se midieron por métodos nefelométricos. La PTH (i) se determinó mediante inmunoquimioluminescencia, utilizando el Kit c o m e r c i a l «Magic Lite Intact PTH immunoassay» (Ciba Corning Dignostics Corp., Medfield, MA, USA). El análisis estadístico de los datos se realizó mediante regresión logística múltiple según el método «Backward stepwise (Wald)». Aplicamos el test de la «t» de Student en las comparaciones entre dos medias. Para ello se utilizó como soporte informático el «SPSS/PC+». Para valorar si la capacidad de formación de anticuerpos en respuesta a la vacuna tiene valor pronóstico, utilizamos el análisis de supervivencia separad a m e n t e e n e l g r u p o «respondedor» y «no respondedor», según el método de Kaplan-Meier. Consideramos la supervivencia teniendo en cuenta sólo el período de observación desde la primera vacunación (tiempo máximo, cuarenta y ocho meses). Aplicamos la prueba de Mantel-Haenszel para determinar si la diferencia en la supervivencia entre los dos grupos alcanzaba significación estadística. Para r e a l i z a r el análisis de supervivencia utilizamos el software (Serono data center» (D. j. Almenar Cubell, Valencia). Los valores se expresan en medias + error estándar (ES) Resultados De los 64 pacientes estudiados, formaron anticuerpos en respuesta a la vacuna del VHB 39 (60,9 %) y 25 no respondieron (39,1 %). El coeficiente de correlación y el grado de significación estadística de todos los parámetros estudiados se detallan en la tabla I. Tabla I. Factores que influyen en la respuesta a la vacuna del VHB Variables Características individuales Sexo ............................................ Edad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiempo en HD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Parámetros nutricionales A l b ú m i n a sérica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urea prediálisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Preal búm ina sérica ...................... PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P C T ............................................. Coeficiente de regresión 0,000 -0,226 0,000 0,24 0,263 0,145 0,21 0,137 0,000 0,000 0,000 NS P 0,01 NS 0,008 0,004 0,06 0,01 0,01 NS NS NS C M B ........................................... Otros PTH (i)l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ferritina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PCR: tasa de catabolismo proteico. P C T : pliegue cutáneo tricipital. C M B : circunferencia muscular del brazo. NS: no significación estadística (nivel de significación estadística p < 0,05). L o s parámetros nutricionales, urea pre-HD (p: 0,004), albúmina sérica (p: 0,008), PCR (p: 0,01) y PCT (p: 0,01) se correlacionan positivamente, y la edad (p: 0,01) negativamente, con la respuesta a la vacuna. El nivel medio de urea pre-HD en el grupo «respondedor » fue superior, y la diferencia estadística109 E. FERNANDEZ y cols. 5 Albúmina shca fgldl) NO RESPONDEDORES RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES Fig. 1.-Diferencia en el nivel medio de urea pre-HD entre los dos grupos de pacientes. Fig. 3.-Diferencia en el nivel medio de albúmina sérica entre los dos grupos de pacientes. mente significativa, respecto al grupo «no respondedor» (171, k 5 VS 145,2 f 5 mg/dl, p: 0,001) (fig. 1). 1 Con el objeto de valorar de una manera más demostrativa la influencia de los niveles de urea pre-HD en la respuesta a la vacuna del VHB, dividimos los pacientes en grupos según diferentes rangos de urea pd (expresada en mg/dl): 1) De 90 a 125 2) De 126 a 150 3) De 151 a 175 4) De 176 a 225. El porcentaje de pacientes que no respondió a la vacuna fue del 70 % en el grupo 1, 50 % en el grupo 2, 41,1 % en el grupo 3 y 13,6 % en el grupo 4. El riesgo relativo de Pacientes (%) *OI n:,o *** Riesgo relativo ,B Fig. 2.-Porcentaje de pacientes que no respondieron a la vacuna y riesgo relativo de fallo en la respuesta respecto al grupo de referencia en diferentes rangos de urea pre-HD. Los niveles de urea pre-HD están indicados en la base de cada grupo. Las diferencias fueron estadísticamente significativas entre todos los grupos y el grupo de referencia. fallo de respuesta a la vacuna, tomando como referencia el grupo con urea más elevada (grupo 4), fue 5,1 veces superior para el grupo 1; 3,6 veces superior para el grupo 2 y 3,0 veces superior para el grupo 3. La figura 2 muestra gráficamente estos resultados y señala el grado de significación estadística obtenido mediante la prueba exacta de Fisher al comparar los resultados de los diferentes grupos respecto al grupo de referencia. El valor medio de albúmina sérica en el grupo «respondedor» fue superior, y la diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo «no respondedor» (4,4 f 0,05 VS 3,9 f 0,09 g/dl, p < 0,001) (fig. 3). De manera similar a lo realizado con la urea, establecimos cuatro grupos de pacientes según diferentes rangos de albúmina (expresados en g/dl): 1) De 3 a 3,5 2) De 3,51, a 4 3) De 4,01 a 4,5. ~4) De 4,51 a 5. Observamos que el porcentaje de pacientes que no responde a la vacuna disminuye paralelamente al incremento en los valores de albúmina (87,5, 54,5, 31 y 18,8 %, respectivamente para los grupos 1, 2, 3 y 4). El riesgo relativo de ausencia de respuesta respecto al grupo 4 fue 1,6 veces superior para el grupo 3; 2,8 veces para el grupo 2 y 4,6 veces, para el grupo 1. En la figura 4 se muestran estos resultados y el grado de significación estadística entre el porcentaje de respuesta de los diferentes grupos y el grupo de referencia. La media de edad en el grupo respondedor fue inferior a la del grupo «no respondedor» (52,9 f 2,3 VS 65,3 f 2,3 años, p < 0,01). Aunque el coeficiente de correlación obtenido con el PCR fue significativo y el valor medio superior en 110 VACUNA DE LA HEPATITIS B Y DESNUTRICION % Supervivencia 201 0 <3 albúmina sérica 40 30 20 10 0 e 12 18 24 36 42 48 respondedores - norespondedores fig 4 -porcentaje de pacientes que no respondieron a la vacuna y riesgo relativo fallo en respuesta respecto al grupo referencia diferentes rangos los niveles están indicados base cada las diferencias fueron estadísticamente significativas para dos grupos con albúminas séricas más bajas 6 -comparación supervivencias entre ur período seguimiento cuatro años el respondedor diferencia valores medios ambos alcanzó nivel sign i f c ó n estadística 1 2 vs g kg día p: ns valor medio prealbúmina fue superior significativa 93 32 06 mg dl 02 5 todos excepto tenían un kt v 90 media rango 76 este factor se asoció significativamente como tampoco lo hicieron sexo tiempo hemodiálisis pth análisis supervivencia total 31 vacunados abril del 89 por tanto seguidos durante resto ha vacunado inicio su inclusión programa varía ampliamente fallecieron 3 7 28 curva muestra existente es p 0,05) para todos los períodos de seguimiento. LO Prealbúmina s6rica (mgid Morbilidad A n a l i z a m o s la morbilidad expresada en días de hospitalización por año de estancia en hemodiálisis (días/año). El valor medio de días de hospitalización por año de estancia en hemodiálisis fue marcadamente inferior en el grupo «respondedor» (10,4 f 2 d í a s / a ñ o ; rango: 0 a 61,6) que en el grupo «no respondedor» (32,2 f 14; rango: 0 a 350 días/año). La diferencia entre las medias fue estadísticamente significativa (p > 0,03) (fig. 7). RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES Fig. 5.-Diferencia en los niveles medios de prealbúmina sérica entre los dos grupos de pacientes. 111 E. FERNANDEZ y cols. 5. Dias hospitalización/aiio -r l RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES Discusión En nuestra serie, el porcentaje de pacientes que responde a la vacuna es de un 60,9 %, similar a los resultados obtenidos por otros grupos 4. 5' 7-9. Esta proporción es inferior a la obtenida en la población normal a pesar de utilizar doble dosis. Este hecho conocido expresa el déficit inmunitario que existe en los pacientes con insuficiencia renal crónica 5, 7, 11. La formación de anticuerpos por parte de los linfocitos B en respuesta a la vacuna del VHB es dependiente del estímulo ejercido por los linfocitos T 4, 5, 7, 11. Por tanto, la ausencia de respuesta puede ser consecuencia de un defecto en la inmunidad humoral o celular o de ambas. Por otro lado, los recientes avances en inmunología han permitido conocer el importante papel de los macrófagos en la liberación de inmunomoduladores (interleucina-1, interleucina-2, factor 1 estimulador de las células B o interleucina-4, prostaglandinas...) 17. En los pacientes en hemodiálisis, la sobreestimulación de los monocitos y linfocitos inducida por la membrana del dializador podría alterar la producción de estos mediadores y, por tanto, la respuesta inmune 18.. Las importantes manifestaciones clínicas del déficit inmunitario en los pacientes con IRC ha dado origen a multitud de trabajos 18-24 que demuestran que el complejo mecanismo de la respuesta inmunitaria está afectado a distintos niveles y por diferentes mecanismos. Nuestro objetivo en este estudio ha sido poner de manifiesto en pacientes en hemodiálisis un hecho ampliamente demostrado en la población general, como es la interrelación entre inmunidad y desnutrición 7, 14. Ello adquiere mayor interés debido al impacto del estudio multicéntrico dirigido por Lowrie y Lew, donde la albúmina sérica surge como el factor pronóstico de supervivencia de mayor importancia en pacientes en hemodiálisis 1. 112 Resulta lógico, por tanto, preguntarse si es la desnutrición, presente en una considerable proporción en estos pacientes 3la responsable, al menos en parte, de este defecto inmunitario y si esto representa un peor pronóstico. Nuestros resultados indican que la desnutrición disminuye la capacidad de formación de anticuerpos. El nivel de urea pre-HD influencia positivamente este mecanismo inmunológico. Junto con la albúmina sérica son los factores que se asocian más estrechamente con la respuesta a la vacuna. Cuando agrupamos a los pacientes en rangos progresivamente crecientes de urea pre-HD, observamos que existen diferencias significativas en el porcentaje de respuesta a pesar de incrementos entre cada grupo aparentemente mínimos de 25 mg/dl. No observamos, sin embargo, que a elevadas concentraciones disminuya la respuesta, como podría esperarse si se considera la urea marcador del estado urémico. Ello podría deberse a que en nuestra serie no existen pacientes infradialiazados y, por tanto, la urea refleja la ingesta proteica. Los resultados obtenidos con el PCR apoyan este hecho, es decir, la mayor generación de urea en el período interdiálisis procedente del catabolismo proteico se relaciona positivamente con la formación de anticuerpos. La albúmina es una proteína de síntesis hepática muy útil en la práctica clínica para valorar la desnutrición proteica. En la actualidad ya no puede existir ninguna duda de que un nivel de albúmina sérica considerablemente reducido es un factor pronóstico desfavorable con independencia del tipo de enfermedad básica. En nuestros pacientes, la hipoalbuminemia influye negativamente en la capacidad de respuesta a la vacuna del VHB. Resulta llamativo el hecho de que mínimas variaciones, incluso dentro del rango de la normalidad, modifican de una manera considerable el porcentaje de pacientes que responden a este estímulo antigénico. Esta observación es similar a la encontrada en el estudio multicéntrico mencionado anteriormente sobre el riesgo de mortalidad en los pacientes en hemodiálisis 1, donde los pacientes con niveles de albúmina entre 3,5 y 4 mg/dl, es decir, dentro del rango de la «normalidad», tienen un riesgo relativo de muerte dos veces superior a los pacientes con albúminas superiores a 4 mg/dl. Estos hechos plantean la necesidad de establecer cuál es el nivel de albúmina adecuado en los pacientes en hemodiálisis y a partir de qué valor la hipoalbuminemia representa una señal de alarma. El hecho de que en nuestra serie no existan pacientes con niveles de albúmina sérica inferiores a 3 g/dl, y que las amplias diferencias obtenidas en la capacidad de formación de anticuerpos ocurrieran dentro de límites cercanos a la normalidad, apoyan esta observación. VACUNA DE LA HEPATITIS B Y DESNUTRICION La prealbúmina sérica es una proteína de síntesis hepática de vida media más corta que la albúmina y que también se utiliza como parámetro nutricional. Su valor en pacientes en hemodiálisis quedó establecido en el estudio realizado por Cano y cols. 25 donde destacó como el parámetro bioquímico mejor correlacionado con las medidas antropométricas, mostrando además un elevado valor predictivo sobre la incidencia de complicaciones. Nosotros, en un estudio previo en 49 pacientes en hemodiálisis, también encontramos que se correlacionaba positivamente con las medidas antropométricas 26. En este estudio, el nivel medio fue significativamente superior en el grupo de pacientes que respondió a la vacuna y el grado de correlación con la respuesta muy cercano a la significación estadística. En nuestra opinión, debido al amplio rango de niveles plasmáticos considerado como normal, este parámetro bioquímico es más útil para valorar las variaciones del estado nutricional en un determinado paciente y, debido a su vida media corta, facilita el que puedan ser detectadas precozmente. Las diferencias observadas en la supervivencia de cada grupo pone de manifiesto la tendencia a un peor pronóstico en el grupo de pacientes «no respondedor». Existe una considerable diferencia en los días de hospitalización, sugiriendo que el defecto inmunitario es en gran medida responsable de las complicaciones del paciente en hemodiálisis. Es decir, nuestros resultados sugieren que el defecto inmunitario es el brazo efector por el que la desnutrición aumenta el riesgo de mortalidad y morbilidad en los pacientes en hemodiálisis. Existen estudios in vitro que demuestran el efecto inhibidor de la paratormona sobre los linfocitos T y B 19, 2 0 En nuestros pacientes no se ha observado asociación entre este factor y la respuesta a la vacuna, probablemente debido a que la situación creada experimentalmente con sobrecargas agudas de PTH es diferente de la que presentan los pacientes con insuficiencia renal crónica, en los que existen niveles elevados mantenidos. En conclusión, la desnutrición influye desfavorablemente en la respuesta a la vacuna del VHB, siendo los factores más estrechamente asociados la urea pre-HD y la albúmina sérica. El efecto de cambios mínimos de albúmina sérica sobre la inmunidad obliga a un estrecho control de este parámetro bioquímico en el seguimiento de los pacientes con insuficiencia renal crónica. Aunque se necesitan estudios en poblaciones más amplias, nuestros resultados sugieren que la capacidad de formación de anticuerpos es un marcador pronóstico de mortalidad y morbilidad en pacientes en HD. Si estos resultados se confirman, podría ser de gran utilidad detectar precozmente a los pacientes de alto riesgo. Agradecimientos Los autores agradecen al personal de enfermería su ayuda técnica y al Servicio de Análisis Clínicos su cooperación en las determinaciones analíticas realizadas. Este trabajo ha recibido el apoyo de DGICYT-SM 9 0 - 0 0 0 3 , SM 91-0024 (Ministerio de Educación y Ciencia). Bibliografía 1. Lowrie EG y Lew NL: Death Risk in hemodialysis Patients: The p r e d i c t i v e Value of Commonly Measured Variables and Evaluation of Death Rate Differences Between Facilities. Am J K i d n e y Dis 15:458-482, 1990. 2 . Shaldon S y Koch KM: Survival and Adequacy in Long-Term H e m o d i a l y s i s . Nephron 59:353-357, 1991. 3 . 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