El Estudio de Supervivencia de Hemodiafiltración On-Line (ESHOL)1 ha demostrado que la hemodiafiltración on-line (HDF-OL) de alto flujo posdilucional reduce la mortalidad por todas las causas respecto a la hemodiálisis (HD) convencional en pacientes crónicos prevalentes en HD. El análisis inferencial de la variable principal, tiempo hasta la producción de un acontecimiento, definido como mortalidad por cualquier causa (supervivencia total), fue estimado mediante el modelo de Cox sin ajustar y sin imputación de medias en la prueba de log-rank para comparación entre tratamientos y hazard ratios (HR) con el 95% de sus intervalos de confianza. El estudio proporcionó una descripción detallada del tiempo y de las causas de censuras para evitar cualquier sesgo potencial. Sin embargo, durante el periodo de observación, 355 pacientes finalizaron prematuramente el estudio y, de acuerdo con su diseño, todos estos pacientes fueron censurados en el momento de su finalización prematura. Muchos estudios llevados a cabo en pacientes en HD (the Hemodialysis [HEMO] study2, the Membrane Permeability Outcome [MPO] study3, the Turkish HDF study4) han sido efectuados con el mismo método, por lo que un porcentaje elevado de pacientes podrían haberse excluidos principalmente como consecuencia de haber recibido un trasplante renal (TR).

En ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados, se recomienda que los datos sean analizados en la población de estudio «por intención de tratar» (ITT), en el que se comparan los acontecimientos evaluados de acuerdo con la asignación aleatoria inicial, independientemente de la intervención que reciben los pacientes. El análisis en la población ITT se recomienda como el método de elección en los ensayos en los que se investiga la superioridad de una intervención5–7. En los estudios en los que se compara la HDF-OL con la HD, solo se ha utilizado el análisis ITT en el estudio CONTRAST8. Este tipo de análisis evita varios artefactos que se pueden producir y generar confusión en los estudios de intervención. Además, un análisis no efectuado ITT puede perder los beneficios de la aleatorización, puesto que los grupos pueden no quedar balanceados en el tiempo en lo que respecta a los factores que pueden influir los acontecimientos9,10. En el estudio ESHOL1, 164 pacientes fueron censurados en el brazo asignado a HD y 191 pacientes en el brazo HDF-OL. Como era de prever, el TR fue la causa principal de pacientes censurados (79 en la rama HD y 101 en la rama HDF-OL). En el análisis de supervivencia efectuado para analizar el riesgo de muerte en los pacientes en diálisis, el TR es un factor de riesgo competitivo bien conocido, puesto que obviamente después de recibir el TR los pacientes no estarán en riesgo de morir «en diálisis». En este sentido, el acontecimiento competitivo, el TR, oculta el evento que se está estudiando. Para superar este inconveniente se han propuesto diferentes aproximaciones, pero la mejor opción es efectuar un análisis completo ITT después de completar el seguimiento de las observaciones censuradas por cualquier causa. Los objetivos de este estudio han sido investigar los acontecimientos de los pacientes que interrumpieron el estudio ESHOL y reanalizar los datos de supervivencia utilizando el análisis ITT en la población con 3 años de seguimiento. También se efectuó en la población ITT un análisis de sensibilidad. Finalmente se han analizado los datos teniendo en consideración el TR como un acontecimiento competitivo del evento muerte del paciente.

En el presente estudio, se ha llevado a cabo un nuevo análisis del estudio ESHOL con la población ITT con un seguimiento de 3 años después de la inclusión. En el estudio original previo1, los pacientes no fallecidos que abandonaron el estudio por cualquier razón fueron censurados en el momento de la retirada del estudio. Al igual que en otros estudios efectuados en pacientes en HD, en el estudio ESHOL se presentó una tasa elevada de observaciones censuradas antes de los 3 años (39,2%), y la razón fundamental de censura fue el TR, que se produjo en más del 50% de los casos censurados. Además, la proporción de pacientes que recibieron un TR fue algo mayor en los pacientes de la rama HDL-OL que en los de la rama HD (101 frente a 79, respectivamente), lo que indicaría que, a pesar de que los pacientes fueron aleatorizados a una de las 2 ramas, pudiera ser que no estuvieran bien balanceados en cuanto al riesgo.

En el análisis de supervivencia, todos los sujetos que tienen un riesgo de experimentar un evento conforman el grupo de riesgo. En los métodos de análisis de supervivencia convencionales, como la prueba de Kaplan-Meier, se asume que la censura es «independiente», esto es, que los pacientes que son censurados en cualquier momento del seguimiento deberían ser representativos de aquellos que están todavía en riesgo en cualquier momento, o sea, en el grupo de riesgo. En el estudio ESHOL, se pudo apreciar que la censura no constituyó un fenómeno independiente, pues los pacientes que fueron censurados tuvieron un menor riesgo de muerte que aquellos que continuaron el ensayo (el grupo de riesgo). Estos resultados eran de prever en pacientes en HD, pues la causa más frecuente de censura fue el TR, y es bien conocido que el riesgo de muerte disminuye después del TR en pacientes en HD crónica. No obstante, según el diseño aleatorizado del ensayo, el riesgo de muerte en los pacientes censurados de ambas ramas del estudio no fue diferente (4,04 por 100 pacientes-año en la rama HD y 5,27 por 100 pacientes-año en la rama HDF-OL).

El método ITT constituye un análisis estadístico que se efectúa en ECA en el que la comparación de cada brazo se lleva a cabo de acuerdo con la asignación inicial que corresponde por la aleatorización. Este método se interpreta, en general, incluyendo a todos los pacientes, independientemente de que realmente cumplan a lo largo del estudio todos los criterios de inclusión, el tratamiento inicialmente asignado y, por consiguiente, la retirada o desviación del protocolo del paciente. El análisis ITT mantiene a los grupos originales que son similares de acuerdo con los principios establecidos por los clínicos y permite incluir a los pacientes no cumplidores o que se han desviado del protocolo16. Esta aproximación estadística enfatiza la efectividad de la intervención y aporta información de los beneficios potenciales que se observan en la práctica clínica. Cuando no se efectúa un análisis ITT, se podría sobrestimar la efectividad clínica17.

En el plan estadístico del estudio ESHOL original, el análisis ITT no se contempló, pues se estimó un porcentaje significativo de retiradas, del orden del 15% anual, y se asumió que no afectaría a la variable principal del estudio. De hecho, otros estudios llevados a cabo en pacientes en HD para evaluar el beneficio de diferentes intervenciones se han efectuado con un diseño similar2–4. El presente estudio se ha llevado a cabo con un análisis ITT completo para superar la limitación del análisis original del estudio y obtener información más potente sobre la efectividad de la intervención. En el análisis univariante del presente estudio hemos podido demostrar que los pacientes asignados a la rama HDF-OL tienen una reducción significativa de la mortalidad en un 24% en comparación con aquellos asignados a la rama HD. Además, cabe destacar que la tasa de mortalidad fue menor en la población ITT que en los pacientes que continuaron en HD. No obstante, este nuevo análisis por ITT tuvo una menor potencia para detectar diferencias entre grupos. Esta pérdida de potencia estadística explicaría en parte por qué, en el análisis multivariante después de efectuar el ajuste por edad, género, diabetes, índice de comorbilidad de Charlson y acceso vascular, la reducción de la mortalidad del 20% se encontró en el límite de la significación estadística (p=0,086).

A pesar de la utilidad del análisis ITT en el estudio ESHOL, la razón principal de retirada de los pacientes fue el TR. Este es un ejemplo clásico de riesgo competitivo en nefrología, y en esta situación se ha propuesto como una alternativa analizar los datos mediante un modelo de riesgos proporcional causa-específico con la aplicación del análisis de regresión de Cox para cada uno de los tipos de eventos específicos7. En estos modelos, los eventos competitivos son tratados como observaciones censuradas. También se efectuó este análisis (modelo iii del análisis de sensibilidad) y observamos una reducción significativa estadísticamente del 25% en el riesgo de muerte después de ajustar por factores de confusión en los pacientes asignados al brazo HDL-OL. Así pues, la valoración del efecto potencial del TR sobre los resultados con las 2 aproximaciones efectuadas, el análisis de Cox dependiente del tiempo y el de los eventos competitivos, muestran resultados similares a los del primer análisis y confirman las conclusiones positivas del ensayo.

En el último año, 4 metaanálisis han sido publicados para analizar el efecto convectivo frente a las terapias difusivas18–21. Susantitaphong et al.18 evaluaron el efecto de las terapias convectivas, incluyendo diálisis de alto flujo, hemofiltración y hemodiafiltración frente a diálisis de bajo flujo. Los otros metaanálisis, más recientes19–21, incluyeron los otros 3 ECA en los que la mortalidad fue el objetivo principal del estudio1,4,8, y en donde se compararon las técnicas convectivas frente a la HD de bajo o alto flujo. La supervivencia fue positiva para la HDF-OL, pero los resultados no fueron concluyentes, probablemente como consecuencia de la disparidad de los criterios y de los factores de confusión. Solo el metaanálisis del grupo de trabajo EuDial21, en el que solo se incluyeron ECA en los que se comparó la HDF-OL con la HD (se excluyeron la hemofiltración y la AFB), mostró la superioridad de la HDF-OL sobre la HD en la mortalidad total y CV. Las discrepancias entre estos metaanálisis se pueden explicar por los diferentes objetivos planteados, por los diferentes criterios de selección y por los potenciales factores de confusión (cantidad de dosis del tratamiento convectivo, infusión pre- o posdilucional y la modalidad de tratamiento). Una revisión de la definición de HDF-OL ha sido recientemente publicada por el grupo EuDial22, en la que se afirma que la HDF-OL es una terapia de purificación sanguínea que combina el transporte de solutos por técnica difusiva y convectiva utilizando una membrana de alto flujo, con un coeficiente de ultrafiltración superior a 20mL/h/mmHg/m2, un coeficiente de cribado para la β2-microglobulina superior a 0,6 y habiendo alcanzado un transporte convectivo efectivo de al menos un 20% del total de la sangre procesada. Si estos recientes criterios se hubieran aplicado para seleccionar los ECA incluidos en los metaanálisis, ninguno de los 4 publicados los hubieran cumplido.

En conclusión, los resultados del reanálisis del estudio ESHOL confirman en pacientes prevalentes la elevada eficiencia de la HDF-OL posdilucional para reducir la mortalidad por todas las causas frente a la HD convencional. Estos resultados son consistentes, independientemente del análisis estadístico utilizado. Los resultados observados en el estudio ESHOL original, en los que se censuraron los pacientes que abandonaron el estudio por cualquier causa, se confirman en el presente estudio, que tiene en consideración la mortalidad por todas las causas en la población ITT sin censurar ningún paciente y teniendo en consideración la mortalidad por todas las causas dependientes del tiempo y el riesgo competitivo del TR.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.