Objetivo: Evaluar la prevalencia de ECV y su asociación con FRCV clásicos y nuevos, así como el control de los mismos en pacientes con IRCT en programa de HD. Pacientes y métodos: Se incluyeron 265 enfermos prevalentes con IRCT en HD de un hospital universitario y cuatro centros de diálisis. Estudio multicéntrico y transversal que analizó la prevalencia de ECV y su posible asociación con FRCV clásicos y nuevos. Se analizaron parámetros bioquímicos y hematológicos habituales, así como niveles de homocisteína, troponina-I, BNP, Lp(a), PCR, IL-6, fibrinógeno, ADMA, AOPP, malondialdehído, adiponectina, osteoprotegerina y fetuína. En un subgrupo de enfermos también se realizaron ecocardiografía y ecografía Doppler carotídea. Resultados: La prevalencia de ECV fue del 52,8%. Los factores asociados positivamente a ECV prevalente fueron la edad, el índice de masa corporal, los antecedentes de HVI, la HTA, la dislipemia y la diabetes mellitus, el tiempo en diálisis, el índice de comorbilidad de Charlson, los niveles elevados de fibrinógeno, la osteoprotegerina, el BNP y la PCR, así como el grosor del complejo íntima-media carotídeo, la masa ventricular izquierda o la presión de pulso. Se asociaron negativamente: los antecedentes de trasplante previo, la fracción de eyección cardíaca y los niveles de cLDL o fósforo. En el análisis multivariante, los factores asociados con ECV fueron la dislipemia, la presencia de HVI, la edad y los niveles de cLDL (negativamente). Conclusiones: En los pacientes con IRCT en HD, la prevalencia de ECV es elevada y se asocia con la presencia de FRCV clásicos y ECV subclínica.
Aim: To evaluate the prevalence of cardiovascular disease (CVD) and its association with cardiovascular risk factors, as well as their control in end-stage renal disease (ESRD) patients under maintenance hemodialysis (HD). Patients and methods: A total of 265 patients with ESRD on maintenance HD from a University Hospital and 4 dialysis units were included in this multicenter and cross-sectional study that analyzed the prevalence of CVD and the possible association with classic and new cardiovascular risk factors. Usual biochemical and haemathological parameters were analyzed, as well as plasma levels of homocysteine, troponin-I, BNP, lipoprotein(a), C reactive protein, IL-6, fibrinogen, asymmetrical dimethylarginine (ADMA), advanced oxidation protein products (AOPP), malondialdehyde, adiponectin, osteoprotegerin, and fetuin. In a subset of patients an echocardiography and carotid artery Doppler echography were also performed. Results: The prevalence of CVD was 52.8%. Factors positively associated with prevalent CVD were age, BMI, left ventricular hypertrophy, hypertension, dyslipidemia and diabetes mellitus, dialysis vintage, Charlson´s comorbility index, levels of fibrinogen, osteoprotegerin, BNP and CRP, as well as carotid intima-media thickness, left ventricular mass and pulse pressure. Factors negatively associated with prevalent CVD were: previous renal transplant, ejection fraction or levels of LDL-c and phosphorous. In the multivariate analysis dyslipidemia, left ventricular hypertrophy, age and LDL-c (negatively) were associated with CVD. Conclusions: In HD patients the prevalence of CVD is high and is associated with the presence of cardiovascular risk factors and subclinical CVD.
INTRODUCCIÓN
La patologia cardiovascular (CV) representa la principal causa de muerte en los pacientes en hemodialisis (HD) (cerca de la mitad del total de muertes)1-4 y alrededor de un 30% de las causas de hospitalizacion5. La tasa de mortalidad CV en estos pacientes es entre 10 y 20 veces superior a la de la poblacion general1.
La mayor prevalencia de enfermedad CV (ECV) y de FRCVclasicos (Framingham) en los pacientes uremicos, tales como hipertension arterial (HTA), diabetes, tabaquismo, hiperlipemia, sedentarismo o hipertrofia ventricular izquierda (HVI), no explican totalmente el aumento de mortalidad CV en estos pacientes5,6. De hecho, diferentes estudios han demostrado que el score de Framingham infraestima el riesgo CV en los pacientes renales7,8. Por otro lado, la utilizacion de farmacos que han demostrado reducir el riesgo CV en la poblacion general, como las estatinas o los inhibidores del sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), no han evidenciado su eficacia en estos pacientes9,10 y ademas estan infrautilizados en los mismos.
Se ha postulado que FRCV nuevos o propios de la uremia tambien estarian involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis acelerada y arteriosclerosis que presentan estos pacientes11. Asimismo, el posible papel contribuyente de la tecnica de dialisis12 en el elevado riesgo CV que presentan estos pacientes esta aun por definir. La prevalencia de FRCV nuevos o no tradicionales (hiperhomocisteinemia, lipoproteina [a] (Lp[a]), hiperfibrinogenemia, inflamacion, estres oxidativo13,14) tambien es muy elevada en estos pacientes; asimismo, las situaciones propias de la insuficiencia renal cronica terminal (IRCT) (enfermedad oseo-mineral, calcificacion valvular, hipervolemia, anemia, malnutricion, etc.) tambien pueden contribuir a la elevada morbimortalidad CV en estos pacientes10,15-19.
El objetivo del presente estudio fue estudiar la prevalencia de ECV y los FRCV asociados a la misma en una muestra de pacientes con IRCT en tratamiento sustitutivo renal con HD.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño
Se realizo un estudio multicentrico y transversal, en el que se incluyeron 265 pacientes adultos afectados de IRCT en programa de HD, durante al menos 6 meses, clinicamente estables y sin evidencia de insuficiencia cardiaca clinica en el momento de la inclusion (definida como disnea mas dos de las siguientes condiciones: aumento de la presion venosa yugular, crepitantes bibasales, hipertension venosa pulmonar, edema intersticial que requiera ingreso, ultrafiltracion extra o una fraccion de eyeccion <35%), de ambos sexos, con una edad superior a 18 anos y que aceptaron participar en el estudio. Atodos los pacientes se les solicito su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comite Etico del Hospital Clinic.
Métodos
Se recogieron las caracteristicas demograficas (edad, sexo, tiempo en dialisis) y la presencia de ECV de origen cardiaco, definida por la existencia de enfermedad coronaria de origen isquemico, enfermedad valvular, antecedentes de episodios de insuficiencia cardiaca o arritmia, presencia de ECV de origen no cardiaco: cerebral (accidente vascular cerebral o accidente isquemico transitorio) o periferica (vasculopatia periferica en las extremidades inferiores, amputacion por isquemia, isquemia intestinal, etc.), presencia de diabetes, historia de HTA, dislipemia, tabaquismo y caracteristicas de la HD (membranas celulosicas o sinteticas, tipo de acceso vascular, dosis de dialisis).
La medicion de la presion arterial (PA) se realizo antes de cada una de las tres sesiones de HD de la semana de evaluacion, despues de 10 minutos de reposo en decubito supino. Las extracciones de sangre se realizaron antes de la segunda o la tercera sesion de HD de la semana, tras 20-30 minutos en reposo en decubito supino. Se realizaron las determinaciones propias del seguimiento clinico de estos pacientes (nitrogeno ureico en sangre [BUN], calcio, fosforo, albumina, PTHi, hemoglobina, ferritina, proteina C reactiva [PCR], Kt/V), y como analiticas especiales se incluyeron: lipoproteina( a), homocisteina, dimetilarginina asimetrica (ADMA), productos avanzados de oxidacion proteica (AOPP), malondialdehido (MDA), troponina-I, peptido natriuretico cerebral (BNP), osteoprotegerina, fetuina y adiponectina. A un subgrupo de 120 pacientes no seleccionados tambien se les realizo un ecocardiograma, y en 87 se llevo a cabo una ecografia Doppler de troncos supraaorticos.
El ecocardiograma midio los tamanos telediastolico y telesistolico de los ventriculos para calcular la fraccion de eyeccion, el grosor parietal para calcular la masa ventricular izquierda segun el metodo de la Convencion de Penn y se normalizo por la superficie corporal.
La ecografia Doppler de troncos supraaorticos evaluó la carotida primitiva, la bifurcacion carotidea y el origen de la interna bilateral; asimismo, se midio el grosor del complejo intima carotideo prebifurcacion (GIM), se obtuvieron cuatro mediciones y se calculo la media. Se tomo como valor de normalidad GIM < 0,9 mm, segun los criterios de la Guia Europea de Hipertension Arterial de la ESC-ESH del ano 200720.
La homocisteina se determino por inmunoensayo en un autoanalizador Advia-Centaur (Siemens Espana, Barcelona), utilizando reactivos del mismo fabricante. Por su parte, la PCR fue cuantificada por nefelometria (BNII Siemens Espana, Barcelona), y la troponina I, mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia (TnI Ultra, Siemens Espana, Barcelona) en un autoanalizador Advia Centaur (Siemens). Los niveles de BNP se determinaron tambien mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia (BNP, Siemens Espana, Barcelona) en un autoanalizador Advia Centaur (Siemens). La lipoproteina(a) se determino por inmunoturbidimetria (Dia-Sorin, Barcelona, Espana), y los niveles de ADMA, mediante HPLC. Los niveles de adiponectina se determinaron mediante radioinmunoensayo (Linco Research Inc., St. Charles, MO, EE.UU.), y los niveles de AOPP, mediante una tecnica colorimetrica21. Los niveles de osteoprotegerina se establecieron mediante ELISA (Biomedica Medizinprodukte GmbH, Viena, Austria), y los niveles de fetuina, mediante un kit de ELISA suministrado por Epitope Diagnostics (Epitope Diagnostics, San Diego, California, EE.UU.).
Análisis estadístico
Para el analisis estadistico se utilizo el programa SPSS.15.0. Los datos se expresan como media ± DE. La comparacion entre pacientes con y sin ECV se analizo mediante un test de la t de Student para datos no apareados en variables cuantitativas continuas o el test de la Ji cuadrado en variables cualitativas.
Si las variables cuantitativas no mostraban una distribucion normal, se analizaron mediante la U de Mann-Whitney. Se considero significativa una p <0,05.
RESULTADOS
En la muestra de 265 pacientes, el 68,3% eran varones, la edad media era de 60,7 ± 16,17 anos y el tiempo medio en programa de HD era de 60,85 ± 72,5 meses. El indice de comorbilidad de Charlson medio fue de 5,67 ± 2,47 puntos y el 25,66% de los pacientes tenian antecedentes de un trasplante renal previo.
Las etiologias mas frecuentes de la insuficiencia renal fueron la vascular y la diabetica, con un 17,7% de los casos cada una, seguidas de glomerulopatias en el 17,4%, causa no filiada en el 16,2%, poliquistosis renal en el 12,8%, nefropatia intersticial cronica en el 9,4% y otras en el 8,7% de los casos.
La prevalencia de ECV fue del 52,8%. El 44,9% de los pacientes presentaban patologia cardiaca, y el 25,3%, enfermedad vascular no cardiaca (enfermedad cerebrovascular o vasculopatia periferica), como se muestra en la tabla 1. Al analizar la presencia de FRCV clasicos, el tabaquismo (activo y ex fumadores) estaba presente en el 41,5% de los casos (16,6 y 24,9%, respectivamente). El 26,8% de los pacientes tenian antecedentes de diabetes mellitus, y el 35,8%, de dislipemia. Cabe destacar la elevada prevalencia de HTA en el 86,8% de los sujetos. Cuando se analizo la PA media semanal predialisis, el 31,4% presentaba PA sistolica >140 mmHg, y el 3,8%, PA diastolica >90 mmHg. La presion de pulso fue >60 mmHg en el 42,3% de los casos. El 19,9% de los pacientes recibian tratamiento con inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (IECA) o con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), y el mismo porcentaje, tratamiento betabloqueante. En el subgrupo de pacientes con enfermedad coronaria, el tratamiento con IECA/ARA II fue del 13,7%, y el de betabloqueantes, del 35,3%. De la poblacion global, el 26,8% recibia tratamiento antiagregante, y el 6,9%, tratamiento anticoagulante. De los que padecian enfermedad coronaria, recibia tratamiento antiagregante el 41,4% y anticoagulante el 10%. Entre los pacientes diabeticos, recibia tratamiento antiagregante el 38% y anticoagulante el 7%.
Dentro de los factores de riesgo clasicos (tabla 2), presentaba niveles de colesterol elevados (>200 mg/dl) el 12,9%, cLDL >100 mg/dl el 29,5%, cHDL <40 mg/dl el 43,5% y TG >150 mg/dl el 30,5%. Recibian tratamiento con estatinas el 24,1% de los pacientes, pero entre los que presentaban cLDL >100 mg/dl, unicamente lo recibian el 33,8%. En pacientes con diabetes mellitus y cLDL >100 mg/dl, recibian estatinas solo un 38,4%, y en aquellos con historia de ECV prevalente y cLDL >100 mg/dl, las recibian el 57,69%. La presencia de niveles elevados de los nuevos FRCV tambien era frecuente entre los pacientes, tal y como se detalla en la tabla 2. Los marcadores inflamatorios y de malnutricion, como la PCR (>0,8 mg/dl), se encontraban elevados en el 40,7% de los pacientes, IL-6 (>5 pg/ml) en el 82,3%, albumina (<40 g/l) en el 39,1%, fibrinogeno (>4,5 g/l) en el 43%, lipoproteina(a) (>30 mg/dl) en el 36%, troponina-I (>0,1 ng/ml) en el 6,3% y homocisteina (>15 mmol/l) en el 89,4%. El 23,2% presentaba niveles de hemoglobina <11 g/l y el 30,9% un producto Ca x P superior a 55 mg2/dl2, con niveles de calcio y fosforo elevados en el 34,6 y el 65,6%, respectivamente, segun criterios de las guias K/DOQI. Al valorar la prevalencia de ECV subclinica, observamos que el 74% de los pacientes con ecocardiograma presentaban HVI, y el 7,6%, una fraccion de eyeccion <40%. De los pacientes con eco-Doppler carotideo, el 25,3% presentaba un aumento del grosor intima-media carotideo (>0,9 mm).
En el analisis univariante, los factores que se asociaron a ECV prevalente, tal y como se muestra en la tabla 3 y tabla 4, fueron la edad, el indice de masa corporal, los antecedentes de HTA, la dislipemia y la diabetes mellitus, el tiempo previo en programa de HD, el indice de comorbilidad de Charlson, los niveles elevados de fibrinogeno y el BNP, el grosor del complejo intimamedia carotideo, la masa ventricular izquierda y la presion de pulso. Se asociaron negativamente a la prevalencia de ECV: los antecedentes de trasplante renal previo, la fraccion de eyeccion cardiaca y los niveles menores de cLDL y fosforo.
En el analisis multivariante, los factores asociados con ECV prevalente fueron la edad, la dislipemia, la HVI y negativamente los niveles de cLDL, como se muestra en la tabla 5. En el analisis de curvas ROC, estos factores predecian la prevalencia de ECV con un valor de 0,736 (IC 95%: 0,675- 0,797). (figura 1).
DISCUSIÓN
De los resultados del presente estudio, realizado en una poblacion prevalente de pacientes con IRC en HD, destaca la elevada prevalencia de ECV, que no difiere mucho de otras series similares, lo que confirma este aspecto. Ello explicaria, en parte, la elevada incidencia de patologia cardiovascular fatal y no fatal en estos pacientes. Asimismo, la prevalencia de ECV subclinica (HVI o aumento del grosor del complejo intima-media carotideo), asi como de FRCV clasicos y nuevos tambien es alta en esta poblacion no seleccionada de pacientes en HD.
El elevado riesgo cardiovascular que presentan los pacientes en HD es muy superior al de la poblacion general, e incluso al de otros grupos reconocidos de pacientes de alto riesgo cardiovascular (p. ej., diabeticos o hipertensos). Ello es en parte explicable por la alta prevalencia de ECV, tanto clinica como subclinica. En el analisis univariante, los factores asociados con la presencia de ECV prevalente fueron la edad, la presencia de ECV subclinica o de FRCV clasicos, los marcadores de inflamacion-malnutricion o los marcadores de enfermedad cardiaca, como BNP. En el analisis multivariante, solo mantenian el valor predictivo algunos FRCV clasicos y la HVI.
La aparente discrepancia entre el valor predictivo de la dislipemia y de niveles mas bajos de cLDL puede explicarse por varios motivos. La historia clinica de dislipemia incluia la hipercolesterolemia, pero tambien niveles bajos de cLDL o hipertrigliceridemia(estos dos ultimos son mas frecuentes en los pacientes renales); por otra parte, los pacientes con ECV recibian mas frecuentemente estatinas y, finalmente, niveles bajos de cLDL pueden asociarse con inflamacion-malnutricion (otro FRCV reconocido en esta poblacion). Estos datos refuerzan el papel predictivo de los FRCV clasicos en la prediccion de ECV en pacientes en HD. Un hallazgo interesante en el analisis univariado fue que los pacientes con ECV presentaban niveles significativamente mayores de osteoprotegerina. En los ultimos anos hay un interes creciente por el posible papel de las alteraciones del metabolismo mineral, de sus marcadores (p. ej., osteoprotegerina, fetuina o FGF-23) o de las calcificaciones vasculares en la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes en HD. Asi, en recientes estudios se ha descrito una relacion entre niveles elevados de osteoprotegerina y calcificaciones vasculares o mortalidad en estos pacientes22. Aunque en el analisis multivariante el papel predictivo de la OPG se perdia, nuestros resultados anaden la asociacion entre este marcador y la ECV prevalente en estos pacientes.
Otro aspecto a destacar de nuestro estudio es que el grado de control de los FRCV en nuestros pacientes y el uso de tratamientos que han demostrado un efecto protector CV en la poblacion no uremica (inhibidores del SRAA, estatinas, antiagregantes) es bajo en nuestra poblacion, incluso entre pacientes diabeticos o con ECV, de manera similar a lo que se ha descrito en la literatura23. Este bajo control de FRCV y un cierto ≪nihilismo terapeutico ≫ observado en nuestra serie y otras tambien podrian contribuir a la elevada morbimortalidad en los pacientes en HD. Ello puede ser debido, en parte, a que estos pacientes estan polimedicados, lo que dificulta el cumplimiento terapeutico y facilita la inercia terapeutica, ademas de las escasas evidencias de los efectos beneficiosos de los tratamientos antes mencionados en la reduccion del riesgo de eventos en los pacientes en HD9,10,24.
En conclusion, la prevalencia de ECV clinica y subclinica es muy elevada en nuestra poblacion de pacientes en HD. Asimismo, la prevalencia de FRCV clasicos y nuevos tambien es alta. Los factores predictores de ECV clinica en nuestra poblacion fueron la edad y la presencia de ECV subclinica (HVI) y FRCV clasicos. Ademas, el control de los FRCV y el uso de medicaciones cardioprotectoras en esta poblacion general no es el adecuado, segun recomendaciones de las distintas guias de practica clinica en estos pacientes. Se precisa un esfuerzo para tratar precoz (en la etapa predialisis) y agresivamente los FRCV en estos pacientes para intentar reducir su elevada morbimortalidad CV.
Tabla 1. Distribución de la patología cardiovascular prevalente en la población
Tabla 2. Factores de riesgo cardiovascular clásicos y no tradicionales en la población de estudio
Tabla 3. Comparación entre pacientes con y sin enfermedad cardiovascular prevalente
Tabla 4. Comparación de parámetros analíticos entre pacientes con y sin enfermedad cardiovascular prevalente
Tabla 5. Factores asociados en el análisis multivariante
Figura 1. Análisis de curvas ROC.
