Ciento treinta y cinco nefrólogos (47 hombres, 87 mujeres) con una edad media de 46,5±10 años participaron en esta encuesta. De ellos 109 (81%) realizaban su trabajo en hospital, 15 (11%) en clínicas de diálisis y 11 (8%) en ambos. Respecto a las subespecialidades, 97 (72%) se dedicaban a hemodiálisis, 36 (27%) a diálisis peritoneal, 15 (11%) a ERC no en diálisis y 16 (12%) a trasplante. Setenta y nueve nefrólogos (59%) tenían responsabilidad multidisciplinar y 56 (42%) monodisciplinar.

Un 86% de los participantes consideró que el Pa-ERC sigue siendo un problema en la actualidad, y la inmensa mayoría (98%) estaba convencida de que repercute en la calidad de vida de los pacientes.

Respecto a cuál es la principal causa fisiopatológica implicada, 82 nefrólogos (61%) respondieron toxinas urémicas, 22 (16%) desregulación del sistema opioide/endorfinas-dinorfinas, 19 (14%) neuropatía periférica y 12 (9%) desregulación del sistema inmune (fig. 1).

Figura 1.

Causas implicadas en la fisiopatología del prurito asociado a ERC.

(0.09MB).

En relación con el diagnóstico, el 84% de los participantes (114 nefrólogos) piensa que está infradiagnosticado. En total 57 participantes (42%) respondieron que en sus centros la tasa de pacientes con prurito diagnosticado es del 0-10%, 56 participantes (42%) consideraron una tasa del diagnóstico del 10-20%, mientras que 18 participantes (13%) consideraron un diagnóstico del 20-40% y solamente 4 participantes (3%) del 40-60%.

El diagnóstico se realiza porque lo manifiesta el paciente en 54 (40%) de las respuestas, porque lo pregunta el facultativo en 36 (27%) casos, o por ambas vías, paciente y facultativo en 48 casos (36%). Solo 5 (4%) nefrólogos indicaron que usaban alguna escala o cuestionario para diagnosticar al paciente. Por último, solamente un 8% de los participantes (11 nefrólogos) lo codifican como diagnóstico o problema de salud en la historia clínica.

En la encuesta se preguntaba de cada una de las opciones siguientes si eran usados en primera línea, segunda línea y/o en tercera línea de tratamiento o si no las utilizaba.

En la figura 2 se observan los resultados obtenidos sobre el tratamiento del Pa-ERC, los cuales se describen a continuación:

Figura 2.

Opciones terapéuticas utilizadas.

(0.17MB).

Antihistamínicos: Es la opción terapéutica más utilizada. Ciento veintinueve (96%) nefrólogos reportaron usarlos como tratamiento para pacientes con Pa-ERC, 100 (74%) los emplean únicamente como primera línea, 25 (19%) como segunda línea, 2 (1%) como tercera línea y de nuevo en 2 casos se comunicaba su uso como primera y segunda o tercera línea (1%).

Cremas hidratantes/anestésicas: Es la segunda opción más utilizada, por 125 (93%) de los nefrólogos, 112 (82%) las usan únicamente como primera línea, 9 (7%) como segunda línea, 2 como tercera línea (1%) y también en 2 casos como primera y segunda o tercera línea (1%).

Modificación de la pauta de diálisis: Corresponde con la tercera opción terapéutica más usada. Noventa y cuatro (70%) modifican la pauta de la diálisis como parte de su arsenal terapéutico para el Pa-ERC. Cuarenta y ocho (36%) lo realiza como primera línea mientras que 34 (25%) y 11 (8%) lo consideran opciones de segunda y tercera línea respectivamente. Un nefrólogo reporta usarlo como opción en primera, segunda o tercera línea, dependiendo del caso.

Gabapentina/pregabalina: 84 (62%) nefrólogos los usan, 10 (7%) como primera línea, 54 (40%) como segunda línea y 19 como tercera línea (14%). Un nefrólogo contestó usarlo en ambas, segunda y tercera línea.

Derivación a dermatología: 81 (60%) nefrólogos tienden a derivar al dermatólogo pacientes con Pa-ERC. Doce (9%) derivan a dermatología como primera línea de tratamiento para sus pacientes, 30 (22%) lo consideran una opción de segunda línea, y la mayoría, 37 (27%) nefrólogos lo consideran opción de tercera línea. En 2 casos se considera de primera y tercera línea (un nefrólogo) o de segunda o tercera línea (un nefrólogo).

Corticoides: 53 (39%) nefrólogos reportaron usarlos como tratamiento para pacientes con Pa-ERC, solo 3 (2%) los emplean únicamente como primera línea, 29 (21%) como segunda línea y 21 como tercera línea (16%).

Antidepresivos: 51 (38%) nefrólogos los usan en pacientes con Pa-ERC, 5 (4%) como primera línea, 22 (16%) como segunda línea y 24 (18%) como tercera línea.

Fototerapia: 49 (36%) nefrólogos reportaron utilizarla, 4 (3%) los usa como primera línea, 18 (13%) como segunda línea y 27 (20%) como tercera línea.

Antagonistas/agonistas de los receptores opioides: 33 (24%) nefrólogos los usan, 18 (13%) como segunda línea y 14 como tercera línea (10%). Un nefrólogo reportó usarlo en ambas, segunda y tercera línea, y ninguno de los participantes los utilizó en primera línea.

Inmunosupresores: 15 (11%) nefrólogos los usan, 6 (4%) como segunda línea y 9 (7%) como tercera línea. Ningún participante reportó emplearlos como primera línea.

En resumen, de los tratamientos usados en primera línea, los más comunes son las cremas hidratantes/anestésicas, los antihistamínicos, o la modificación de la pauta de la diálisis reportados en esta línea por 114 (84%), 102 (75%) y 49 (36%) de los nefrólogos respectivamente.

De los tratamientos usados como segunda línea, los más comunes son en primer lugar gabapentina/pregabalina (55 nefrólogos, 41%) seguido por modificación de la pauta de la diálisis (35 nefrólogos, 26%) y derivación a dermatología (31 nefrólogos, 23%).

De los tratamientos considerados de tercera línea, los más comunes serían la derivación a dermatología (38 nefrólogos, 28%) seguido por fototerapia (27 nefrólogos, 20%) y antidepresivos (24 nefrólogos, 18%).

A pesar de todo este arsenal de tratamientos utilizados, 123 (91%) nefrólogos respondieron que el prurito es un problema que no está solucionado en la actualidad. A pesar de utilizar diferentes opciones terapéuticas, ya que en el momento actual no existen otras, los nefrólogos no están satisfechos con los resultados por la baja eficacia de las mismas (107 nefrólogos, 79%), seguido por la baja adherencia (22 nefrólogos, 16%) y los efectos secundarios indeseables (22 nefrólogos, 16%).

El Pa-ERC es un síntoma común en los pacientes con ERC, siendo la prevalencia muy variable dependiendo de los estudios, desde un 20% hasta tan alta como un 90%18,19. Los análisis seriados del DOPPS realizados en pacientes en diálisis en 12 países muestran un descenso de la prevalencia del prurito (moderado-grave) desde el 45% en las primeras fases del estudio hasta un 28% en las ultimas6. En una publicación de este mismo estudio, más reciente, se mostró que la prevalencia de Pa-ERC moderado-grave en España es de uno de cada 3 pacientes (36%) y si se incluye a pacientes con purito leve, alcanzaría casi el 70%8. Los nefrólogos que participaron en nuestra encuesta piensan que el Pa-ERC es un problema mucho menos prevalente de las cifras que presentan los artículos publicados, así solo un 16% creen que la prevalencia es mayor del 20%. En muchas ocasiones, el paciente renal no es consciente de que el prurito es un síntoma asociado a su enfermedad, por lo que ni siquiera se lo comenta al nefrólogo. Este aspecto junto con la ausencia de un tratamiento efectivo ha hecho que este antiguo problema haya sido olvidado y que realmente desconozcamos su prevalencia actual y el impacto sobre la calidad de vida.

Solo un 6% de los nefrólogos que han respondido a esta encuesta utilizan escalas para la medición de la intensidad del prurito y la mayoría de ellos no lo tienen codificado en la historia electrónica y comentan que el diagnóstico viene dado por la manifestación del paciente, por lo que, si no se lo cuenta el paciente, no lo diagnostican. De hecho, es posible que muchos de los pacientes le cuenten que tienen prurito al dermatólogo u otros especialistas, y no al nefrólogo. DOPPS 4-6 identifica un perfil de pacientes con mayor riesgo de prurito: edad avanzada, mayor comorbilidad y catéter venoso central como acceso vascular. Los pacientes con comorbilidades tales como diabetes mellitus, enfermedad pulmonar, tabaquismo, hipertensión, índice de masa corporal elevado, leucocitosis, hemoglobina y albúmina más bajas tienen mayor incidencia de prurito. Identificar este perfil de pacientes de riesgo puede facilitar la realización de escalas de medición del prurito20. La evaluación de la intensidad del prurito es compleja al tratarse de un síntoma bastante subjetivo, y la herramienta más usada para evaluarlo es la escala visual analógica del prurito (Itch severity scale) (ISS)21. Otras escalas evalúan además de la intensidad el impacto emocional, social, laboral o calidad de vida como la escala modificada de Pauli-Magnus22, la escala 5-D itching scale o el Skindex-1023. Sin embargo, la codificación de este síntoma y la valoración de la intensidad del mismo no se recogen en la historia clínica del paciente ERCA-diálisis. Aunque en el CIE-10 (décima revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades y Trastornos relacionados con la Salud Mental) no hay una codificación específica, se puede encontrar una clasificación de prurito por área corporal o prurito no específico que podría considerarse para la codificación del Pa-ERC.

Se ha descrito que la fisiopatología del Pa-ERC es multifactorial y causada por depósito de toxinas, desregulación del sistema opioide, disfunción del sistema inmunológico y neuropatía periférica17. La mayoría de los nefrólogos que participaron en la encuesta siguen pensando que el principal mecanismo implicado en la fisiopatología son las toxinas urémicas, pero algunos opinan que es la desregulación del sistema opioide (16%), o la neuropatía periférica (14%), mientras unos pocos (9%) lo atribuyen a la desregulación del sistema inmune. Históricamente, la hiperfosfatemia se había implicado como una causa de prurito, sin embargo, los estudios en pacientes en diálisis no han encontrado una relación entre prurito y parámetros del metabolismo óseo como calcio, PTH y fosforo5. Además, es posible que actualmente no tengamos pacientes con hiperfosfatemia grave persistente como hace 2 décadas gracias a los nuevos tratamientos, y por ello haya perdido protagonismo como causa de prurito.

La microinflamación tanto a nivel cutáneo como sistémico ha sido propuesta en los últimos años como uno de los principales factores responsables del Pa-ERC. A nivel sistémico, diversos estudios observacionales han demostrado cómo los pacientes en diálisis con prurito presentan una proporción significativamente mayor de diversos marcadores de inflamación, incluyendo células Th1, niveles de proteína C reactiva, IL-6 e IL-2, en comparación con los pacientes sin prurito24.Otros marcadores inflamatorios como la leucocitosis, la elevación de ferritina o el descenso de albúmina se han asociado también a la aparición de prurito25. Recientemente, se ha postulado que el prurito se asocia con niveles elevados de prostaglandinas E2 y el tratamiento con ácidos omega-3 podría mejorarlo26.

En la actualidad, la desregulación del sistema opioide quizá sea la hipótesis que más relevancia tiene. Se hipotetiza que la ERC implica un desequilibrio entre los receptores opioides mu (μ) y kappa (κ), que son antagonistas entre sí, con un desbalance a favor de los receptores μ. Por tanto, el prurito aumenta por la activación del receptor μ o el bloqueo del receptor κ y disminuye por la activación del receptor κ o el bloqueo del receptor μ. El prurito es un efecto adverso común tras la administración de agonistas μ, y podría estar mediado por la modulación de la transmisión serotoninérgica y la activación del asta dorsal y del centro del picor en el sistema nervioso central27.

Casi todos los nefrólogos que participaron en la encuesta coinciden en que el Pa-ERC afecta de forma importante a la calidad de vida de nuestros pacientes. De hecho, afecta la calidad del sueño, aumentando la depresión y a su vez implicando mayores tasas de abandono de diálisis y tasas de desempleo28. Además, la bacteriemia y la septicemia son más comunes en pacientes con prurito moderado-grave que en pacientes sin prurito5. Todo ello resulta en un aumento del riesgo de hospitalización y muerte.

Se ha descrito que el Pa-ERC en un 50% es tratado por los nefrólogos, en un 24% por el dermatólogo y en un 19% por el médico de atención primaria4. Como existen muchos factores implicados en la fisiopatología del Pa-ERC, y estos factores varían de forma importante entre los pacientes, no existe un tratamiento universal que se pueda aplicar a todos ellos. Además, en muchos casos el Pa-ERC no responde a ninguno de los tratamientos disponibles. Todas estas circunstancias se ven reflejadas en la variabilidad de tratamientos aplicados por los nefrólogos que han participado en la encuesta, como se muestra en la figura 2.

Los antihistamínicos son la opción terapéutica más utilizada, principalmente como opción de primera línea, por un 96% de los nefrólogos según la encuesta. La liberación de histamina se puede inhibir por 2 métodos: utilizando antagonistas de los receptores de histamina como hidroxicina o fexofenadina, o inhibiendo la liberación de histamina con el uso de estabilizadores de los mastocitos como cromaglicato sódico o montelukast9. Sin embargo, los diferentes estudios muestran que el uso de antagonistas de los receptores de histamina no es efectivo en disminuir el prurito12. Los estabilizadores de los mastocitos tienen resultados dispares, algunos como sulfato de cinc, montelukast o cromoglicato muestran resultados positivos, otros como la nicotinamida no han logrado efectos positivos1,2. Por ello, es llamativo que tantos nefrólogos consideren los antihistamínicos como tratamiento de primera línea, los cuales no tienen la indicación para prurito. Cabe recordar que el Pa-ERC no se manifiesta con habones, propios de la urticaria, y es posible que el único efecto que aporten sea la sedación, que en algunas ocasiones podría favorecer el sueño pero que para algunos pacientes es un efecto secundario molesto.

Las cremas hidratantes y anestésicas son otro de los tratamientos más utilizados (93%, también mayoritariamente en primera línea) para disminuir el prurito. Aunque está claro que el tratamiento de la xerosis debe ser prioritario para evitar el prurito, no existen ensayos clínicos sobre cuál es la mejor crema en los pacientes en diálisis y sí existen pequeños estudios en los que el tratamiento de la piel seca mejora el prurito leve29,30.

En cuanto a tratamientos tópicos que actúan a través de las fibras C, la capsaicina ha mostrado en algunos pequeños estudios que puede localmente disminuir la liberación de la sustancia p en la piel, pero en un análisis sistemático los resultados no fueron convincentes respecto a su utilidad en el Pa-ERC31. Pramoxina es un anestésico local tópico que en un pequeño estudio aleatorizado doble ciego comparado con placebo redujo la intensidad del prurito32. Los corticoides fueron usados por un 39% de los nefrólogos encuestados. Los corticoides tópicos son ampliamente utilizados en lesiones dermatológicas asociadas con prurito, pero no han mostrado ninguna eficacia en el Pa-ERC12.

La modificación de la pauta de diálisis para aumentar la eficacia es otra de las opciones terapéuticas más usadas, casi un 70% de los encuestados, siendo utilizada en primera línea por un 36% de los nefrólogos. El KT/V se ha asociado de forma inversa con el Pa-ERC y la mayor eficacia dialítica mejora la intensidad del prurito en pacientes en hemodiálisis33. En el estudio DOPPS 1 también se encontraban diferencias en la prevalencia de prurito en función del Kt/V, no así en el DOPPS 24. Sin embargo, hay casos refractarios, en los que no existe relación entre eficacia dialítica y grado de Pa-ERC, y a pesar de la mejoría incuestionable de la eficacia dialítica con la hemodiafiltración on-line o diálisis expandida, el Pa-ERC sigue existiendo. Los filtros de polimetilmetacrilato han mostrado disminuciones de 1-2 puntos en la escala visual analógica del prurito. Tienen capacidad adsortiva de partículas de mediano y alto peso molecular34 y disminución de TN, aunque en un estudio los dializadores de polimetilmetacrilato demostraron disminuir el prurito de manera independiente a las concentraciones de TNF-α35.

La transmisión nerviosa a través de las fibras C es bloqueada por fármacos como gabapentina, pregabalina, capsaicina y pramoxina. Estos fármacos actúan inhibiendo la liberación de neurotransmisores desde las terminales nerviosas presinápticas, modulando el picor. La usaron un 62% de los nefrólogos participantes, principalmente como opción de segunda (40%) y tercera (14%) líneas (con uso fuera de ficha técnica). En un análisis sistemático que incluyó 7 estudios con gabapentina, se mostró que 6 de los 7 estudios fueron capaces de disminuir la intensidad del prurito. Sin embargo, no hay estudios sistemáticos en pacientes mayores de 65 años, perfil típico de los pacientes en diálisis, ni tampoco estudios de larga duración. Siempre con este tipo de fármacos hay que tener precaución con los efectos secundarios (síntomas neurológicos, mayor riesgo de caídas y de fracturas), iniciando el tratamiento con dosis bajas que se pueden ir aumentando según tolerancia36. Los pacientes intolerantes a gabapentina pueden ser tratados con pregabalina que es superior en farmacocinética y farmacodinámica37.

La fototerapia ha sido una técnica muy utilizada a partir de los años 70 para el tratamiento del Pa-ERC intratable. La radiación ultravioleta B ha mostrado ser efectiva en los estudios publicados y en la mayoría de los enfermos tratados. El principal problema es la duración del tratamiento porque la desaparición del prurito se asocia con tratamientos de larga duración, incluso de más de 2 años y las recurrencias tras la suspensión de la terapia son muy frecuentes, aparte del aumento de tiempo añadido a la diálisis38. La luz UVA no ha mostrado resultados positivos en el tratamiento del Pa-ERC39. La fototerapia tras derivación al dermatólogo sigue siendo una opción terapéutica elegida como segunda línea por el 13% de los nefrólogos y como tercera línea por el 20%. Sin embargo, cabe mencionar que su uso prolongado podría favorecer la aparición de cáncer cutáneo26. Además, no todos los hospitales disponen de esta técnica y requiere de desplazamiento y tiempo del paciente, aspecto ya de por sí afectado en los pacientes en hemodiálisis.

Los antidepresivos son elegidos por el 38% de los nefrólogos, la mayoría en segunda o tercera línea de tratamiento. Mirtazapina es un antagonista serotoninérgico que también tiene acción antihistamínica. En un ensayo clínico se incluyeron 77 pacientes tratados inicialmente con gabapentina y posteriormente con mirtazapina, disminuyendo la intensidad del prurito40. La sertralina se utiliza para disminuir el prurito de origen colestásico, y ha demostrado su eficacia en el prurito urémico a dosis de 50mg/día41.

Los antagonistas/agonistas de opioides solo los utilizan un 13% de los nefrólogos en segunda línea y un 10% en tercera (fig. 2). Mientras que los agonistas de receptores κ tienen un efecto antipruriginoso, los agonistas de receptores μ pueden aumentarlo y viceversa. Teniendo en cuenta que varios de los nuevos agonistas κ que comentaremos más adelante todavía no están disponibles en el momento actual en nuestro país, suponemos que el 24% de los nefrólogos que usan agonistas/antagonistas de opioides como segunda y tercera línea se referían a naltrexona, que es antagonista de receptores μ. Sin embargo, los resultados obtenidos con este fármaco son inconsistentes y en general no es recomendado por sus potenciales efectos secundarios42, constituyendo un problema en aquellos pacientes con dolor crónico que requieren de mórficos.

Difelikefalin es un agonista específico y altamente selectivo de los receptores opioides κ periféricos, situados en neuronas sensoriales periféricas (suprimiendo la señal del dolor y regulando la respuesta de las fibras-c a los pruritógenos) y células inmunes (con capacidad de reducir la secreción de citoquinas proinflamatorias), ambos implicados en la fisiopatología del Pa-ERC43. En un ensayo clínico fase 3 los pacientes en hemodiálisis con Pa-ERC mostraron una mejoría importante en la sintomatología y en la calidad de vida44. El 52% de los pacientes tratados con difelikefalin consiguieron una reducción del prurito de al menos 3 puntos en la escala visual analógica del picor, cambio considerado clínicamente significativo, mientras que en el brazo de placebo solo lo consiguieron un 31%. Algunos efectos adversos como diarrea, mareos y vómitos fueron algo más frecuentes en los pacientes que recibieron difelikefalin que en los que recibieron placebo y se redujeron a lo largo del tiempo. Además, no se acompañaron de euforia, disforia o alucinaciones. Al suspenderlos, no hubo casos de dependencia física a opioides. En agosto de 2021 recibió la aprobación de la FDA para su uso en Pa-ERC, pero todavía no está disponible en Europa.

Nalfurafina es un agonista periférico de los receptores κ, pero que tiene también efectos a nivel central. Asimismo ha mostrado en un ensayo clínico aleatorizado que puede reducir el prurito comparado con placebo45. Su efecto sobre Pa-ERC en ensayos aleatorizados fue menor que el de la gabapentina, y su efecto secundario más común es el insomnio. Actualmente tiene la indicación en Pa-ERC refractario en pacientes de hemodiálisis en Japón46 pero, sin embargo, el estudio de fase 3 europeo no mostró una diferencia significativa respecto a placebo en el criterio de valoración principal47.

Nalbufina, un antagonista del receptor de opioides μ y un agonista del receptor de opioides κ, ha mejorado el prurito en los pacientes con hemodiálisis sin diferencias en los eventos adversos graves entre los grupos, aunque no disponemos de datos a largo plazo48.

Las cremas tópicas que contienen cannabinoides han sido utilizadas como tratamiento del Pa-ERC, en EE. UU. y Canadá, mostrando beneficios potenciales. El mecanismo de acción de los cannabinoides para tratar el prurito parece ser su capacidad para atacar la inflamación y el dolor. El cannabidiol y tetrahidrocannabinol se unen a los canales iónicos del potencial receptor transitorio ionotrópico (TRP) (TRPV1-4, TRPA1 y TRPM8), que se ha demostrado que desempeñan un papel en la compleja red de comunicación intercelular cutánea entre los queratinocitos epidérmicos, las células inmunitarias y los nervios sensoriales, lo que lleva a la sensación de picazón. Aunque es prometedora la posibilidad de antagonizar o desensibilizar dichos canales de TRP aún no es posible sacar conclusiones49.

Se están empezando a realizar ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales, por ejemplo, con nevolizumab50, un anticuerpo anti IL-31 (citoquina inflamatoria), pero sin resultados satisfactorios por el momento.

Este estudio presenta algunas limitaciones como el posible sesgo de participación en la encuesta, limitado en su mayor parte a nefrólogos que trabajan en el ámbito hospitalario, por lo que los resultados pueden no ser extrapolables a pacientes incluidos en otras modalidades de terapia renal sustitutiva y la participación de nefrólogos, que probablemente estén más implicados en la problemática del prurito. Sin embargo, consideramos que es la primera encuesta realizada a nivel nacional ofreciendo una visión actual y real de un problema olvidado y frecuente en nuestros pacientes como es el prurito.

En conclusión, el Pa-ERC sigue siendo un problema actual, está infravalorado, infradiagnosticado, no codificado como diagnóstico o problema de salud y con falta de tratamientos indicados, eficaces y seguros. Necesitamos un mayor entendimiento de su fisiopatología y mejorar la estrategia terapéutica. Aunque todavía no hay ningún tratamiento disponible en nuestro país con indicación en Pa-ERC, varios tratamientos han sido estudiados recientemente con esta indicación y población especifica en Pa-ERC y con resultados muy prometedores. Es posible que la llegada de nuevos tratamientos efectivos despierte de nuevo el interés de la comunidad nefrológica por el Pa-ERC.

Por último, la SEN ha lanzado recientemente una nueva iniciativa denominada La Semana del Prurito que nos ayudará a tener mayor conocimiento acerca de la prevalencia del prurito en España, así como indicios acerca de cómo puede afectar la calidad de vida del paciente con Pa- ERC.