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inhibici&#243;n de apoptosis&#44; generaci&#243;n de nueva membrana basal&#44; miog&#233;nesis vascular y&#44; por &#250;ltimo&#44; remodelado vascular que dar&#225; lugar a un sistema vascular maduro 1-2&#46; La angiog&#233;nesis interviene en los procesos fisiol&#243;gicos de reproducci&#243;n y reparaci&#243;n tisular&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de la angiog&#233;nesis tambi&#233;n puede acarrear diversas complicaciones patol&#243;gicas&#44; como por ejemplo&#44; artrosis&#44; neovascularizaci&#243;n ocular&#44; psoriasis&#44; hemangiomas&#44; etc&#46; Finalmente&#44; es bien conocido que el crecimiento tumoral y metast&#225;tico son angiog&#233;nesis-dependiente 3&#46; Los recientes descubrimientos sobre la influencia de factores de crecimiento en el desarrollo y maduraci&#243;n de la vasculatura han propiciado la b&#250;squeda de nuevas terapias pro o anti-angiog&#233;nicas basadas en la administraci&#243;n de factores de crecimiento&#44; o bien&#44; de inhibidores angiog&#233;nicos&#46; Aunque estas estrategias son prometedoras&#44; es necesario un mayor y m&#225;s profundo conocimiento de las bases moleculares que regulan y dirigen las diferentes etapas que engloba la angiog&#233;nesis&#44; as&#237; como la caracterizaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que dirigen este fen&#243;meno&#46; Por lo tanto&#44; el objetivo de esta revisi&#243;n es resumir los &#250;ltimos avances publicados sobre la participaci&#243;n de la v&#237;a de transducci&#243;n de se&#241;al PI3- quinasa&#47;Akt&#47;eNOS&#44; en los procesos pro-angiog&#233;nicos de citoprotecci&#243;n&#44; migraci&#243;n celular y remodelado vascular&#46; REGULACI&#211;N DE LOS PROCESOS ANGIOG&#201;NICOS A TRAV&#201;S DE LOS ENZIMAS FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA &#40;PI3-QUINASA&#41;&#44; AKT Y SINTASA ENDOTELIAL DEL &#211;XIDO N&#205;TRICO &#40;eNOS&#41; Muchas rutas de transducci&#243;n de se&#241;ales convergen o regulan el enzima PI3-quinasa&#46; Diferentes est&#237;mulos &#40;p&#46;ej&#58; la activaci&#243;n de receptores del tipo tirosina quinasa&#44; la activaci&#243;n de receptores con siete dominios transmembranales acoplados a prote&#237;nas G y la activaci&#243;n de la prote&#237;na Ras&#41; pueden reclutar en membrana y activar a PI3-quinasa&#46; Una vez activo&#44; este enzima cataliza la fosforilaci&#243;n en la posici&#243;n 3&#39;-OH de los anillos porfir&#237;nicos de fosfatidilinositoles &#40;PI&#41; espec&#237;ficos&#44; dando como productos de esta reacci&#243;n fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;-bisfosfato y fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;5-trifosfato&#46; Estos l&#237;pidos son potentes efectores reconocidos por prote&#237;nas que contienen dominios PH &#40;pleckstrin homology domains&#41;&#44; como es el caso del enzima serina&#47;treonina quinasa PKB&#47;Akt 4&#46; El dominio PH de Akt recluta a este enzima en la membrana mediante el reconocimiento de l&#237;pidos inositoles generados por la activaci&#243;n de PI3-quinasa&#46; Este cambio de localizaci&#243;n celular&#44; permite que Akt sea fosforilado por enzimas de la familia PDKs &#40;phosphoinositide-dependent kinases&#41; en Tre-308 y Ser-473&#44; activando de esta manera su actividad catal&#237;tica&#46; El enzima Akt activado fosforila los amino&#225;cidos serina o treonina de multitud de 13 M&#46; MORALES RUIZ prote&#237;nas que poseen la secuencia aminoac&#237;dica consenso RxRxxS&#47;T en su estructura primaria&#59; generando se&#241;ales de citoprotecci&#243;n 5&#46; Estudios recientes han demostrado que Akt fosforila a la eNOS en su residuo serina 1179 &#40;en la secuencia bovina o serina 1177 en la secuencia humana&#41;&#44; resultando en la activaci&#243;n de eNOS 6-7&#46; Este enzima cataliza la conversi&#243;n de L-arginina y O2 en citrulina y &#243;xido n&#237;trico&#44; mayoritariamente&#46; El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; es uno de los reguladores m&#225;s importantes del tono vascular que act&#250;a&#44; adem&#225;s&#44; como mediador biol&#243;gico en numerosas funciones fisiol&#243;gicas&#44; entre las que se encuentra la inducci&#243;n de la angiog&#233;nesis&#46; Estos hallazgos&#44; junto con art&#237;culos que demuestran que la activaci&#243;n de Akt es necesaria en los procesos de angiog&#233;nesis inducidos por VEGF &#40;vascular endothelial growth factor&#41; 8&#44; indican que la v&#237;a Akt&#47;eNOS es un componente necesario en la formaci&#243;n de nuevos vasos sangu&#237;neos&#46; Citoprotecci&#243;n En c&#233;lulas endoteliales vasculares el balance entre las se&#241;ales de citoprotecci&#243;n y de apoptosis contribuye a procesos fisiol&#243;gicos y fisiopatol&#243;gicos como angiog&#233;nesis&#44; homeostasis vascular y enfermedades isqu&#233;micas&#46; Uno de los enzimas que controla un mayor n&#250;mero de elementos englobados dentro de la compleja maquinaria apopt&#243;tica es Akt&#46; Esta prote&#237;na inhibe la apoptosis a trav&#233;s de su interacci&#243;n con Bad&#44; caspasa 9&#44; factores de transcripci&#243;n pertenecientes a la familia Forkhead y reguladores de NFkB &#40;nuclear factor-kappaB&#41; pertenecientes a la familia IKK &#40;IkappaB kinase&#41;&#44; cada uno de los cuales desempe&#241;a una funci&#243;n cr&#237;tica en el control de muerte celular 5&#46; Recientemente se ha descrito otra nueva funci&#243;n antiapopt&#243;tica de Akt a trav&#233;s de la regulaci&#243;n negativa de la prote&#237;na p38 MAPK &#40;p38 mitogen-activated protein kinase&#41;&#44; la cual es un importante modulador del programa proapopt&#243;tico en las c&#233;lulas endoteliales&#46; Akt ejerce su actividad inhibitoria sobre p38 fosforilando e inhibiendo la prote&#237;na MEKK3 &#40;MAPK&#47;ERK kinase kinase 3&#41;&#44; un activador del enzima p38 9&#46; El NO es otro regulador importante de apoptosis&#46; Aunque son bien conocidas las propiedades proapopt&#243;ticas de esta sustancia&#44; existe un gran n&#250;mero de evidencias que indican que bajas concentraciones de NO&#44; similares a las producidas en el endotelio en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; act&#250;an como est&#237;mulo citoprotector interfiriendo con v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;al que controlan los procesos de apoptosis 10&#46; De todas las funciones citoprotectoras del NO&#44; quiz&#225; la m&#225;s relevante sea la inhibici&#243;n 14 ejercida sobre caspasa-3 mediante S-nitrosilaci&#243;n de su residuo ciste&#237;na-163 11&#46; Estos datos indican que la activaci&#243;n de la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por agentes angiog&#233;nicos como VEGF es un componente de citoprotecci&#243;n necesario en el mantenimiento de nuevas estructuras vasculares&#46; Migraci&#243;n celular La quimiotaxis es un fen&#243;meno complejo estimulado por ligandos extracelulares que act&#250;an sobre receptores espec&#237;ficos &#40;p&#46;ej&#58; receptores acoplados a prote&#237;na G o receptores tirosina quinasa&#41;&#46; Algunos de los mecanismos implicados en este fen&#243;meno son&#44; la reorganizaci&#243;n cortical de actina en el extremo dirigido hacia el gradiente quimiot&#225;ctico&#44; polarizaci&#243;n en la localizaci&#243;n de mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; polimerizaci&#243;n y despolimerizaci&#243;n de filamentos de actina y ciclos de adhesi&#243;n y desuni&#243;n de la matriz extracelular 12-13&#46; La migraci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales vasculares es un proceso cr&#237;tico en angiog&#233;nesis&#44; mediante el que nuevos vasos crecen en condiciones fisiol&#243;gicas y fisiopatol&#243;gicas&#46; Este proceso est&#225; controlado por numerosos factores angiog&#233;nicos&#44; como NO 14-15&#44; VEGF 16&#44; bFGF &#40;basic fibroblast growth factor&#41; 17 y l&#237;pidos bioactivos como SPP &#40;sphingosine-1-phosphate&#41; 18&#46; Recientemente se han definido algunos de los mecanismos moleculares por los cuales la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS regula la migraci&#243;n celular inducida por VEGF y SPP&#46; VEGF es un factor de crecimiento angiog&#233;nico que act&#250;a a trav&#233;s de la uni&#243;n a receptores espec&#237;ficos de membrana del tipo tirosina quinasa&#44; causando la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n 19&#44; incluyendo PI3-quinasa&#47;Akt y la consiguiente inducci&#243;n de eNOS 6-7&#46; La activaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales con VEGF estimula la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina que dan lugar a estructuras especializadas&#44; como por ejemplo&#44; fibras de estr&#233;s y lamelipodios&#44; necesarias durante el proceso de quimiotaxis&#46; Evidencias directas obtenidas por Morales-Ruiz y cols&#46;20&#44; mostraron que c&#233;lulas endoteliales transducidas con un mutante dominante negativo de Akt no respondieron al est&#237;mulo quimiot&#225;ctico inducido por VEGF&#46; Adem&#225;s&#44; la acci&#243;n ejercida por VEGF sobre la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina fue completamente inhibida en las mismas condiciones experimentales&#46; Adicionalmente&#44; la supresi&#243;n en la s&#237;ntesis de NO en respuesta a la estimulaci&#243;n con VEGF aboli&#243; las propiedades quimiot&#225;cticas de este factor de crecimiento&#46; Aunque en el contexto de migraci&#243;n celular los efectos de NO no est&#225;n bien caracterizados&#44; PARTICIPACI&#211;N DE LA V&#205;A DE SE&#209;ALIZACI&#211;N&#46;&#46;&#46; esta sustancia podr&#237;a favorecer el fen&#243;meno de quimiotaxis influenciando el estado de fosforilaci&#243;n del enzima FAK &#40;focal adhesion kinase&#41; 21&#44; cuya actividad est&#225; relacionada con migraci&#243;n celular&#46; La v&#237;a PI3k&#47;Akt&#47;eNOS tambi&#233;n participa en los efectos migratorios inducidos por SPP&#46; Este l&#237;pido&#44; un producto del metabolismo de esfingomielina&#44; media su acci&#243;n a trav&#233;s de la interacci&#243;n con receptores de las familia EDG &#40;endothelial differentiation gene&#41; acoplados a prote&#237;na G&#46; Diferentes enzimas son activados en respuesta a SPP&#44; como por ejemplo ERK1&#47;2 y las prote&#237;nas monom&#233;ricas GTPasas Rho y Rac relacionadas con la reorganizaci&#243;n de filamentos de actina 22&#46; Recientemente se ha descrito la activaci&#243;nGi dependiente de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por SPP a trav&#233;s de su receptor EDG-1 23&#46; Estos autores demostraron tambi&#233;n que la regulaci&#243;n negativa de la PI3-quinasa inhibi&#243; la capacidad de SPP de inducir quimiotaxis&#46; En relaci&#243;n con esta observaci&#243;n&#44; estudios realizados por Lee M-J y cols&#46; 24&#44; demuestran que Akt fosforila al receptor EDG-1 en su residuo treonina 236&#44; posibilitando de esta manera la respuesta quimiot&#225;ctica inducida por SPP&#46; Adem&#225;s&#44; la transactivaci&#243;n de EDG-1 mediada por Akt no es requerida para la transducci&#243;n de se&#241;al Gi-dependiente pero si indispensable para la activaci&#243;n de la prote&#237;na Rac&#44; reorganizaci&#243;n cortical de actina e inducci&#243;n de angiog&#233;nesis in vitro e in vivo&#46; En resumen&#44; estos trabajos muestran una nueva propiedad de la multifuncional prote&#237;na quinasa-Akt que puede actuar como inductora de migraci&#243;n celular en respuesta a VEGF y SPP y&#44; por lo tanto&#44; como reguladora de angiog&#233;nesis&#46; NO y remodelado vascular Los procesos anteriormente mencionados &#40;citoprotecci&#243;n y migraci&#243;n celular&#41; dependen exclusivamente de c&#233;lulas endoteliales&#46; El endotelio s&#243;lo puede iniciar&#44; pero no completar angiog&#233;nesis&#46; Por lo tanto&#44; se tiene que considerar la participaci&#243;n de otros tipos celulares y mecanismos que posibiliten el desarrollo de una vasculatura funcional&#44; como por ejemplo&#44; el remodelado vascular&#46; Cambios cr&#243;nicos en el flujo sangu&#237;neo causan alteraciones en la arquitectura del vaso para normalizar el estr&#233;s de cizallamiento experimentado por el endotelio&#46; De esta manera&#44; un incremento del flujo sangu&#237;neo est&#225; asociado a un incremento en el di&#225;metro del lumen del vaso y&#44; por el contrario&#44; una disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo produce una reducci&#243;n en el di&#225;metro de los vasos arteriales&#46; El endotelio que rodea el lumen&#44; es el encargado de actuar como captador de estas fuerzas mec&#225;nicas y de traducir estos eventos a se&#241;ales bioqu&#237;micas que regular&#225;n el tono y la arquitectura vascular 25&#46; Estudios con ratones mutantes nulos confirman que uno de los principales efectores endoteliales que interviene en el remodelado vascular es el NO&#46; Recientemente&#44; Rudic y cols&#46; 26&#44; desarrollaron un modelo experimental de remodelado vascular en rat&#243;n&#44; en el que la ligadura de la arteria car&#243;tida externa izquierda durante dos semanas provoc&#243; una reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen de la arteria car&#243;tida com&#250;n&#46; Una observaci&#243;n interesante fue que la reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen&#44; tras la ligadura de la car&#243;tida externa izquierda&#44; no fue observada en ratones mutantes nulos para el gen eNOS&#46; Adem&#225;s&#44; la capa media de la arteria que recibi&#243; el est&#237;mulo de remodelado vascular present&#243; hiperplasia&#44; en concordancia con la propiedad ya descrita del NO de actuar como un agente inhibidor de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas 27&#46; Estos datos sugieren que un defecto primario en la s&#237;ntesis de NO puede promover un remodelado anormal e inducir cambios fisiopatol&#243;gicos en la arquitectura arterial asociados a cuadros cl&#237;nicos complejos&#44; como la hipertensi&#243;n arterial y la aterosclerosis&#46; CONCLUSIONES En este art&#237;culo solamente se ha revisado la implicaci&#243;n de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS en la angiog&#233;nesis&#44; sin hacer referencia a la funci&#243;n angiog&#233;nica de otras v&#237;as ya bien descritas&#46; En resumen&#44; los factores VEGF y SPP activan el enzima Akt a trav&#233;s de la acci&#243;n de PI3-quinasa&#44; cuya actividad es necesaria para inducir cambios en la organizaci&#243;n cortical de actina y promover quimiotaxis en c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de Akt se asocia a su vez con la activaci&#243;n de eNOS y el consiguiente aumento en la producci&#243;n de NO&#46; Esta inducci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico es necesaria en el mantenimiento de las propiedades quimiot&#225;cticas de VEGF&#44; mientras que SPP induce migraci&#243;n celular de forma &#243;xido n&#237;trico-independiente&#46; El NO&#44; adem&#225;s&#44; regula el tono y el remodelado vascular&#44; permitiendo de esta manera el desarrollo de una vasculatura funcional&#46; En conclusi&#243;n&#44; los estudios anteriormente descritos sugieren un modelo de acci&#243;n de los enzimas&#44; PI3-quinasa&#44; Akt y eNOS en los mecanismos de desarrollo y mantenimiento de una vasculatura madura&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los esfuerzos dirigidos a caracterizar las bases moleculares de la angiog&#233;nesis ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; aunque los actuales 15 M&#46; MORALES RUIZ conocimientos ya est&#225;n siendo utilizando en estudios cl&#237;nicos&#44; es necesario una m&#225;s completa caracterizaci&#243;n de estos mecanismos reguladores para posibilitar el dise&#241;o de estrategias m&#225;s efectivas y seguras&#46; En el futuro&#44; probablemente&#44; estos esfuerzos permitir&#225;n el uso generalizado de la terapia angiog&#233;nica&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Carmeliet P&#58; Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis&#46; 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Participación de la vía de señalización PI-3 kinasa/Akt/sintasa endotelial del óxido nítrico en procesos de angiogénesis y remodelado vascular
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M. MORALES
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NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 5. 2002 II. REMODELADO VASCULAR Y ANGIOGÉNESIS EN EL SISTEMA CIRCULATORIO Participación de la vía de señalización fosfatidilinositol 3 quinasa/Akt/sintasa endotelial del óxido nítrico en procesos de angiogénesis y remodelado vascular M. Morales Ruiz Laboratorio Hormonal. Hospital Clínic Universitari. Universidad de Barcelona. Barcelona. INTRODUCCIÓN El término angiogénesis engloba un conjunto de mecanismos biológicos dirigidos a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. Existe una serie de etapas secuenciales que dirigen este proceso: liberación de proteasas sintetizadas en el endotelio, degradación de la membrana basal que rodea el vaso existente, migración de células endoteliales, proliferación endotelial, morfogénesis, inhibición de apoptosis, generación de nueva membrana basal, miogénesis vascular y, por último, remodelado vascular que dará lugar a un sistema vascular maduro 1-2. La angiogénesis interviene en los procesos fisiológicos de reproducción y reparación tisular. Sin embargo, el desarrollo de la angiogénesis también puede acarrear diversas complicaciones patológicas, como por ejemplo, artrosis, neovascularización ocular, psoriasis, hemangiomas, etc. Finalmente, es bien conocido que el crecimiento tumoral y metastático son angiogénesis-dependiente 3. Los recientes descubrimientos sobre la influencia de factores de crecimiento en el desarrollo y maduración de la vasculatura han propiciado la búsqueda de nuevas terapias pro o anti-angiogénicas basadas en la administración de factores de crecimiento, o bien, de inhibidores angiogénicos. Aunque estas estrategias son prometedoras, es necesario un mayor y más profundo conocimiento de las bases moleculares que regulan y dirigen las diferentes etapas que engloba la angiogénesis, así como la caracterización de las vías de señalización que dirigen este fenómeno. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión es resumir los últimos avances publicados sobre la participación de la vía de transducción de señal PI3- quinasa/Akt/eNOS, en los procesos pro-angiogénicos de citoprotección, migración celular y remodelado vascular. REGULACIÓN DE LOS PROCESOS ANGIOGÉNICOS A TRAVÉS DE LOS ENZIMAS FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA (PI3-QUINASA), AKT Y SINTASA ENDOTELIAL DEL ÓXIDO NÍTRICO (eNOS) Muchas rutas de transducción de señales convergen o regulan el enzima PI3-quinasa. Diferentes estímulos (p.ej: la activación de receptores del tipo tirosina quinasa, la activación de receptores con siete dominios transmembranales acoplados a proteínas G y la activación de la proteína Ras) pueden reclutar en membrana y activar a PI3-quinasa. Una vez activo, este enzima cataliza la fosforilación en la posición 3'-OH de los anillos porfirínicos de fosfatidilinositoles (PI) específicos, dando como productos de esta reacción fosfatidilinositol 3,4,-bisfosfato y fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato. Estos lípidos son potentes efectores reconocidos por proteínas que contienen dominios PH (pleckstrin homology domains), como es el caso del enzima serina/treonina quinasa PKB/Akt 4. El dominio PH de Akt recluta a este enzima en la membrana mediante el reconocimiento de lípidos inositoles generados por la activación de PI3-quinasa. Este cambio de localización celular, permite que Akt sea fosforilado por enzimas de la familia PDKs (phosphoinositide-dependent kinases) en Tre-308 y Ser-473, activando de esta manera su actividad catalítica. El enzima Akt activado fosforila los aminoácidos serina o treonina de multitud de 13 M. MORALES RUIZ proteínas que poseen la secuencia aminoacídica consenso RxRxxS/T en su estructura primaria; generando señales de citoprotección 5. Estudios recientes han demostrado que Akt fosforila a la eNOS en su residuo serina 1179 (en la secuencia bovina o serina 1177 en la secuencia humana), resultando en la activación de eNOS 6-7. Este enzima cataliza la conversión de L-arginina y O2 en citrulina y óxido nítrico, mayoritariamente. El óxido nítrico (NO) es uno de los reguladores más importantes del tono vascular que actúa, además, como mediador biológico en numerosas funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la inducción de la angiogénesis. Estos hallazgos, junto con artículos que demuestran que la activación de Akt es necesaria en los procesos de angiogénesis inducidos por VEGF (vascular endothelial growth factor) 8, indican que la vía Akt/eNOS es un componente necesario en la formación de nuevos vasos sanguíneos. Citoprotección En células endoteliales vasculares el balance entre las señales de citoprotección y de apoptosis contribuye a procesos fisiológicos y fisiopatológicos como angiogénesis, homeostasis vascular y enfermedades isquémicas. Uno de los enzimas que controla un mayor número de elementos englobados dentro de la compleja maquinaria apoptótica es Akt. Esta proteína inhibe la apoptosis a través de su interacción con Bad, caspasa 9, factores de transcripción pertenecientes a la familia Forkhead y reguladores de NFkB (nuclear factor-kappaB) pertenecientes a la familia IKK (IkappaB kinase), cada uno de los cuales desempeña una función crítica en el control de muerte celular 5. Recientemente se ha descrito otra nueva función antiapoptótica de Akt a través de la regulación negativa de la proteína p38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase), la cual es un importante modulador del programa proapoptótico en las células endoteliales. Akt ejerce su actividad inhibitoria sobre p38 fosforilando e inhibiendo la proteína MEKK3 (MAPK/ERK kinase kinase 3), un activador del enzima p38 9. El NO es otro regulador importante de apoptosis. Aunque son bien conocidas las propiedades proapoptóticas de esta sustancia, existe un gran número de evidencias que indican que bajas concentraciones de NO, similares a las producidas en el endotelio en condiciones fisiológicas, actúan como estímulo citoprotector interfiriendo con vías de transducción de señal que controlan los procesos de apoptosis 10. De todas las funciones citoprotectoras del NO, quizá la más relevante sea la inhibición 14 ejercida sobre caspasa-3 mediante S-nitrosilación de su residuo cisteína-163 11. Estos datos indican que la activación de la vía PI3quinasa/Akt/eNOS mediada por agentes angiogénicos como VEGF es un componente de citoprotección necesario en el mantenimiento de nuevas estructuras vasculares. Migración celular La quimiotaxis es un fenómeno complejo estimulado por ligandos extracelulares que actúan sobre receptores específicos (p.ej: receptores acoplados a proteína G o receptores tirosina quinasa). Algunos de los mecanismos implicados en este fenómeno son, la reorganización cortical de actina en el extremo dirigido hacia el gradiente quimiotáctico, polarización en la localización de moléculas de señalización, polimerización y despolimerización de filamentos de actina y ciclos de adhesión y desunión de la matriz extracelular 12-13. La migración de células endoteliales vasculares es un proceso crítico en angiogénesis, mediante el que nuevos vasos crecen en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Este proceso está controlado por numerosos factores angiogénicos, como NO 14-15, VEGF 16, bFGF (basic fibroblast growth factor) 17 y lípidos bioactivos como SPP (sphingosine-1-phosphate) 18. Recientemente se han definido algunos de los mecanismos moleculares por los cuales la vía PI3quinasa/Akt/eNOS regula la migración celular inducida por VEGF y SPP. VEGF es un factor de crecimiento angiogénico que actúa a través de la unión a receptores específicos de membrana del tipo tirosina quinasa, causando la activación de varias vías de señalización 19, incluyendo PI3-quinasa/Akt y la consiguiente inducción de eNOS 6-7. La activación de células endoteliales con VEGF estimula la reorganización de los filamentos de actina que dan lugar a estructuras especializadas, como por ejemplo, fibras de estrés y lamelipodios, necesarias durante el proceso de quimiotaxis. Evidencias directas obtenidas por Morales-Ruiz y cols.20, mostraron que células endoteliales transducidas con un mutante dominante negativo de Akt no respondieron al estímulo quimiotáctico inducido por VEGF. Además, la acción ejercida por VEGF sobre la reorganización de los filamentos de actina fue completamente inhibida en las mismas condiciones experimentales. Adicionalmente, la supresión en la síntesis de NO en respuesta a la estimulación con VEGF abolió las propiedades quimiotácticas de este factor de crecimiento. Aunque en el contexto de migración celular los efectos de NO no están bien caracterizados, PARTICIPACIÓN DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN... esta sustancia podría favorecer el fenómeno de quimiotaxis influenciando el estado de fosforilación del enzima FAK (focal adhesion kinase) 21, cuya actividad está relacionada con migración celular. La vía PI3k/Akt/eNOS también participa en los efectos migratorios inducidos por SPP. Este lípido, un producto del metabolismo de esfingomielina, media su acción a través de la interacción con receptores de las familia EDG (endothelial differentiation gene) acoplados a proteína G. Diferentes enzimas son activados en respuesta a SPP, como por ejemplo ERK1/2 y las proteínas monoméricas GTPasas Rho y Rac relacionadas con la reorganización de filamentos de actina 22. Recientemente se ha descrito la activaciónGi dependiente de la vía PI3-quinasa/Akt/eNOS mediada por SPP a través de su receptor EDG-1 23. Estos autores demostraron también que la regulación negativa de la PI3-quinasa inhibió la capacidad de SPP de inducir quimiotaxis. En relación con esta observación, estudios realizados por Lee M-J y cols. 24, demuestran que Akt fosforila al receptor EDG-1 en su residuo treonina 236, posibilitando de esta manera la respuesta quimiotáctica inducida por SPP. Además, la transactivación de EDG-1 mediada por Akt no es requerida para la transducción de señal Gi-dependiente pero si indispensable para la activación de la proteína Rac, reorganización cortical de actina e inducción de angiogénesis in vitro e in vivo. En resumen, estos trabajos muestran una nueva propiedad de la multifuncional proteína quinasa-Akt que puede actuar como inductora de migración celular en respuesta a VEGF y SPP y, por lo tanto, como reguladora de angiogénesis. NO y remodelado vascular Los procesos anteriormente mencionados (citoprotección y migración celular) dependen exclusivamente de células endoteliales. El endotelio sólo puede iniciar, pero no completar angiogénesis. Por lo tanto, se tiene que considerar la participación de otros tipos celulares y mecanismos que posibiliten el desarrollo de una vasculatura funcional, como por ejemplo, el remodelado vascular. Cambios crónicos en el flujo sanguíneo causan alteraciones en la arquitectura del vaso para normalizar el estrés de cizallamiento experimentado por el endotelio. De esta manera, un incremento del flujo sanguíneo está asociado a un incremento en el diámetro del lumen del vaso y, por el contrario, una disminución del flujo sanguíneo produce una reducción en el diámetro de los vasos arteriales. El endotelio que rodea el lumen, es el encargado de actuar como captador de estas fuerzas mecánicas y de traducir estos eventos a señales bioquímicas que regularán el tono y la arquitectura vascular 25. Estudios con ratones mutantes nulos confirman que uno de los principales efectores endoteliales que interviene en el remodelado vascular es el NO. Recientemente, Rudic y cols. 26, desarrollaron un modelo experimental de remodelado vascular en ratón, en el que la ligadura de la arteria carótida externa izquierda durante dos semanas provocó una reducción en el diámetro del lumen de la arteria carótida común. Una observación interesante fue que la reducción en el diámetro del lumen, tras la ligadura de la carótida externa izquierda, no fue observada en ratones mutantes nulos para el gen eNOS. Además, la capa media de la arteria que recibió el estímulo de remodelado vascular presentó hiperplasia, en concordancia con la propiedad ya descrita del NO de actuar como un agente inhibidor de la proliferación de células musculares lisas 27. Estos datos sugieren que un defecto primario en la síntesis de NO puede promover un remodelado anormal e inducir cambios fisiopatológicos en la arquitectura arterial asociados a cuadros clínicos complejos, como la hipertensión arterial y la aterosclerosis. CONCLUSIONES En este artículo solamente se ha revisado la implicación de la vía PI3-quinasa/Akt/eNOS en la angiogénesis, sin hacer referencia a la función angiogénica de otras vías ya bien descritas. En resumen, los factores VEGF y SPP activan el enzima Akt a través de la acción de PI3-quinasa, cuya actividad es necesaria para inducir cambios en la organización cortical de actina y promover quimiotaxis en células endoteliales. Además, la activación de Akt se asocia a su vez con la activación de eNOS y el consiguiente aumento en la producción de NO. Esta inducción de óxido nítrico es necesaria en el mantenimiento de las propiedades quimiotácticas de VEGF, mientras que SPP induce migración celular de forma óxido nítrico-independiente. El NO, además, regula el tono y el remodelado vascular, permitiendo de esta manera el desarrollo de una vasculatura funcional. En conclusión, los estudios anteriormente descritos sugieren un modelo de acción de los enzimas, PI3-quinasa, Akt y eNOS en los mecanismos de desarrollo y mantenimiento de una vasculatura madura. Durante los últimos años, los esfuerzos dirigidos a caracterizar las bases moleculares de la angiogénesis ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Sin embargo, aunque los actuales 15 M. MORALES RUIZ conocimientos ya están siendo utilizando en estudios clínicos, es necesario una más completa caracterización de estos mecanismos reguladores para posibilitar el diseño de estrategias más efectivas y seguras. En el futuro, probablemente, estos esfuerzos permitirán el uso generalizado de la terapia angiogénica. BIBLIOGRAFÍA 1. Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6: 389-395, 2000. 2. Risau W: Mechanisms of angiogenesis. Nature 386: 671-674, 1997. 3. Folkman J: Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1: 27-31, 1995. 4. Wymann MP, Pirola L: Structure and function of phosphoinositide 3-kinases. Biochim Biophys Acta 1436: 127-150, 1998. 5. 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