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inhibici&#243;n de apoptosis&#44; generaci&#243;n de nueva membrana basal&#44; miog&#233;nesis vascular y&#44; por &#250;ltimo&#44; remodelado vascular que dar&#225; lugar a un sistema vascular maduro 1-2&#46; La angiog&#233;nesis interviene en los procesos fisiol&#243;gicos de reproducci&#243;n y reparaci&#243;n tisular&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de la angiog&#233;nesis tambi&#233;n puede acarrear diversas complicaciones patol&#243;gicas&#44; como por ejemplo&#44; artrosis&#44; neovascularizaci&#243;n ocular&#44; psoriasis&#44; hemangiomas&#44; etc&#46; Finalmente&#44; es bien conocido que el crecimiento tumoral y metast&#225;tico son angiog&#233;nesis-dependiente 3&#46; Los recientes descubrimientos sobre la influencia de factores de crecimiento en el desarrollo y maduraci&#243;n de la vasculatura han propiciado la b&#250;squeda de nuevas terapias pro o anti-angiog&#233;nicas basadas en la administraci&#243;n de factores de crecimiento&#44; o bien&#44; de inhibidores angiog&#233;nicos&#46; Aunque estas estrategias son prometedoras&#44; es necesario un mayor y m&#225;s profundo conocimiento de las bases moleculares que regulan y dirigen las diferentes etapas que engloba la angiog&#233;nesis&#44; as&#237; como la caracterizaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que dirigen este fen&#243;meno&#46; Por lo tanto&#44; el objetivo de esta revisi&#243;n es resumir los &#250;ltimos avances publicados sobre la participaci&#243;n de la v&#237;a de transducci&#243;n de se&#241;al PI3- quinasa&#47;Akt&#47;eNOS&#44; en los procesos pro-angiog&#233;nicos de citoprotecci&#243;n&#44; migraci&#243;n celular y remodelado vascular&#46; REGULACI&#211;N DE LOS PROCESOS ANGIOG&#201;NICOS A TRAV&#201;S DE LOS ENZIMAS FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA &#40;PI3-QUINASA&#41;&#44; AKT Y SINTASA ENDOTELIAL DEL &#211;XIDO N&#205;TRICO &#40;eNOS&#41; Muchas rutas de transducci&#243;n de se&#241;ales convergen o regulan el enzima PI3-quinasa&#46; Diferentes est&#237;mulos &#40;p&#46;ej&#58; la activaci&#243;n de receptores del tipo tirosina quinasa&#44; la activaci&#243;n de receptores con siete dominios transmembranales acoplados a prote&#237;nas G y la activaci&#243;n de la prote&#237;na Ras&#41; pueden reclutar en membrana y activar a PI3-quinasa&#46; Una vez activo&#44; este enzima cataliza la fosforilaci&#243;n en la posici&#243;n 3&#39;-OH de los anillos porfir&#237;nicos de fosfatidilinositoles &#40;PI&#41; espec&#237;ficos&#44; dando como productos de esta reacci&#243;n fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;-bisfosfato y fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;5-trifosfato&#46; Estos l&#237;pidos son potentes efectores reconocidos por prote&#237;nas que contienen dominios PH &#40;pleckstrin homology domains&#41;&#44; como es el caso del enzima serina&#47;treonina quinasa PKB&#47;Akt 4&#46; El dominio PH de Akt recluta a este enzima en la membrana mediante el reconocimiento de l&#237;pidos inositoles generados por la activaci&#243;n de PI3-quinasa&#46; Este cambio de localizaci&#243;n celular&#44; permite que Akt sea fosforilado por enzimas de la familia PDKs &#40;phosphoinositide-dependent kinases&#41; en Tre-308 y Ser-473&#44; activando de esta manera su actividad catal&#237;tica&#46; El enzima Akt activado fosforila los amino&#225;cidos serina o treonina de multitud de 13 M&#46; MORALES RUIZ prote&#237;nas que poseen la secuencia aminoac&#237;dica consenso RxRxxS&#47;T en su estructura primaria&#59; generando se&#241;ales de citoprotecci&#243;n 5&#46; Estudios recientes han demostrado que Akt fosforila a la eNOS en su residuo serina 1179 &#40;en la secuencia bovina o serina 1177 en la secuencia humana&#41;&#44; resultando en la activaci&#243;n de eNOS 6-7&#46; Este enzima cataliza la conversi&#243;n de L-arginina y O2 en citrulina y &#243;xido n&#237;trico&#44; mayoritariamente&#46; El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; es uno de los reguladores m&#225;s importantes del tono vascular que act&#250;a&#44; adem&#225;s&#44; como mediador biol&#243;gico en numerosas funciones fisiol&#243;gicas&#44; entre las que se encuentra la inducci&#243;n de la angiog&#233;nesis&#46; Estos hallazgos&#44; junto con art&#237;culos que demuestran que la activaci&#243;n de Akt es necesaria en los procesos de angiog&#233;nesis inducidos por VEGF &#40;vascular endothelial growth factor&#41; 8&#44; indican que la v&#237;a Akt&#47;eNOS es un componente necesario en la formaci&#243;n de nuevos vasos sangu&#237;neos&#46; Citoprotecci&#243;n En c&#233;lulas endoteliales vasculares el balance entre las se&#241;ales de citoprotecci&#243;n y de apoptosis contribuye a procesos fisiol&#243;gicos y fisiopatol&#243;gicos como angiog&#233;nesis&#44; homeostasis vascular y enfermedades isqu&#233;micas&#46; Uno de los enzimas que controla un mayor n&#250;mero de elementos englobados dentro de la compleja maquinaria apopt&#243;tica es Akt&#46; Esta prote&#237;na inhibe la apoptosis a trav&#233;s de su interacci&#243;n con Bad&#44; caspasa 9&#44; factores de transcripci&#243;n pertenecientes a la familia Forkhead y reguladores de NFkB &#40;nuclear factor-kappaB&#41; pertenecientes a la familia IKK &#40;IkappaB kinase&#41;&#44; cada uno de los cuales desempe&#241;a una funci&#243;n cr&#237;tica en el control de muerte celular 5&#46; Recientemente se ha descrito otra nueva funci&#243;n antiapopt&#243;tica de Akt a trav&#233;s de la regulaci&#243;n negativa de la prote&#237;na p38 MAPK &#40;p38 mitogen-activated protein kinase&#41;&#44; la cual es un importante modulador del programa proapopt&#243;tico en las c&#233;lulas endoteliales&#46; Akt ejerce su actividad inhibitoria sobre p38 fosforilando e inhibiendo la prote&#237;na MEKK3 &#40;MAPK&#47;ERK kinase kinase 3&#41;&#44; un activador del enzima p38 9&#46; El NO es otro regulador importante de apoptosis&#46; Aunque son bien conocidas las propiedades proapopt&#243;ticas de esta sustancia&#44; existe un gran n&#250;mero de evidencias que indican que bajas concentraciones de NO&#44; similares a las producidas en el endotelio en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; act&#250;an como est&#237;mulo citoprotector interfiriendo con v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;al que controlan los procesos de apoptosis 10&#46; De todas las funciones citoprotectoras del NO&#44; quiz&#225; la m&#225;s relevante sea la inhibici&#243;n 14 ejercida sobre caspasa-3 mediante S-nitrosilaci&#243;n de su residuo ciste&#237;na-163 11&#46; Estos datos indican que la activaci&#243;n de la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por agentes angiog&#233;nicos como VEGF es un componente de citoprotecci&#243;n necesario en el mantenimiento de nuevas estructuras vasculares&#46; Migraci&#243;n celular La quimiotaxis es un fen&#243;meno complejo estimulado por ligandos extracelulares que act&#250;an sobre receptores espec&#237;ficos &#40;p&#46;ej&#58; receptores acoplados a prote&#237;na G o receptores tirosina quinasa&#41;&#46; Algunos de los mecanismos implicados en este fen&#243;meno son&#44; la reorganizaci&#243;n cortical de actina en el extremo dirigido hacia el gradiente quimiot&#225;ctico&#44; polarizaci&#243;n en la localizaci&#243;n de mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; polimerizaci&#243;n y despolimerizaci&#243;n de filamentos de actina y ciclos de adhesi&#243;n y desuni&#243;n de la matriz extracelular 12-13&#46; La migraci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales vasculares es un proceso cr&#237;tico en angiog&#233;nesis&#44; mediante el que nuevos vasos crecen en condiciones fisiol&#243;gicas y fisiopatol&#243;gicas&#46; Este proceso est&#225; controlado por numerosos factores angiog&#233;nicos&#44; como NO 14-15&#44; VEGF 16&#44; bFGF &#40;basic fibroblast growth factor&#41; 17 y l&#237;pidos bioactivos como SPP &#40;sphingosine-1-phosphate&#41; 18&#46; Recientemente se han definido algunos de los mecanismos moleculares por los cuales la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS regula la migraci&#243;n celular inducida por VEGF y SPP&#46; VEGF es un factor de crecimiento angiog&#233;nico que act&#250;a a trav&#233;s de la uni&#243;n a receptores espec&#237;ficos de membrana del tipo tirosina quinasa&#44; causando la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n 19&#44; incluyendo PI3-quinasa&#47;Akt y la consiguiente inducci&#243;n de eNOS 6-7&#46; La activaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales con VEGF estimula la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina que dan lugar a estructuras especializadas&#44; como por ejemplo&#44; fibras de estr&#233;s y lamelipodios&#44; necesarias durante el proceso de quimiotaxis&#46; Evidencias directas obtenidas por Morales-Ruiz y cols&#46;20&#44; mostraron que c&#233;lulas endoteliales transducidas con un mutante dominante negativo de Akt no respondieron al est&#237;mulo quimiot&#225;ctico inducido por VEGF&#46; Adem&#225;s&#44; la acci&#243;n ejercida por VEGF sobre la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina fue completamente inhibida en las mismas condiciones experimentales&#46; Adicionalmente&#44; la supresi&#243;n en la s&#237;ntesis de NO en respuesta a la estimulaci&#243;n con VEGF aboli&#243; las propiedades quimiot&#225;cticas de este factor de crecimiento&#46; Aunque en el contexto de migraci&#243;n celular los efectos de NO no est&#225;n bien caracterizados&#44; PARTICIPACI&#211;N DE LA V&#205;A DE SE&#209;ALIZACI&#211;N&#46;&#46;&#46; esta sustancia podr&#237;a favorecer el fen&#243;meno de quimiotaxis influenciando el estado de fosforilaci&#243;n del enzima FAK &#40;focal adhesion kinase&#41; 21&#44; cuya actividad est&#225; relacionada con migraci&#243;n celular&#46; La v&#237;a PI3k&#47;Akt&#47;eNOS tambi&#233;n participa en los efectos migratorios inducidos por SPP&#46; Este l&#237;pido&#44; un producto del metabolismo de esfingomielina&#44; media su acci&#243;n a trav&#233;s de la interacci&#243;n con receptores de las familia EDG &#40;endothelial differentiation gene&#41; acoplados a prote&#237;na G&#46; Diferentes enzimas son activados en respuesta a SPP&#44; como por ejemplo ERK1&#47;2 y las prote&#237;nas monom&#233;ricas GTPasas Rho y Rac relacionadas con la reorganizaci&#243;n de filamentos de actina 22&#46; Recientemente se ha descrito la activaci&#243;nGi dependiente de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por SPP a trav&#233;s de su receptor EDG-1 23&#46; Estos autores demostraron tambi&#233;n que la regulaci&#243;n negativa de la PI3-quinasa inhibi&#243; la capacidad de SPP de inducir quimiotaxis&#46; En relaci&#243;n con esta observaci&#243;n&#44; estudios realizados por Lee M-J y cols&#46; 24&#44; demuestran que Akt fosforila al receptor EDG-1 en su residuo treonina 236&#44; posibilitando de esta manera la respuesta quimiot&#225;ctica inducida por SPP&#46; Adem&#225;s&#44; la transactivaci&#243;n de EDG-1 mediada por Akt no es requerida para la transducci&#243;n de se&#241;al Gi-dependiente pero si indispensable para la activaci&#243;n de la prote&#237;na Rac&#44; reorganizaci&#243;n cortical de actina e inducci&#243;n de angiog&#233;nesis in vitro e in vivo&#46; En resumen&#44; estos trabajos muestran una nueva propiedad de la multifuncional prote&#237;na quinasa-Akt que puede actuar como inductora de migraci&#243;n celular en respuesta a VEGF y SPP y&#44; por lo tanto&#44; como reguladora de angiog&#233;nesis&#46; NO y remodelado vascular Los procesos anteriormente mencionados &#40;citoprotecci&#243;n y migraci&#243;n celular&#41; dependen exclusivamente de c&#233;lulas endoteliales&#46; El endotelio s&#243;lo puede iniciar&#44; pero no completar angiog&#233;nesis&#46; Por lo tanto&#44; se tiene que considerar la participaci&#243;n de otros tipos celulares y mecanismos que posibiliten el desarrollo de una vasculatura funcional&#44; como por ejemplo&#44; el remodelado vascular&#46; Cambios cr&#243;nicos en el flujo sangu&#237;neo causan alteraciones en la arquitectura del vaso para normalizar el estr&#233;s de cizallamiento experimentado por el endotelio&#46; De esta manera&#44; un incremento del flujo sangu&#237;neo est&#225; asociado a un incremento en el di&#225;metro del lumen del vaso y&#44; por el contrario&#44; una disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo produce una reducci&#243;n en el di&#225;metro de los vasos arteriales&#46; El endotelio que rodea el lumen&#44; es el encargado de actuar como captador de estas fuerzas mec&#225;nicas y de traducir estos eventos a se&#241;ales bioqu&#237;micas que regular&#225;n el tono y la arquitectura vascular 25&#46; Estudios con ratones mutantes nulos confirman que uno de los principales efectores endoteliales que interviene en el remodelado vascular es el NO&#46; Recientemente&#44; Rudic y cols&#46; 26&#44; desarrollaron un modelo experimental de remodelado vascular en rat&#243;n&#44; en el que la ligadura de la arteria car&#243;tida externa izquierda durante dos semanas provoc&#243; una reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen de la arteria car&#243;tida com&#250;n&#46; Una observaci&#243;n interesante fue que la reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen&#44; tras la ligadura de la car&#243;tida externa izquierda&#44; no fue observada en ratones mutantes nulos para el gen eNOS&#46; Adem&#225;s&#44; la capa media de la arteria que recibi&#243; el est&#237;mulo de remodelado vascular present&#243; hiperplasia&#44; en concordancia con la propiedad ya descrita del NO de actuar como un agente inhibidor de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas 27&#46; Estos datos sugieren que un defecto primario en la s&#237;ntesis de NO puede promover un remodelado anormal e inducir cambios fisiopatol&#243;gicos en la arquitectura arterial asociados a cuadros cl&#237;nicos complejos&#44; como la hipertensi&#243;n arterial y la aterosclerosis&#46; CONCLUSIONES En este art&#237;culo solamente se ha revisado la implicaci&#243;n de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS en la angiog&#233;nesis&#44; sin hacer referencia a la funci&#243;n angiog&#233;nica de otras v&#237;as ya bien descritas&#46; En resumen&#44; los factores VEGF y SPP activan el enzima Akt a trav&#233;s de la acci&#243;n de PI3-quinasa&#44; cuya actividad es necesaria para inducir cambios en la organizaci&#243;n cortical de actina y promover quimiotaxis en c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de Akt se asocia a su vez con la activaci&#243;n de eNOS y el consiguiente aumento en la producci&#243;n de NO&#46; Esta inducci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico es necesaria en el mantenimiento de las propiedades quimiot&#225;cticas de VEGF&#44; mientras que SPP induce migraci&#243;n celular de forma &#243;xido n&#237;trico-independiente&#46; El NO&#44; adem&#225;s&#44; regula el tono y el remodelado vascular&#44; permitiendo de esta manera el desarrollo de una vasculatura funcional&#46; En conclusi&#243;n&#44; los estudios anteriormente descritos sugieren un modelo de acci&#243;n de los enzimas&#44; PI3-quinasa&#44; Akt y eNOS en los mecanismos de desarrollo y mantenimiento de una vasculatura madura&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los esfuerzos dirigidos a caracterizar las bases moleculares de la angiog&#233;nesis ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; aunque los actuales 15 M&#46; MORALES RUIZ conocimientos ya est&#225;n siendo utilizando en estudios cl&#237;nicos&#44; es necesario una m&#225;s completa caracterizaci&#243;n de estos mecanismos reguladores para posibilitar el dise&#241;o de estrategias m&#225;s efectivas y seguras&#46; En el futuro&#44; probablemente&#44; estos esfuerzos permitir&#225;n el uso generalizado de la terapia angiog&#233;nica&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Carmeliet P&#58; Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis&#46; Nat Med 6&#58; 389-395&#44; 2000&#46; 2&#46; Risau W&#58; Mechanisms of angiogenesis&#46; Nature 386&#58; 671-674&#44; 1997&#46; 3&#46; Folkman J&#58; Angiogenesis in cancer&#44; vascular&#44; rheumatoid and other disease&#46; Nat Med 1&#58; 27-31&#44; 1995&#46; 4&#46; Wymann MP&#44; Pirola L&#58; Structure and function of phosphoinositide 3-kinases&#46; Biochim Biophys Acta 1436&#58; 127-150&#44; 1998&#46; 5&#46; Datta SR&#44; Brunet A&#44; Greenberg ME&#58; Cellular survival&#58; a play in three Akts&#46; Genes Dev 13&#58; 2905-2927&#44; 1999&#46; 6&#46; Dimmeler S&#44; Fleming I&#44; Fisslthaler B y cols&#46;&#58; Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt- dependent phosphorylation&#46; Nature 399&#58; 601-605&#44; 1999&#46; 7&#46; Fulton D&#44; Gratton JP&#44; McCabe TJ y cols&#46;&#58; Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt&#46; Nature 399&#58; 597-601&#44; 1999&#46; 8&#46; Papapetropoulos A&#44; Garc&#237;a-C&#225;rdena G&#44; Madr&#237; JA&#44; Sessa WC&#58; Nitric oxide production contributes to the angiogenic properties of vascular endothelial growth factor in human endothelial cells&#46; J Clin Invest 100&#58; 3131-3139&#44; 1997&#46; 9&#46; Gratton JP&#44; Morales-Ruiz M&#44; Kureishi Y y cols&#46;&#58; Akt downregulation of p38 signaling provides a novel mechanism of vascular endothelial growth factor-mediated cytoprotection in endothelial cells&#46; J Biol Chem 276&#58; 3035930365&#44; 2001&#46; 10&#46; Mannick JB&#44; Miao XQ&#44; Stamler JS&#58; Nitric oxide inhibits Fasinduced apoptosis&#46; J Biol Chem 272&#58; 24125-24128&#44; 1997&#46; 11&#46; Rossig L&#44; Fichtlscherer B&#44; Breitschopf K y cols&#46;&#58; Nitric oxide inhibits caspase-3 by S-nitrosation in vivo&#46; J Biol Chem 274&#58; 6823-6826&#44; 1999&#46; 12&#46; Schwarzbauer JE&#58; Cell migration&#58; may the force be with you&#46; Curr Biol 7&#58; R292-R294&#44; 1997&#46; 13&#46; Sheetz MP&#44; Felsenfeld D&#44; Galbraith CG&#44; Choquet D&#58; Cell migration as a five-step cycle&#46; Biochem Soc Symp 65&#58; 233-243&#44; 1999&#46; 14&#46; Goligorsky MS&#44; Noiri E&#44; Peresleni T&#44; Hu Y&#58; Role of nitric oxide in cell adhesion and locomotion&#46; Exp Nephrol 4&#58; 314-321&#44; 1996&#46; 15&#46; Ziche M&#44; Morbidelli L&#44; Masini E y cols&#46;&#58; Nitric oxide mediates angiogenesis in vivo and endothelial cell growth and migration in vitro promoted by substance P&#46; J Clin Invest 94&#58; 2036-2044&#44; 1994&#46; 16&#46; Waltenberger J&#44; Claesson-Welsh L&#44; Siegbahn A&#44; Shibuya M&#44; Heldin CH&#58; Different signal transduction properties of KDR and Flt1&#44; two receptors for vascular endothelial growth factor&#46; J Biol Chem 269&#58; 26988-26995&#44; 1994&#46; 17&#46; Tsuboi R&#44; Sato Y&#44; Rifkin DB&#58; Correlation of cell migration&#44; cell invasion&#44; receptor number&#44; proteinase production&#44; and basic fibroblast growth factor levels in endothelial cells&#46; J Cell Biol 110&#58; 511-517&#44; 1990&#46; 18&#46; Wang F&#44; Van Brocklyn JR&#44; Hobson JP y cols&#46;&#58; Sphingosine 1phosphate stimulates cell migration through a G&#40;i&#41;- coupled cell surface receptor&#46; Potential involvement in angiogenesis&#46; J Biol Chem 274&#58; 35343-35350&#44; 1999&#46; 19&#46; Ferrara N&#44; Houck K&#44; Jakeman L&#44; Leung DW&#46; Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins&#46; Endocr Rev 13&#58; 18-32&#44; 1992&#46; 20&#46; Morales-Ruiz M&#44; Fulton D&#44; Sowa G y cols&#46;&#58; Vascular endothelial growth factor-stimulated actin reorganization and migration of endothelial cells is regulated via the serine&#47;threonine kinase Akt&#46; Circ Res 86&#58; 892-896&#44; 2000&#46; 21&#46; Goligorsky MS&#44; Abedi H&#44; Noiri E y cols&#46;&#58; Nitric oxide modulation of focal adhesions in endothelial cells&#46; Am J Physiol 276&#58; C1271-C1281&#44; 1999&#46; 22&#46; Hla T&#44; Lee MJ&#44; Ancellin N y cols&#46;&#58; Sphingosine-1-phosphate signaling via the EDG-1 family of G-protein- coupled receptors&#46; Ann N Y Acad Sci 905&#58; 16-24&#44; 2000&#46; 23&#46; Morales-Ruiz M&#44; Lee MJ&#44; Zollner S y cols&#46;&#58; Sphingosine 1phosphate activates Akt&#44; nitric oxide production&#44; and chemotaxis through a Gi protein&#47;phosphoinositide 3-kinase pathway in endothelial cells&#46; J Biol Chem 276&#58; 19672-19677&#44; 2001&#46; 24&#46; Lee MJ&#44; Thangada S&#44; Paik JH y cols&#46;&#58; Akt-mediated phosphorylation of the G protein-coupled receptor EDG-1 is required for endothelial cell chemotaxis&#46; Mol Cell 8&#58; 693-704&#44; 2001&#46; 25&#46; Davies PF&#58; Flow-mediated endothelial mechanotransduction&#46; Physiol Rev 75&#58; 519-560&#44; 1995&#46; 26&#46; Rudic RD&#44; Shesely EG&#44; Maeda N y cols&#46;&#58; Direct evidence for the importance of endothelium-derived nitric oxide in vascular remodeling&#46; J Clin Invest 101&#58; 731-736&#44; 1998&#46; 27&#46; Guo K&#44; Andr&#233;s V&#44; Walsh K&#58; Nitric oxide-induced downregulation of Cdk2 activity and cyclin A gene transcription in vascular smooth muscle cells&#46; 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Participación de la vía de señalización PI-3 kinasa/Akt/sintasa endotelial del óxido nítrico en procesos de angiogénesis y remodelado vascular
M. MORALES
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    "textoCompleto" => "NEFROLOG&#205;A&#46; Vol&#46; XXII&#46; Suplemento 5&#46; 2002 II&#46; REMODELADO VASCULAR Y ANGIOG&#201;NESIS EN EL SISTEMA CIRCULATORIO Participaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n fosfatidilinositol 3 quinasa&#47;Akt&#47;sintasa endotelial del &#243;xido n&#237;trico en procesos de angiog&#233;nesis y remodelado vascular M&#46; Morales Ruiz Laboratorio Hormonal&#46; Hospital Cl&#237;nic Universitari&#46; Universidad de Barcelona&#46; Barcelona&#46; INTRODUCCI&#211;N El t&#233;rmino angiog&#233;nesis engloba un conjunto de mecanismos biol&#243;gicos dirigidos a la formaci&#243;n de nuevos vasos sangu&#237;neos a partir de vasos preexistentes&#46; Existe una serie de etapas secuenciales que dirigen este proceso&#58; liberaci&#243;n de proteasas sintetizadas en el endotelio&#44; degradaci&#243;n de la membrana basal que rodea el vaso existente&#44; migraci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#44; proliferaci&#243;n endotelial&#44; morfog&#233;nesis&#44; inhibici&#243;n de apoptosis&#44; generaci&#243;n de nueva membrana basal&#44; miog&#233;nesis vascular y&#44; por &#250;ltimo&#44; remodelado vascular que dar&#225; lugar a un sistema vascular maduro 1-2&#46; La angiog&#233;nesis interviene en los procesos fisiol&#243;gicos de reproducci&#243;n y reparaci&#243;n tisular&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de la angiog&#233;nesis tambi&#233;n puede acarrear diversas complicaciones patol&#243;gicas&#44; como por ejemplo&#44; artrosis&#44; neovascularizaci&#243;n ocular&#44; psoriasis&#44; hemangiomas&#44; etc&#46; Finalmente&#44; es bien conocido que el crecimiento tumoral y metast&#225;tico son angiog&#233;nesis-dependiente 3&#46; Los recientes descubrimientos sobre la influencia de factores de crecimiento en el desarrollo y maduraci&#243;n de la vasculatura han propiciado la b&#250;squeda de nuevas terapias pro o anti-angiog&#233;nicas basadas en la administraci&#243;n de factores de crecimiento&#44; o bien&#44; de inhibidores angiog&#233;nicos&#46; Aunque estas estrategias son prometedoras&#44; es necesario un mayor y m&#225;s profundo conocimiento de las bases moleculares que regulan y dirigen las diferentes etapas que engloba la angiog&#233;nesis&#44; as&#237; como la caracterizaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que dirigen este fen&#243;meno&#46; Por lo tanto&#44; el objetivo de esta revisi&#243;n es resumir los &#250;ltimos avances publicados sobre la participaci&#243;n de la v&#237;a de transducci&#243;n de se&#241;al PI3- quinasa&#47;Akt&#47;eNOS&#44; en los procesos pro-angiog&#233;nicos de citoprotecci&#243;n&#44; migraci&#243;n celular y remodelado vascular&#46; REGULACI&#211;N DE LOS PROCESOS ANGIOG&#201;NICOS A TRAV&#201;S DE LOS ENZIMAS FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA &#40;PI3-QUINASA&#41;&#44; AKT Y SINTASA ENDOTELIAL DEL &#211;XIDO N&#205;TRICO &#40;eNOS&#41; Muchas rutas de transducci&#243;n de se&#241;ales convergen o regulan el enzima PI3-quinasa&#46; Diferentes est&#237;mulos &#40;p&#46;ej&#58; la activaci&#243;n de receptores del tipo tirosina quinasa&#44; la activaci&#243;n de receptores con siete dominios transmembranales acoplados a prote&#237;nas G y la activaci&#243;n de la prote&#237;na Ras&#41; pueden reclutar en membrana y activar a PI3-quinasa&#46; Una vez activo&#44; este enzima cataliza la fosforilaci&#243;n en la posici&#243;n 3&#39;-OH de los anillos porfir&#237;nicos de fosfatidilinositoles &#40;PI&#41; espec&#237;ficos&#44; dando como productos de esta reacci&#243;n fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;-bisfosfato y fosfatidilinositol 3&#44;4&#44;5-trifosfato&#46; Estos l&#237;pidos son potentes efectores reconocidos por prote&#237;nas que contienen dominios PH &#40;pleckstrin homology domains&#41;&#44; como es el caso del enzima serina&#47;treonina quinasa PKB&#47;Akt 4&#46; El dominio PH de Akt recluta a este enzima en la membrana mediante el reconocimiento de l&#237;pidos inositoles generados por la activaci&#243;n de PI3-quinasa&#46; Este cambio de localizaci&#243;n celular&#44; permite que Akt sea fosforilado por enzimas de la familia PDKs &#40;phosphoinositide-dependent kinases&#41; en Tre-308 y Ser-473&#44; activando de esta manera su actividad catal&#237;tica&#46; El enzima Akt activado fosforila los amino&#225;cidos serina o treonina de multitud de 13 M&#46; MORALES RUIZ prote&#237;nas que poseen la secuencia aminoac&#237;dica consenso RxRxxS&#47;T en su estructura primaria&#59; generando se&#241;ales de citoprotecci&#243;n 5&#46; Estudios recientes han demostrado que Akt fosforila a la eNOS en su residuo serina 1179 &#40;en la secuencia bovina o serina 1177 en la secuencia humana&#41;&#44; resultando en la activaci&#243;n de eNOS 6-7&#46; Este enzima cataliza la conversi&#243;n de L-arginina y O2 en citrulina y &#243;xido n&#237;trico&#44; mayoritariamente&#46; El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; es uno de los reguladores m&#225;s importantes del tono vascular que act&#250;a&#44; adem&#225;s&#44; como mediador biol&#243;gico en numerosas funciones fisiol&#243;gicas&#44; entre las que se encuentra la inducci&#243;n de la angiog&#233;nesis&#46; Estos hallazgos&#44; junto con art&#237;culos que demuestran que la activaci&#243;n de Akt es necesaria en los procesos de angiog&#233;nesis inducidos por VEGF &#40;vascular endothelial growth factor&#41; 8&#44; indican que la v&#237;a Akt&#47;eNOS es un componente necesario en la formaci&#243;n de nuevos vasos sangu&#237;neos&#46; Citoprotecci&#243;n En c&#233;lulas endoteliales vasculares el balance entre las se&#241;ales de citoprotecci&#243;n y de apoptosis contribuye a procesos fisiol&#243;gicos y fisiopatol&#243;gicos como angiog&#233;nesis&#44; homeostasis vascular y enfermedades isqu&#233;micas&#46; Uno de los enzimas que controla un mayor n&#250;mero de elementos englobados dentro de la compleja maquinaria apopt&#243;tica es Akt&#46; Esta prote&#237;na inhibe la apoptosis a trav&#233;s de su interacci&#243;n con Bad&#44; caspasa 9&#44; factores de transcripci&#243;n pertenecientes a la familia Forkhead y reguladores de NFkB &#40;nuclear factor-kappaB&#41; pertenecientes a la familia IKK &#40;IkappaB kinase&#41;&#44; cada uno de los cuales desempe&#241;a una funci&#243;n cr&#237;tica en el control de muerte celular 5&#46; Recientemente se ha descrito otra nueva funci&#243;n antiapopt&#243;tica de Akt a trav&#233;s de la regulaci&#243;n negativa de la prote&#237;na p38 MAPK &#40;p38 mitogen-activated protein kinase&#41;&#44; la cual es un importante modulador del programa proapopt&#243;tico en las c&#233;lulas endoteliales&#46; Akt ejerce su actividad inhibitoria sobre p38 fosforilando e inhibiendo la prote&#237;na MEKK3 &#40;MAPK&#47;ERK kinase kinase 3&#41;&#44; un activador del enzima p38 9&#46; El NO es otro regulador importante de apoptosis&#46; Aunque son bien conocidas las propiedades proapopt&#243;ticas de esta sustancia&#44; existe un gran n&#250;mero de evidencias que indican que bajas concentraciones de NO&#44; similares a las producidas en el endotelio en condiciones fisiol&#243;gicas&#44; act&#250;an como est&#237;mulo citoprotector interfiriendo con v&#237;as de transducci&#243;n de se&#241;al que controlan los procesos de apoptosis 10&#46; De todas las funciones citoprotectoras del NO&#44; quiz&#225; la m&#225;s relevante sea la inhibici&#243;n 14 ejercida sobre caspasa-3 mediante S-nitrosilaci&#243;n de su residuo ciste&#237;na-163 11&#46; Estos datos indican que la activaci&#243;n de la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por agentes angiog&#233;nicos como VEGF es un componente de citoprotecci&#243;n necesario en el mantenimiento de nuevas estructuras vasculares&#46; Migraci&#243;n celular La quimiotaxis es un fen&#243;meno complejo estimulado por ligandos extracelulares que act&#250;an sobre receptores espec&#237;ficos &#40;p&#46;ej&#58; receptores acoplados a prote&#237;na G o receptores tirosina quinasa&#41;&#46; Algunos de los mecanismos implicados en este fen&#243;meno son&#44; la reorganizaci&#243;n cortical de actina en el extremo dirigido hacia el gradiente quimiot&#225;ctico&#44; polarizaci&#243;n en la localizaci&#243;n de mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n&#44; polimerizaci&#243;n y despolimerizaci&#243;n de filamentos de actina y ciclos de adhesi&#243;n y desuni&#243;n de la matriz extracelular 12-13&#46; La migraci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales vasculares es un proceso cr&#237;tico en angiog&#233;nesis&#44; mediante el que nuevos vasos crecen en condiciones fisiol&#243;gicas y fisiopatol&#243;gicas&#46; Este proceso est&#225; controlado por numerosos factores angiog&#233;nicos&#44; como NO 14-15&#44; VEGF 16&#44; bFGF &#40;basic fibroblast growth factor&#41; 17 y l&#237;pidos bioactivos como SPP &#40;sphingosine-1-phosphate&#41; 18&#46; Recientemente se han definido algunos de los mecanismos moleculares por los cuales la v&#237;a PI3quinasa&#47;Akt&#47;eNOS regula la migraci&#243;n celular inducida por VEGF y SPP&#46; VEGF es un factor de crecimiento angiog&#233;nico que act&#250;a a trav&#233;s de la uni&#243;n a receptores espec&#237;ficos de membrana del tipo tirosina quinasa&#44; causando la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n 19&#44; incluyendo PI3-quinasa&#47;Akt y la consiguiente inducci&#243;n de eNOS 6-7&#46; La activaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales con VEGF estimula la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina que dan lugar a estructuras especializadas&#44; como por ejemplo&#44; fibras de estr&#233;s y lamelipodios&#44; necesarias durante el proceso de quimiotaxis&#46; Evidencias directas obtenidas por Morales-Ruiz y cols&#46;20&#44; mostraron que c&#233;lulas endoteliales transducidas con un mutante dominante negativo de Akt no respondieron al est&#237;mulo quimiot&#225;ctico inducido por VEGF&#46; Adem&#225;s&#44; la acci&#243;n ejercida por VEGF sobre la reorganizaci&#243;n de los filamentos de actina fue completamente inhibida en las mismas condiciones experimentales&#46; Adicionalmente&#44; la supresi&#243;n en la s&#237;ntesis de NO en respuesta a la estimulaci&#243;n con VEGF aboli&#243; las propiedades quimiot&#225;cticas de este factor de crecimiento&#46; Aunque en el contexto de migraci&#243;n celular los efectos de NO no est&#225;n bien caracterizados&#44; PARTICIPACI&#211;N DE LA V&#205;A DE SE&#209;ALIZACI&#211;N&#46;&#46;&#46; esta sustancia podr&#237;a favorecer el fen&#243;meno de quimiotaxis influenciando el estado de fosforilaci&#243;n del enzima FAK &#40;focal adhesion kinase&#41; 21&#44; cuya actividad est&#225; relacionada con migraci&#243;n celular&#46; La v&#237;a PI3k&#47;Akt&#47;eNOS tambi&#233;n participa en los efectos migratorios inducidos por SPP&#46; Este l&#237;pido&#44; un producto del metabolismo de esfingomielina&#44; media su acci&#243;n a trav&#233;s de la interacci&#243;n con receptores de las familia EDG &#40;endothelial differentiation gene&#41; acoplados a prote&#237;na G&#46; Diferentes enzimas son activados en respuesta a SPP&#44; como por ejemplo ERK1&#47;2 y las prote&#237;nas monom&#233;ricas GTPasas Rho y Rac relacionadas con la reorganizaci&#243;n de filamentos de actina 22&#46; Recientemente se ha descrito la activaci&#243;nGi dependiente de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS mediada por SPP a trav&#233;s de su receptor EDG-1 23&#46; Estos autores demostraron tambi&#233;n que la regulaci&#243;n negativa de la PI3-quinasa inhibi&#243; la capacidad de SPP de inducir quimiotaxis&#46; En relaci&#243;n con esta observaci&#243;n&#44; estudios realizados por Lee M-J y cols&#46; 24&#44; demuestran que Akt fosforila al receptor EDG-1 en su residuo treonina 236&#44; posibilitando de esta manera la respuesta quimiot&#225;ctica inducida por SPP&#46; Adem&#225;s&#44; la transactivaci&#243;n de EDG-1 mediada por Akt no es requerida para la transducci&#243;n de se&#241;al Gi-dependiente pero si indispensable para la activaci&#243;n de la prote&#237;na Rac&#44; reorganizaci&#243;n cortical de actina e inducci&#243;n de angiog&#233;nesis in vitro e in vivo&#46; En resumen&#44; estos trabajos muestran una nueva propiedad de la multifuncional prote&#237;na quinasa-Akt que puede actuar como inductora de migraci&#243;n celular en respuesta a VEGF y SPP y&#44; por lo tanto&#44; como reguladora de angiog&#233;nesis&#46; NO y remodelado vascular Los procesos anteriormente mencionados &#40;citoprotecci&#243;n y migraci&#243;n celular&#41; dependen exclusivamente de c&#233;lulas endoteliales&#46; El endotelio s&#243;lo puede iniciar&#44; pero no completar angiog&#233;nesis&#46; Por lo tanto&#44; se tiene que considerar la participaci&#243;n de otros tipos celulares y mecanismos que posibiliten el desarrollo de una vasculatura funcional&#44; como por ejemplo&#44; el remodelado vascular&#46; Cambios cr&#243;nicos en el flujo sangu&#237;neo causan alteraciones en la arquitectura del vaso para normalizar el estr&#233;s de cizallamiento experimentado por el endotelio&#46; De esta manera&#44; un incremento del flujo sangu&#237;neo est&#225; asociado a un incremento en el di&#225;metro del lumen del vaso y&#44; por el contrario&#44; una disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo produce una reducci&#243;n en el di&#225;metro de los vasos arteriales&#46; El endotelio que rodea el lumen&#44; es el encargado de actuar como captador de estas fuerzas mec&#225;nicas y de traducir estos eventos a se&#241;ales bioqu&#237;micas que regular&#225;n el tono y la arquitectura vascular 25&#46; Estudios con ratones mutantes nulos confirman que uno de los principales efectores endoteliales que interviene en el remodelado vascular es el NO&#46; Recientemente&#44; Rudic y cols&#46; 26&#44; desarrollaron un modelo experimental de remodelado vascular en rat&#243;n&#44; en el que la ligadura de la arteria car&#243;tida externa izquierda durante dos semanas provoc&#243; una reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen de la arteria car&#243;tida com&#250;n&#46; Una observaci&#243;n interesante fue que la reducci&#243;n en el di&#225;metro del lumen&#44; tras la ligadura de la car&#243;tida externa izquierda&#44; no fue observada en ratones mutantes nulos para el gen eNOS&#46; Adem&#225;s&#44; la capa media de la arteria que recibi&#243; el est&#237;mulo de remodelado vascular present&#243; hiperplasia&#44; en concordancia con la propiedad ya descrita del NO de actuar como un agente inhibidor de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas 27&#46; Estos datos sugieren que un defecto primario en la s&#237;ntesis de NO puede promover un remodelado anormal e inducir cambios fisiopatol&#243;gicos en la arquitectura arterial asociados a cuadros cl&#237;nicos complejos&#44; como la hipertensi&#243;n arterial y la aterosclerosis&#46; CONCLUSIONES En este art&#237;culo solamente se ha revisado la implicaci&#243;n de la v&#237;a PI3-quinasa&#47;Akt&#47;eNOS en la angiog&#233;nesis&#44; sin hacer referencia a la funci&#243;n angiog&#233;nica de otras v&#237;as ya bien descritas&#46; En resumen&#44; los factores VEGF y SPP activan el enzima Akt a trav&#233;s de la acci&#243;n de PI3-quinasa&#44; cuya actividad es necesaria para inducir cambios en la organizaci&#243;n cortical de actina y promover quimiotaxis en c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de Akt se asocia a su vez con la activaci&#243;n de eNOS y el consiguiente aumento en la producci&#243;n de NO&#46; Esta inducci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico es necesaria en el mantenimiento de las propiedades quimiot&#225;cticas de VEGF&#44; mientras que SPP induce migraci&#243;n celular de forma &#243;xido n&#237;trico-independiente&#46; El NO&#44; adem&#225;s&#44; regula el tono y el remodelado vascular&#44; permitiendo de esta manera el desarrollo de una vasculatura funcional&#46; En conclusi&#243;n&#44; los estudios anteriormente descritos sugieren un modelo de acci&#243;n de los enzimas&#44; PI3-quinasa&#44; Akt y eNOS en los mecanismos de desarrollo y mantenimiento de una vasculatura madura&#46; Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los esfuerzos dirigidos a caracterizar las bases moleculares de la angiog&#233;nesis ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46; Sin embargo&#44; aunque los actuales 15 M&#46; MORALES RUIZ conocimientos ya est&#225;n siendo utilizando en estudios cl&#237;nicos&#44; es necesario una m&#225;s completa caracterizaci&#243;n de estos mecanismos reguladores para posibilitar el dise&#241;o de estrategias m&#225;s efectivas y seguras&#46; En el futuro&#44; probablemente&#44; estos esfuerzos permitir&#225;n el uso generalizado de la terapia angiog&#233;nica&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Carmeliet P&#58; Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 12 13 25
2024 Octubre 128 66 194
2024 Septiembre 95 37 132
2024 Agosto 74 58 132
2024 Julio 98 38 136
2024 Junio 114 47 161
2024 Mayo 137 49 186
2024 Abril 118 39 157
2024 Marzo 119 25 144
2024 Febrero 59 31 90
2024 Enero 70 24 94
2023 Diciembre 82 37 119
2023 Noviembre 77 43 120
2023 Octubre 84 58 142
2023 Septiembre 102 25 127
2023 Agosto 77 24 101
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2023 Junio 103 26 129
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2023 Abril 78 21 99
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2023 Enero 62 31 93
2022 Diciembre 71 36 107
2022 Noviembre 103 28 131
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2022 Septiembre 83 36 119
2022 Agosto 72 38 110
2022 Julio 78 46 124
2022 Junio 62 46 108
2022 Mayo 76 24 100
2022 Abril 83 57 140
2022 Marzo 90 72 162
2022 Febrero 87 41 128
2022 Enero 97 46 143
2021 Diciembre 69 61 130
2021 Noviembre 122 35 157
2021 Octubre 130 55 185
2021 Septiembre 127 46 173
2021 Agosto 118 36 154
2021 Julio 127 34 161
2021 Junio 131 44 175
2021 Mayo 131 33 164
2021 Abril 345 40 385
2021 Marzo 218 35 253
2021 Febrero 123 28 151
2021 Enero 110 28 138
2020 Diciembre 129 16 145
2020 Noviembre 160 44 204
2020 Octubre 161 24 185
2020 Septiembre 128 26 154
2020 Agosto 121 7 128
2020 Julio 140 16 156
2020 Junio 132 10 142
2020 Mayo 187 24 211
2020 Abril 299 22 321
2020 Marzo 225 21 246
2020 Febrero 200 20 220
2020 Enero 174 31 205
2019 Diciembre 131 18 149
2019 Noviembre 180 21 201
2019 Octubre 217 13 230
2019 Septiembre 212 32 244
2019 Agosto 139 23 162
2019 Julio 98 23 121
2019 Junio 92 21 113
2019 Mayo 72 32 104
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2019 Marzo 68 10 78
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2018 Julio 35 11 46
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2017 Octubre 60 4 64
2017 Septiembre 30 7 37
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2016 Diciembre 66 4 70
2016 Noviembre 103 22 125
2016 Octubre 114 12 126
2016 Septiembre 139 10 149
2016 Agosto 199 7 206
2016 Julio 157 18 175
2016 Junio 131 0 131
2016 Mayo 133 0 133
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2016 Febrero 72 0 72
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2015 Noviembre 87 0 87
2015 Octubre 74 0 74
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