RESUMEN

El mecanismo de regulación de los niveles de parathormona (PTH) es complejo y en él intervienen diversos factores, los fundamentales son el calcio, el calcitriol y el fósforo. El mecanismo de acción de calcio y calcitriol tiene lugar a través de sus receptores específicos, el receptor-sensor de calcio (CaR) y el receptor de vitamina D (VDR). Estos dos factores tienen efecto no sólo sobre sus receptores específicos sino que pueden modificar en sentido positivo al otro receptor, potenciando sus acciones y demostrando un efecto cooperativo entre ambos. Además de calcio y calcitriol, los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral de la enfermedad renal crónica (ERC) también actúan directa o indirectamente sobre CaR y VDR y por tanto son también responsables de la regulación de la paratiroides.

La progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) implica la puesta en marcha de múltiples mecanismos de regulación compensadores, entre ellos una estimulación de la glándula paratiroides con el consecuente incremento de los niveles sistémicos de parathormona (PTH). A lo largo de los años, se han ido identificando un cúmulo de factores, desencadenantes del hiperparatiroidismo secundario, los cuales además podrían ser responsables del aumento de morbi-mortalidad que se observa en pacientes en diálisis.1-3

La regulación de los niveles de PTH se encuentra controlada por un mecanismo complejo de retroalimentación, en el cual, los niveles de calcio iónico4, el calcitriol5 o sus derivados,6,7 o los niveles bajos de fósforo8 inhiben la secreción de PTH. Se han descrito también otros factores que pueden actuar sobre la glándula paratiroides modificando la síntesis y/o secreción de PTH entre los que se encuentran el aluminio,9 los estrógenos,10 el magnesio, los corticoides, ciertas citocinas11 y más recientemente se ha añadido a esta lista el Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF-23), capaz de inhibir directamente la síntesis y secreción de PTH.12

Los mecanismos de regulación de la glándula paratiroides se ven mediados por receptores entre los que destacan el receptor-sensor de calcio (CaR), el receptor de vitamina D (VDR) y el receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR). Aunque muchos de los procesos de regulación se encuentran específicamente mediados por estos receptores, el papel que éstos desempeñan y su regulación son controvertidos. Los efectos del calcio, calcitriol e incluso del fósforo sobre la función de la paratiroides tienen lugar a través de mecanismos específicos; sin embargo también existen otra serie de acciones indirectas que dependen de la estrecha conexión e interrelación entre calcio, calcitriol y fósforo sobre los receptores de calcio y vitamina D en la regulación de la paratiroides.

En este artículo pretendemos revisar y actualizar de un modo crítico el papel de los receptores CaR y VDR en la producción de PTH.

CALCIO Y RECEPTOR DE CALCIO

El calcio iónico extracelular es el principal regulador de la paratiroides.13 Niveles de calcio bajos estimulan la secreción de PTH en cuestión de minutos mientras que niveles elevados inhiben la liberación de la hormona y además favorecen su degradación dentro de las propias células paratiroideas.14 El resultado es una respuesta de la glándula paratiroides de tipo sigmoidal en la que pequeños cambios en calcio iónico extracelular provocan grandes variaciones de PTH, consiguiéndose su máxima inhibición en hipercalcemia.

Los efectos del calcio sobre la PTH están mediados por su receptor específico, el CaR,15 un receptor perteneciente a la familia de los receptores acoplados a proteínas G que se encuentra en la membrana de las células de la glándula. Un aumento en el calcio extracelular es sensado por el CaR que hace que se desencadenen unas cascadas de señalización intracelular que en último término llevan a una inhibición de la síntesis y secreción de PTH.

Aunque la expresión del CaR, tanto de su ARN mensajero (ARNm) como de proteína, puede verse alterada en multitud de circunstancias, en la mayoría de los casos las razones por las que esto ocurre no han sido esclarecidas. Varios estudios han observado un dramático descenso en la expresión de CaR en cultivos de células paratiroideas dispersas o en monocapa,16,17 pero no cuando las glándulas se cultivan enteras, en fragmentos o en láminas.18 A la vista de estos resultados, y aunque el mecanismo subyacente es desconocido, parece que la expresión del CaR depende de la estructura tridimensional del tejido. De hecho, cuando se cultivan células paratiroideas dispersas en una matriz de colágeno que permite la reagrupación de las mismas de una forma similar a la del tejido paratiroideo (pseudoglándula), la expresión del receptor se recupera.19

Por otro lado, aunque la principal acción del CaR es sensar el calcio, la expresión y concentración del CaR en glándulas paratiroides no parece depender de los niveles de calcio extracelular. Estudios in vivo han demostrado que animales alimentados con una dieta alta o baja en calcio no muestran diferencias en los niveles de CaR en glándulas paratiroides, sugiriendo que el calcio no tiene un efecto regulador sobre su propio receptor.20,21 No obstante, a la hora de interpretar y analizar resultados es fundamental tener en cuenta que en los estudios in vivo las variaciones en uno de los factores que regulan la PTH, pueden inducir a su vez cambios en los otros factores que también son capaces de regular la PTH; pudiendo enmascarar o afectar el verdadero efecto del factor que estamos estudiando. En un reciente estudio de nuestro grupo,22 tratamos de responder a estos interrogantes modificando sólo a uno de los reguladores y manteniendo constantes al resto. Así, comprobamos en glándulas paratiroides de ratas normales que concentraciones crecientes de calcio disminuían los niveles de ARNm de PTH pero no la expresión de CaR indicando que este efecto se debía a la activación del receptor pero no a un aumento de sus niveles. Durante las 24 horas de cultivo con distintas concentraciones de calcio los niveles de ARNm y de proteína del receptor no sufrieron variaciones incluso duplicando la concentración de calcio presente en el medio de cultivo (Figura 1).

CALCITRIOL Y RECEPTOR DE VITAMINA D

El calcitriol es también un importante regulador de la glándula paratiroides y ejerce un efecto directo sobre la secreción de PTH, ya que actúa sobre la síntesis del ARNm de la hormona inhibiéndola.14

El calcitriol actúa sobre la glándula paratiroides a través de su receptor específico, el VDR, un receptor de alta afinidad y especificidad que pertenece a la familia de los receptores esteroideos/tiroideos. Cuando el calcitriol se une a su receptor, se produce la translocación del complejo calcitriol-VDR al núcleo de la célula, formando un heterodímero con el receptor X-retinoico (RXR). El complejo calcitriol-VDR-RXR se une a elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) presentes en la región promotora del gen de la PTH, bloqueando su trascripción. Además, el calcitriol es capaz de inhibir indirectamente la secreción de PTH aumentando la absorción de calcio en el intestino y a la vez, estimulando la resorción de los depósitos óseos de calcio.23

A diferencia de lo que ocurre con el calcio y el CaR, el calcitriol regula la expresión de su propio receptor -VDR-, estimulando su síntesis24 y aumentando su vida media;25 por ello el déficit de calcitriol observado en pacientes con ERC se asocia con un descenso en los niveles de VDR en la glándula paratiroides.26 Hasta la fecha, todos los estudios del efecto del calcitriol sobre los niveles de VDR se habían llevado a cabo siempre in vivo,27-29 y se había observado que la regulación de VDR por calcitriol había sido efectiva sólo en condiciones de hipercalcemia y normocalcemia y no en hipocalcemia, postulando que los niveles de calcio parecían críticos para el control de los niveles de VDR. Sin embargo, en un estudio reciente22 realizado cultivando glándulas paratiroides con niveles bajos de calcio hemos observado que el calcitriol también es capaz de incrementar los niveles de ARNm y de la proteína de su receptor VDR (Figura 2), sugiriendo una menor dependencia del VDR en relación con la concentración de calcio.

COOPERACIÓN ENTRE CALCIO, CALCITRIOL, CaR Y VDR

Además del efecto descrito de calcio y calcitriol sobre sus propios receptores, ambos pueden cooperar entre sí modificando en un sentido positivo la respuesta del otro receptor. A pesar de que el VDR es el receptor específico del calcitriol y otros metabolitos y análogos activos de la vitamina D, el calcio es capaz también de regular los niveles de VDR. Diversos trabajos in vivo28,29 e in vitro29,22 han descrito este efecto. Entre ellos, un estudio reciente de nuestro grupo ya citado,22 en el que se observó que tras 24 horas de cultivo de glándulas paratiroides con calcio se incrementaron los niveles de ARNm y de proteína del VDR (Figura 3 A, B).

Del mismo modo se ha descrito que el calcitriol podría también regular el CaR, aunque en este caso los resultados son todavía contradictorios. Existen trabajos que no detectan variaciones en los niveles de CaR con calcitriol,21 otros sólo encuentran aumento de CaR en condiciones de normo- e hipercalcemia,20, 29 y otros han observado este efecto incluso cuando las glándulas paratiroides son cultivadas con una concentración baja de calcio.22 En estas condiciones se ha comprobado que el calcitriol, tras 48 horas de cultivo incrementa no sólo los niveles de ARNm sino también los de proteína del CaR (Figura 3 C, D). Se ha especulado que este efecto del calcitriol sobre el CaR podría se mediado a través de elementos de respuesta a vitamina D (VDRE), que también están presentes en el promotor del gen del CaR.30

OTROS FACTORES MODULADORES DE CaR Y VDR

Además de la regulación que calcio y calcitriol ejercen sobre sus receptores, existen otros factores y fármacos que pueden regular los niveles de CaR y VDR. Uno de estos factores es el fósforo quien además de ejercer una regulación directa de la PTH incrementando su secreción,31 puede ejercer una regulación indirecta modificando la expresión de CaR y VDR aunque este tema es controvertido. En el caso del CaR, algunos estudios han descrito que una dieta alta en fósforo es capaz de reducir la expresión del CaR,32-34 mientras que por el contrario, otros estudios previos con animales in vivo no habían podido encontrar cambios en la expresión de CaR en glándulas paratiroides con dieta alta o baja en fósforo.35,36

Por otro lado, existen estudios que han demostrado que el fósforo podría modificar la expresión del VDR. Este efecto podría ser tejido-específico ya que en el intestino el fósforo podría aumentar la expresión de VDR mientras que en riñón podría disminuirla.37 Es importante remarcar la importancia que podrían tener a este nivel los captores de fósforo. La hiperfosforemia, muy presente en las fases avanzadas de la ERC, podría ser responsable de variaciones en los niveles de CaR y VDR en las glándulas paratiroides. La utilización de captores de fósforo, y su efecto reduciendo la hiperfosforemia podría colaborar en normalizar los niveles de expresión de CaR y VDR.

Otro de los factores capaz de regular la función paratiroidea inhibiendo la secreción de PTH y que podría intervenir en la regulación de CaR y VDR es el aluminio.38 Estudios previos de nuestro grupo han demostrado la existencia de un efecto inhibitorio dosis dependiente del aluminio sobre los niveles de ARNm de PTH en ratas con insuficiencia renal crónica,39 efecto que se consigue al reducir la expresión génica del CaR a través de un mecanismo post-transcripcional.9 Por el contrario, se desconoce si el aluminio tiene algún efecto sobre el VDR.

Por último, los calcimiméticos, que modulan alostéricamente el CaR aumentando su sensibilidad al calcio extracelular disminuyendo la secreción de PTH,40-42 también tendrían efecto sobre el VDR aumentando su expresión y facilitando la reducción de síntesis de PTH.43

En resumen, el mecanismo de regulación de la PTH es complejo, en él intervienen diversos factores que ejercen sus acciones a través de receptores específicos por mecanismos directos e indirectos que modifican la expresión de estos receptores lo que a su vez modifica el nivel de respuesta de las glándulas paratiroides.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido llevado a cabo con subvenciones del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS PI 020688), de la REDinREN del ISCIII-Retic-RD06, (16/06) y de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Durante la ejecución del proyecto, Natalia Carrillo-López ha disfrutado de una beca de la Fundación Reñal Iñigo Álvarez de Toledo y posteriormente de un contrato de investigación de la REDinREN del ISCIII (ISCIII-Retic-RD06, REDinREN, 16/06). Pablo Román-García y los Doctores Daniel Álvarez-Hernández, Ignacio González-Suárez y Manuel Naves-Díaz también contribuyeron en el desarrollo del trabajo.

CONCEPTOS CLAVE