Papel de Calcio, Calcitriol y sus Receptores en la Regulación de la Paratiroides
The role of calcium, calcitriol and its receptors in parathyroid regulation
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Además de calcio y calcitriol, los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral de la enfermedad renal crónica (ERC) también actúan directa o indirectamente sobre CaR y VDR y por tanto son también responsables de la regulación de la paratiroides.</p><p class="elsevierStylePara">La progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) implica la puesta en marcha de múltiples mecanismos de regulación compensadores, entre ellos una estimulación de la glándula paratiroides con el consecuente incremento de los niveles sistémicos de parathormona (PTH). A lo largo de los años, se han ido identificando un cúmulo de factores, desencadenantes del hiperparatiroidismo secundario, los cuales además podrían ser responsables del aumento de morbi-mortalidad que se observa en pacientes en diálisis.<span class="elsevierStyleSup">1-3</span></p><p class="elsevierStylePara">La regulación de los niveles de PTH se encuentra controlada por un mecanismo complejo de retroalimentación, en el cual, los niveles de calcio iónico<span class="elsevierStyleSup">4</span>, el calcitriol<span class="elsevierStyleSup">5</span> o sus derivados,<span class="elsevierStyleSup">6,7</span> o los niveles bajos de fósforo<span class="elsevierStyleSup">8</span> inhiben la secreción de PTH. Se han descrito también otros factores que pueden actuar sobre la glándula paratiroides modificando la síntesis y/o secreción de PTH entre los que se encuentran el aluminio,<span class="elsevierStyleSup">9</span> los estrógenos,<span class="elsevierStyleSup">10</span> el magnesio, los corticoides, ciertas citocinas<span class="elsevierStyleSup">11</span> y más recientemente se ha añadido a esta lista el Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF-23), capaz de inhibir directamente la síntesis y secreción de PTH.<span class="elsevierStyleSup">12</span></p><p class="elsevierStylePara">Los mecanismos de regulación de la glándula paratiroides se ven mediados por receptores entre los que destacan el receptor-sensor de calcio (CaR), el receptor de vitamina D (VDR) y el receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR). Aunque muchos de los procesos de regulación se encuentran específicamente mediados por estos receptores, el papel que éstos desempeñan y su regulación son controvertidos. Los efectos del calcio, calcitriol e incluso del fósforo sobre la función de la paratiroides tienen lugar a través de mecanismos específicos; sin embargo también existen otra serie de acciones indirectas que dependen de la estrecha conexión e interrelación entre calcio, calcitriol y fósforo sobre los receptores de calcio y vitamina D en la regulación de la paratiroides.</p><p class="elsevierStylePara">En este artículo pretendemos revisar y actualizar de un modo crítico el papel de los receptores CaR y VDR en la producción de PTH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CALCIO Y RECEPTOR DE CALCIO</span></p><p class="elsevierStylePara">El calcio iónico extracelular es el principal regulador de la paratiroides.<span class="elsevierStyleSup">13</span> Niveles de calcio bajos estimulan la secreción de PTH en cuestión de minutos mientras que niveles elevados inhiben la liberación de la hormona y además favorecen su degradación dentro de las propias células paratiroideas.<span class="elsevierStyleSup">14</span> El resultado es una respuesta de la glándula paratiroides de tipo sigmoidal en la que pequeños cambios en calcio iónico extracelular provocan grandes variaciones de PTH, consiguiéndose su máxima inhibición en hipercalcemia.</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos del calcio sobre la PTH están mediados por su receptor específico, el CaR,<span class="elsevierStyleSup">15</span> un receptor perteneciente a la familia de los receptores acoplados a proteínas G que se encuentra en la membrana de las células de la glándula. Un aumento en el calcio extracelular es sensado por el CaR que hace que se desencadenen unas cascadas de señalización intracelular que en último término llevan a una inhibición de la síntesis y secreción de PTH.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la expresión del CaR, tanto de su ARN mensajero (ARNm) como de proteína, puede verse alterada en multitud de circunstancias, en la mayoría de los casos las razones por las que esto ocurre no han sido esclarecidas. Varios estudios han observado un dramático descenso en la expresión de CaR en cultivos de células paratiroideas dispersas o en monocapa,<span class="elsevierStyleSup">16,17</span> pero no cuando las glándulas se cultivan enteras, en fragmentos o en láminas.<span class="elsevierStyleSup">18</span> A la vista de estos resultados, y aunque el mecanismo subyacente es desconocido, parece que la expresión del CaR depende de la estructura tridimensional del tejido. De hecho, cuando se cultivan células paratiroideas dispersas en una matriz de colágeno que permite la reagrupación de las mismas de una forma similar a la del tejido paratiroideo (pseudoglándula), la expresión del receptor se recupera.<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, aunque la principal acción del CaR es sensar el calcio, la expresión y concentración del CaR en glándulas paratiroides no parece depender de los niveles de calcio extracelular. Estudios in vivo han demostrado que animales alimentados con una dieta alta o baja en calcio no muestran diferencias en los niveles de CaR en glándulas paratiroides, sugiriendo que el calcio no tiene un efecto regulador sobre su propio receptor.<span class="elsevierStyleSup">20,21</span><span class="elsevierStyleSup"> </span>No obstante, a la hora de interpretar y analizar resultados es fundamental tener en cuenta que en los estudios in vivo las variaciones en uno de los factores que regulan la PTH, pueden inducir a su vez cambios en los otros factores que también son capaces de regular la PTH; pudiendo enmascarar o afectar el verdadero efecto del factor que estamos estudiando. En un reciente estudio de nuestro grupo,<span class="elsevierStyleSup">22</span> tratamos de responder a estos interrogantes modificando sólo a uno de los reguladores y manteniendo constantes al resto. Así, comprobamos en glándulas paratiroides de ratas normales que concentraciones crecientes de calcio disminuían los niveles de ARNm de PTH pero no la expresión de CaR indicando que este efecto se debía a la activación del receptor pero no a un aumento de sus niveles. Durante las 24 horas de cultivo con distintas concentraciones de calcio los niveles de ARNm y de proteína del receptor no sufrieron variaciones incluso duplicando la concentración de calcio presente en el medio de cultivo (Figura 1).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CALCITRIOL Y RECEPTOR DE VITAMINA D</span></p><p class="elsevierStylePara">El calcitriol es también un importante regulador de la glándula paratiroides y ejerce un efecto directo sobre la secreción de PTH, ya que actúa sobre la síntesis del ARNm de la hormona inhibiéndola.<span class="elsevierStyleSup">14</span></p><p class="elsevierStylePara">El calcitriol actúa sobre la glándula paratiroides a través de su receptor específico, el VDR, un receptor de alta afinidad y especificidad que pertenece a la familia de los receptores esteroideos/tiroideos. Cuando el calcitriol se une a su receptor, se produce la translocación del complejo calcitriol-VDR al núcleo de la célula, formando un heterodímero con el receptor X-retinoico (RXR). El complejo calcitriol-VDR-RXR se une a elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) presentes en la región promotora del gen de la PTH, bloqueando su trascripción. Además, el calcitriol es capaz de inhibir indirectamente la secreción de PTH aumentando la absorción de calcio en el intestino y a la vez, estimulando la resorción de los depósitos óseos de calcio.<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de lo que ocurre con el calcio y el CaR, el calcitriol regula la expresión de su propio receptor -VDR-, estimulando su síntesis<span class="elsevierStyleSup">24</span> y aumentando su vida media;<span class="elsevierStyleSup">25</span> por ello el déficit de calcitriol observado en pacientes con ERC se asocia con un descenso en los niveles de VDR en la glándula paratiroides.<span class="elsevierStyleSup">26</span> Hasta la fecha, todos los estudios del efecto del calcitriol sobre los niveles de VDR se habían llevado a cabo siempre in vivo,<span class="elsevierStyleSup">27-29</span> y se había observado que la regulación de VDR por calcitriol había sido efectiva sólo en condiciones de hipercalcemia y normocalcemia y no en hipocalcemia, postulando que los niveles de calcio parecían críticos para el control de los niveles de VDR. Sin embargo, en un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">22</span> realizado cultivando glándulas paratiroides con niveles bajos de calcio hemos observado que el calcitriol también es capaz de incrementar los niveles de ARNm y de la proteína de su receptor VDR (Figura 2), sugiriendo una menor dependencia del VDR en relación con la concentración de calcio.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COOPERACIÓN ENTRE CALCIO, CALCITRIOL, CaR Y VDR</span></p><p class="elsevierStylePara">Además del efecto descrito de calcio y calcitriol sobre sus propios receptores, ambos pueden cooperar entre sí modificando en un sentido positivo la respuesta del otro receptor. A pesar de que el VDR es el receptor específico del calcitriol y otros metabolitos y análogos activos de la vitamina D, el calcio es capaz también de regular los niveles de VDR. Diversos trabajos in vivo<span class="elsevierStyleSup">28,29</span> e in vitro<span class="elsevierStyleSup">29,22</span> han descrito este efecto. Entre ellos, un estudio reciente de nuestro grupo ya citado,<span class="elsevierStyleSup">22</span> en el que se observó que tras 24 horas de cultivo de glándulas paratiroides con calcio se incrementaron los niveles de ARNm y de proteína del VDR (Figura 3 A, B).</p><p class="elsevierStylePara">Del mismo modo se ha descrito que el calcitriol podría también regular el CaR, aunque en este caso los resultados son todavía contradictorios. Existen trabajos que no detectan variaciones en los niveles de CaR con calcitriol,<span class="elsevierStyleSup">21</span> otros sólo encuentran aumento de CaR en condiciones de normo- e hipercalcemia,<span class="elsevierStyleSup">20, 29</span> y otros han observado este efecto incluso cuando las glándulas paratiroides son cultivadas con una concentración baja de calcio.<span class="elsevierStyleSup">22</span> En estas condiciones se ha comprobado que el calcitriol, tras 48 horas de cultivo incrementa no sólo los niveles de ARNm sino también los de proteína del CaR (Figura 3 C, D). Se ha especulado que este efecto del calcitriol sobre el CaR podría se mediado a través de elementos de respuesta a vitamina D (VDRE), que también están presentes en el promotor del gen del CaR.<span class="elsevierStyleSup">30</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">OTROS FACTORES MODULADORES DE CaR Y VDR</span></p><p class="elsevierStylePara">Además de la regulación que calcio y calcitriol ejercen sobre sus receptores, existen otros factores y fármacos que pueden regular los niveles de CaR y VDR. Uno de estos factores es el fósforo quien además de ejercer una regulación directa de la PTH incrementando su secreción,<span class="elsevierStyleSup">31</span> puede ejercer una regulación indirecta modificando la expresión de CaR y VDR aunque este tema es controvertido. En el caso del CaR, algunos estudios han descrito que una dieta alta en fósforo es capaz de reducir la expresión del CaR,<span class="elsevierStyleSup">32-34</span> mientras que por el contrario, otros estudios previos con animales in vivo no habían podido encontrar cambios en la expresión de CaR en glándulas paratiroides con dieta alta o baja en fósforo.<span class="elsevierStyleSup">35,36</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, existen estudios que han demostrado que el fósforo podría modificar la expresión del VDR. Este efecto podría ser tejido-específico ya que en el intestino el fósforo podría aumentar la expresión de VDR mientras que en riñón podría disminuirla.<span class="elsevierStyleSup">37</span> Es importante remarcar la importancia que podrían tener a este nivel los captores de fósforo. La hiperfosforemia, muy presente en las fases avanzadas de la ERC, podría ser responsable de variaciones en los niveles de CaR y VDR en las glándulas paratiroides. La utilización de captores de fósforo, y su efecto reduciendo la hiperfosforemia podría colaborar en normalizar los niveles de expresión de CaR y VDR.</p><p class="elsevierStylePara">Otro de los factores capaz de regular la función paratiroidea inhibiendo la secreción de PTH y que podría intervenir en la regulación de CaR y VDR es el aluminio.<span class="elsevierStyleSup">38</span> Estudios previos de nuestro grupo han demostrado la existencia de un efecto inhibitorio dosis dependiente del aluminio sobre los niveles de ARNm de PTH en ratas con insuficiencia renal crónica,<span class="elsevierStyleSup">39</span> efecto que se consigue al reducir la expresión génica del CaR a través de un mecanismo post-transcripcional.<span class="elsevierStyleSup">9</span> Por el contrario, se desconoce si el aluminio tiene algún efecto sobre el VDR.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, los calcimiméticos, que modulan alostéricamente el CaR aumentando su sensibilidad al calcio extracelular disminuyendo la secreción de PTH,<span class="elsevierStyleSup">40-42</span> también tendrían efecto sobre el VDR aumentando su expresión y facilitando la reducción de síntesis de PTH.<span class="elsevierStyleSup">43</span></p><p class="elsevierStylePara">En resumen, el mecanismo de regulación de la PTH es complejo, en él intervienen diversos factores que ejercen sus acciones a través de receptores específicos por mecanismos directos e indirectos que modifican la expresión de estos receptores lo que a su vez modifica el nivel de respuesta de las glándulas paratiroides.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido llevado a cabo con subvenciones del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS PI 020688), de la REDinREN del ISCIII-Retic-RD06, (16/06) y de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Durante la ejecución del proyecto, Natalia Carrillo-López ha disfrutado de una beca de la Fundación Reñal Iñigo Álvarez de Toledo y posteriormente de un contrato de investigación de la REDinREN del ISCIII (ISCIII-Retic-RD06, REDinREN, 16/06). Pablo Román-García y los Doctores Daniel Álvarez-Hernández, Ignacio González-Suárez y Manuel Naves-Díaz también contribuyeron en el desarrollo del trabajo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><li><span class="elsevierStyleBold">El mecanismo de regulación de la paratiroides es complejo y existe una estrecha interrelación entre calcio, calcitriol y sus receptores.</span></li><li><span class="elsevierStyleBold">El calcio no parece ejercer ningún efecto regulador sobre su propio receptor (CaR), pero actúa sobre el VDR, incrementando los niveles expresión de ARNm y de proteína.</span></li><li><span class="elsevierStyleBold">El calcitriol actúa sobre su receptor (VDR) incrementando sus niveles pero además también incrementa los niveles de CaR, incluso en condiciones de hipocalcemia.</span></li>" "pdfFichero" => "P1-E15-S139-A199.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">El mecanismo de regulación de los niveles de Parathormona (PTH) es complejo, y en él intervienen diversos factores: los fundamentales son el calcio, el calcitriol y el fósforo. 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| 2024 Marzo | 1707 | 71 | 1778 |
| 2024 Febrero | 1484 | 83 | 1567 |
| 2024 Enero | 1618 | 121 | 1739 |
| 2023 Diciembre | 1578 | 45 | 1623 |
| 2023 Noviembre | 2246 | 89 | 2335 |
| 2023 Octubre | 2075 | 79 | 2154 |
| 2023 Septiembre | 2004 | 99 | 2103 |
| 2023 Agosto | 1730 | 70 | 1800 |
| 2023 Julio | 1508 | 110 | 1618 |
| 2023 Junio | 1679 | 84 | 1763 |
| 2023 Mayo | 2169 | 101 | 2270 |
| 2023 Abril | 1632 | 71 | 1703 |
| 2023 Marzo | 1647 | 75 | 1722 |
| 2023 Febrero | 1397 | 87 | 1484 |
| 2023 Enero | 1217 | 100 | 1317 |
| 2022 Diciembre | 894 | 104 | 998 |
| 2022 Noviembre | 1941 | 100 | 2041 |
| 2022 Octubre | 1628 | 92 | 1720 |
| 2022 Septiembre | 1273 | 81 | 1354 |
| 2022 Agosto | 934 | 82 | 1016 |
| 2022 Julio | 1119 | 113 | 1232 |
| 2022 Junio | 953 | 85 | 1038 |
| 2022 Mayo | 1016 | 87 | 1103 |
| 2022 Abril | 1184 | 118 | 1302 |
| 2022 Marzo | 1174 | 121 | 1295 |
| 2022 Febrero | 870 | 109 | 979 |
| 2022 Enero | 704 | 91 | 795 |
| 2021 Diciembre | 841 | 107 | 948 |
| 2021 Noviembre | 1496 | 170 | 1666 |
| 2021 Octubre | 1246 | 145 | 1391 |
| 2021 Septiembre | 959 | 106 | 1065 |
| 2021 Agosto | 724 | 68 | 792 |
| 2021 Julio | 836 | 96 | 932 |
| 2021 Junio | 956 | 86 | 1042 |
| 2021 Mayo | 1004 | 124 | 1128 |
| 2021 Abril | 1703 | 223 | 1926 |
| 2021 Marzo | 1201 | 61 | 1262 |
| 2021 Febrero | 949 | 96 | 1045 |
| 2021 Enero | 709 | 70 | 779 |
| 2020 Diciembre | 887 | 73 | 960 |
| 2020 Noviembre | 1142 | 77 | 1219 |
| 2020 Octubre | 889 | 70 | 959 |
| 2020 Septiembre | 833 | 61 | 894 |
| 2020 Agosto | 610 | 38 | 648 |
| 2020 Julio | 767 | 112 | 879 |
| 2020 Junio | 876 | 78 | 954 |
| 2020 Mayo | 1364 | 96 | 1460 |
| 2020 Abril | 1485 | 90 | 1575 |
| 2020 Marzo | 1252 | 66 | 1318 |
| 2020 Febrero | 993 | 63 | 1056 |
| 2020 Enero | 785 | 96 | 881 |
| 2019 Diciembre | 738 | 49 | 787 |
| 2019 Noviembre | 1357 | 81 | 1438 |
| 2019 Octubre | 1573 | 102 | 1675 |
| 2019 Septiembre | 1279 | 92 | 1371 |
| 2019 Agosto | 958 | 103 | 1061 |
| 2019 Julio | 870 | 70 | 940 |
| 2019 Junio | 1009 | 43 | 1052 |
| 2019 Mayo | 1359 | 94 | 1453 |
| 2019 Abril | 1056 | 68 | 1124 |
| 2019 Marzo | 631 | 33 | 664 |
| 2019 Febrero | 473 | 38 | 511 |
| 2019 Enero | 401 | 46 | 447 |
| 2018 Diciembre | 384 | 46 | 430 |
| 2018 Noviembre | 851 | 77 | 928 |
| 2018 Octubre | 1055 | 76 | 1131 |
| 2018 Septiembre | 1004 | 61 | 1065 |
| 2018 Agosto | 837 | 70 | 907 |
| 2018 Julio | 389 | 24 | 413 |
| 2018 Junio | 593 | 38 | 631 |
| 2018 Mayo | 611 | 31 | 642 |
| 2018 Abril | 426 | 22 | 448 |
| 2018 Marzo | 509 | 10 | 519 |
| 2018 Febrero | 404 | 18 | 422 |
| 2018 Enero | 227 | 5 | 232 |
| 2017 Diciembre | 254 | 16 | 270 |
| 2017 Noviembre | 419 | 21 | 440 |
| 2017 Octubre | 278 | 10 | 288 |
| 2017 Septiembre | 277 | 22 | 299 |
| 2017 Agosto | 278 | 25 | 303 |
| 2017 Julio | 224 | 33 | 257 |
| 2017 Junio | 303 | 35 | 338 |
| 2017 Mayo | 420 | 32 | 452 |
| 2017 Abril | 281 | 25 | 306 |
| 2017 Marzo | 363 | 57 | 420 |
| 2017 Febrero | 579 | 38 | 617 |
| 2017 Enero | 123 | 36 | 159 |
| 2016 Diciembre | 235 | 20 | 255 |
| 2016 Noviembre | 340 | 37 | 377 |
| 2016 Octubre | 309 | 20 | 329 |
| 2016 Septiembre | 459 | 16 | 475 |
| 2016 Agosto | 492 | 17 | 509 |
| 2016 Julio | 295 | 21 | 316 |
| 2016 Junio | 197 | 0 | 197 |
| 2016 Mayo | 201 | 0 | 201 |
| 2016 Abril | 151 | 0 | 151 |
| 2016 Marzo | 142 | 0 | 142 |
| 2016 Febrero | 141 | 0 | 141 |
| 2016 Enero | 129 | 0 | 129 |
| 2015 Diciembre | 148 | 0 | 148 |
| 2015 Noviembre | 146 | 0 | 146 |
| 2015 Octubre | 125 | 0 | 125 |
| 2015 Septiembre | 110 | 0 | 110 |
| 2015 Agosto | 118 | 0 | 118 |
| 2015 Julio | 103 | 0 | 103 |
| 2015 Junio | 54 | 0 | 54 |
| 2015 Mayo | 98 | 0 | 98 |
| 2015 Abril | 22 | 0 | 22 |
| 2015 Febrero | 11335 | 0 | 11335 |
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