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y un 84&#160;&#37; seg&#250;n las diferentes series<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">La causa m&#225;s frecuente de FRA es la producci&#243;n excesiva de cadenas ligeras libres &#40;CLL&#41;&#44; que ocasiona una nefropat&#237;a por cilindros&#44; conocida como ri&#241;&#243;n del mieloma&#46; Estos cilindros est&#225;n compuestos por fragmentos celulares&#44; CLL y prote&#237;na de Tamm-Horsfall&#46; Existen factores como el flujo m&#225;s lento del filtrado glomerular&#44; el ambiente &#225;cido de la nefrona distal y la presencia de electrolitos como cloruro de sodio que facilitan la coagregaci&#243;n de CLL con la prote&#237;na de Tamm-Horsfall y&#44; por su precipitaci&#243;n&#44; se produce la obstrucci&#243;n tubular&#46; La mayor&#237;a de los cilindros producen&#44; a nivel microsc&#243;pico&#44; obstrucci&#243;n de la luz del t&#250;bulo distal y&#44; con frecuencia&#44; inducen una reacci&#243;n inflamatoria local con aparici&#243;n de c&#233;lulas gigantes multinucleadas caracter&#237;sticas del ri&#241;&#243;n del mieloma<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Es menos frecuente la afectaci&#243;n glomerular&#44; que es debida a amiloidosis AL &#40;10-15&#160;&#37; de los casos&#41;&#44; dep&#243;sitos de CLL a este nivel o a crioglobulinemia tipo I&#46; Otros mecanismos de lesi&#243;n renal son la hipercalcemia&#44; la hiperuricemia y el s&#237;ndrome de hiperviscosidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del tratamiento del ri&#241;&#243;n del mieloma es reducir la producci&#243;n de CLL y&#44; por tanto&#44; la exposici&#243;n del ri&#241;&#243;n a ellas&#46; Hasta mediados de esta d&#233;cada&#44; en que se ha podido disponer de un test de laboratorio espec&#237;fico&#44; no hab&#237;a sido posible la determinaci&#243;n de CLL y como consecuencia no se hab&#237;an podido medir rutinariamente en el seguimiento de estos pacientes&#46; Los estudios realizados a partir de 2008 muestran por primera vez la relaci&#243;n entre la reducci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de CLL por diferentes m&#233;todos y la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; Adem&#225;s&#44; no solo es importante la reducci&#243;n de las CLL en plasma&#44; sino tambi&#233;n la velocidad de dicha reducci&#243;n&#44; de tal modo que los pacientes que alcanzan una reducci&#243;n sostenida en las primeras tres semanas de tratamiento tienen una probabilidad significativamente mayor de recuperar la funci&#243;n renal que aquellos que no la alcanzan<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Los nuevos quimioter&#225;picos y la combinaci&#243;n de estos con t&#233;cnicas que incrementan la depuraci&#243;n de las CLL han permitido mejorar la supervivencia de los pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma y la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal en muchos casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NUEVOS AGENTES QUIMIOTER&#193;PICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el tratamiento quimioter&#225;pico del MM ha cambiado con la introducci&#243;n de nuevas drogas que han hecho que la supervivencia media de los pacientes se incremente de 30 a 45 meses<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los reg&#237;menes actuales incluyen&#44; adem&#225;s de dexametasona&#44; inhibidores del proteasoma como el bortezomib e inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida&#46; El bortezomib&#44; a trav&#233;s de una serie de mecanismos que incluyen el bloqueo de la activaci&#243;n del factor nuclear &#954;B&#44; promueve la apoptosis de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas y las sensibiliza a la acci&#243;n quimioter&#225;pica de otros agentes<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Dado que no precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal&#44; se ha convertido en un tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma en combinaci&#243;n con dexametasona y otros agentes&#46; Aproximadamente un 20-30&#160;&#37; de los pacientes en di&#225;lisis recuperan funci&#243;n renal durante el tratamiento con bortezomib<span class="elsevierStyleSup">10&#44;16</span> y esto suele ocurrir precozmente&#44; durante los dos o tres primeros ciclos<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida se usan generalmente con otros quimioter&#225;picos&#44; aunque hay estudios que muestran que&#44; en combinaci&#243;n con dosis altas de dexametasona&#44; la talidomida se asocia a mejor&#237;a de la funci&#243;n renal en pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; La talidomida no se excreta por el ri&#241;&#243;n&#44; de modo que no es preciso ajustar las dosis&#44; aunque en pacientes en di&#225;lisis puede producir hipercaliemia&#59; por tanto&#44; se debe usar con precauci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La lenalidomida&#44; un derivado de segunda generaci&#243;n&#44; se elimina por el ri&#241;&#243;n&#44; por lo que es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal&#46; En la mayor&#237;a de los estudios con lenalidomida se excluye a los pacientes con insuficiencia renal&#44; aunque alg&#250;n ensayo con escaso n&#250;mero de pacientes muestra mejor&#237;a de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Comparado con los reg&#237;menes basados en inmunomoduladores&#44; parece que el bortezomib es m&#225;s efectivo en la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal y adem&#225;s esta ocurre m&#225;s precozmente<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Adem&#225;s de su efecto quimioter&#225;pico&#44; su efecto antiinflamatorio a trav&#233;s de la inhibici&#243;n del factor nuclear &#954;B podr&#237;a contribuir a evitar la inflamaci&#243;n y la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El International Myeloma Working Group recomienda utilizar los reg&#237;menes basados en bortezomib como primera opci&#243;n en pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma&#46; La adici&#243;n de talidomida a estos reg&#237;menes parece que puede mejorar la respuesta&#44; pero a&#250;n no hay estudios concluyentes<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ELIMINACI&#211;N DE CADENAS LIGERAS LIBRES EN PLASMA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las CLL kappa y lambda se encuentran normalmente en suero en forma de mon&#243;meros o d&#237;meros de peso molecular 22&#44;5 y 45 KDa&#44; respectivamente&#44; con una vida media de 3 a 6 horas&#46; En el MM&#44; adem&#225;s de la gran sobreproducci&#243;n de CLL que existe&#44; estas forman mult&#237;meros de mayor peso molecular&#46; Si existe insuficiencia renal&#44; la vida media de estos mult&#237;meros aumenta a 2-3 d&#237;as&#44; lo que hace que la exposici&#243;n del ri&#241;&#243;n a las CLL sea m&#225;s prolongada y se incremente su toxicidad renal&#44; incluso aunque la respuesta a la quimioterapia sea buena&#46; En los pacientes que debutan con insuficiencia renal grave y precisan di&#225;lisis&#44; el aclaramiento renal de CLL es m&#237;nimo y la posibilidad de no recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal es muy alta<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por este motivo&#44; en estos pacientes es preciso utilizar terapias adicionales para eliminar las CLL del plasma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros intentos de extracci&#243;n de CLL se realizaron con plasmaf&#233;resis&#46; Aunque los estudios iniciales parec&#237;an prometedores&#44; Clark public&#243; en 2005 un estudio controlado y aleatorizado con 104 pacientes con MM y FRA en el que no se demuestra que existan beneficios cl&#237;nicos &#40;reducci&#243;n sustancial de mortalidad&#44; dependencia de di&#225;lisis o mejor&#237;a del filtrado glomerular&#41; tras el tratamiento con plasmaf&#233;resis asociada a la quimioterapia<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Por el contrario&#44; en 2008 otro estudio demuestra que la plasmaf&#233;resis es efectiva en la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal si el nivel de CLL se reduce en un 50&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">12</span> y otro estudio m&#225;s reciente&#44; observacional y con un escaso n&#250;mero de pacientes&#44; muestra que cuando se utiliza bortezomib y se realizan plasmaf&#233;resis diarias se pueden obtener tasas altas de recuperaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Aunque la idea de eliminar CLL con plasmaf&#233;resis es atractiva&#44; la distribuci&#243;n corporal de las CLL&#44; equilibrada entre los compartimentos intra y extravascular y con un 80&#160;&#37; en este &#250;ltimo compartimento&#44; hace que su eliminaci&#243;n sea escasa con los recambios habituales de volumen plasm&#225;tico &#40;1&#44;5 veces en unas 2-3 horas&#41;&#46; Dado el elevad&#237;simo <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> que tienen los plasmafiltros&#44; mayores tasas de recambio plasm&#225;tico tienen el inconveniente de que se asocian a p&#233;rdida de otras prote&#237;nas de mayor peso molecular que son esenciales para el organismo y&#44; por tanto&#44; no es aconsejable el uso de estas terapias tan agresivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han publicado varios estudios sobre la eficacia en la eliminaci&#243;n de CLL de membranas de di&#225;lisis de muy alta permeabilidad&#44; <span class="elsevierStyleItalic">high-cut-off</span> &#40;HCO&#41;&#44; dise&#241;adas para ese fin&#46; Las membranas HCO tienen gran poro&#44; con un <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 45-60 kD&#44; por lo que permiten la filtraci&#243;n de CLL tanto kappa como lambda&#46; Hutchison et al&#46; han demostrado que cuando se utilizan en pacientes con FRA dependientes de di&#225;lisis por MM&#44; en combinaci&#243;n con los reg&#237;menes de quimioterapia basados en bortezomib&#44; se consiguen tasas de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal del 60-74&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;29-31</span>&#46; La di&#225;lisis con membranas HCO es tanto m&#225;s eficaz cuanto m&#225;s precoces son el diagn&#243;stico y el tratamiento del MM<span class="elsevierStyleSup">3&#44;32</span>&#46; Adem&#225;s&#44; existe una relaci&#243;n lineal entre la precocidad del tratamiento y la tasa de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; lo que se asocia con la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y esto es probablemente debido a que se reduce la exposici&#243;n renal a las CLL&#46; En estudios posteriores&#44; con un menor n&#250;mero de pacientes&#44; se han obtenido resultados similares&#44; aunque una mayor tasa de reducci&#243;n de CLL no se ha asociado directamente con recuperaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; En todos los estudios publicados se realizan di&#225;lisis largas&#44; de unas 8 a 12 horas&#46; Al principio se utilizaba el dializador HCO 1100&#44; Theralite<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Gambro&#41;&#44; de 1&#44;1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie y&#44; como el dializador se coagulaba al cabo del tiempo&#44; se utilizaban dos o m&#225;s dializadores por sesi&#243;n&#46; Actualmente se utiliza el dializador HCO 2100&#44; Theralite<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Gambro&#41; de 2&#44;1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y&#44; por tanto&#44; de una mayor eficacia depuradora y con el que solo se requiere utilizar un filtro&#46; El principal inconveniente de las membranas HCO es que producen una p&#233;rdida sustancial de alb&#250;mina&#44; sobre todo si se asocia transporte convectivo&#44; por lo que se precisa reposici&#243;n de esta&#46; Adem&#225;s&#44; puede dar lugar a disminuci&#243;n de los niveles de quimioter&#225;picos que tienen una alta tasa de uni&#243;n a prote&#237;nas&#46; Otro inconveniente es su precio elevado&#44; al que hay que sumar la reposici&#243;n de alb&#250;mina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha introducido la HFR &#40;hemodiafiltraci&#243;n con regeneraci&#243;n del ultrafiltrado mediante adsorci&#243;n en resina&#41; como t&#233;cnica de depuraci&#243;n extrarrenal que combina convecci&#243;n&#44; adsorci&#243;n y difusi&#243;n&#46; Utiliza un dializador de doble c&#225;mara&#58; la primera con una membrana de polifenileno <span class="elsevierStyleItalic">superflux</span>&#44; que posee un <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 42 kD y en la que se realiza una ultrafiltraci&#243;n&#44; y la segunda con la misma membrana&#44; pero de baja permeabilidad&#44; donde se realiza la difusi&#243;n&#46; El ultrafiltrado obtenido en la primera c&#225;mara pasa por un cartucho de resinas donde se produce la adsorci&#243;n y es reinfundido antes de la segunda c&#225;mara&#46; Esta t&#233;cnica se utiliza en pacientes en HD por su alta capacidad de adsorci&#243;n de toxinas unidas a prote&#237;nas&#44; con la gran ventaja de que no adsorbe alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Dado que el <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 42 kD permite te&#243;ricamente el paso de CLL&#44; sobre todo kappa&#44; la HFR tambi&#233;n podr&#237;a ser &#250;til para eliminar CLL&#46; Un estudio ha demostrado recientemente que la HFR elimina de forma eficaz las CLL kappa en pacientes en di&#225;lisis con gammapat&#237;as tanto monoclonales como policlonales<span class="elsevierStyleSup">35</span> y nuestro grupo est&#225; obteniendo resultados preliminares muy prometedores en pacientes con FRA por MM que precisan HD<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este n&#250;mero de la revista&#44; Borrego et al&#46; presentan cinco casos de FRA por MM tratados mediante HD con HCO&#44; con excelentes resultados<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Asociado a un r&#233;gimen de quimioterapia con bortezomib&#44; todos los pacientes fueron tratados con di&#225;lisis larga y diaria con membrana HCO&#44; de 1&#44;1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en un caso y 2&#44;1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en los dem&#225;s&#46; Cuatro de los cinco pacientes recuperaron funci&#243;n renal haci&#233;ndose independientes de di&#225;lisis y la supervivencia oscil&#243; entre 12 y 26 meses al cierre del estudio&#46; Estos resultados son comparables a los obtenidos por otros autores<span class="elsevierStyleSup">26&#44;33</span> y demuestran que la eliminaci&#243;n de las CLL circulantes es esencial para la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma&#46; Hay que destacar que en este estudio se confirma tambi&#233;n que la precocidad en la reducci&#243;n de las CLL es fundamental&#44; como ya se hab&#237;a descrito<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; ya que el &#250;nico paciente que no recupera la funci&#243;n renal es aquel en que se demor&#243; la di&#225;lisis con HCO&#46; Otro punto que se ha de destacar es la excesiva p&#233;rdida de alb&#250;mina que obliga a su reposici&#243;n&#44; incrementando a&#250;n m&#225;s el coste de esta terapia&#46; Las principales limitaciones del estudio de Borrego et al&#46; son el escaso n&#250;mero de pacientes y la heterogeneidad de la muestra&#44; como sucede en la mayor&#237;a de los estudios publicados que&#44; adem&#225;s&#44; carecen de grupo control&#46; Actualmente est&#225; en marcha el estudio EuLITE &#40;European Trial of Free Light Chain Removal by Extended Hemodialysis in Cast Nephropathy&#41;&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y controlado&#44; liderado por Hutchison<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; En &#233;l se compara el efecto de la HD extendida con HCO y de la HD de alto flujo en pacientes con FRA por MM&#44; diagnosticados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y tratados con el mismo esquema de quimioterapia basado en bortezomib&#46; El objetivo primario es la independencia de di&#225;lisis a los tres meses y los secundarios son duraci&#243;n del tiempo en di&#225;lisis&#44; reducci&#243;n de las CLL&#44; respuesta del mieloma y supervivencia&#46; Esperaremos impacientes los resultados de este estudio que seguramente arrojar&#225; mucha luz sobre el hasta ahora sombr&#237;o panorama del ri&#241;&#243;n del mieloma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal en pacientes con ri&#241;&#243;n de mieloma requiere una reducci&#243;n en&#233;rgica y precoz de las CLL en plasma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El bortezomib&#44; administrado con dosis altas de dexametasona&#44; con o sin inmunomoduladores&#44; es la droga de elecci&#243;n en estos pacientes y&#44; adem&#225;s&#44; no requiere ajuste de dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En pacientes que precisan di&#225;lisis&#44; la reducci&#243;n de las CLL en plasma&#44; mediante t&#233;cnicas de depuraci&#243;n con membrana de alto <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span>&#44; parece mejorar el pron&#243;stico&#46; Son necesarios m&#225;s estudios para demostrar esta hip&#243;tesis y evaluar otras t&#233;cnicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p>"
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Vol. 33. Núm. 4.julio 2013
Páginas 443-622
Vol. 33. Núm. 4.julio 2013
Páginas 443-622
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Nuevas alternativas en el tratamiento del riñón del mieloma
New alternatives in the treatment of myeloma kidney
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M.ª Antonia Álvarez-Laraa, Alejandro Martín-Maloa, Pedro Aljama-Garcíaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba,
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Nefrología al día. 2012;7:010.3265/Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2788
María Ángeles Cobo Caso, Rosa Miquel Rodríguez, Ana González Rinne, Patricia Delgado Mallén
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El mieloma múltiple (MM) es una proliferación clonal de células plasmáticas que producen una determinada inmunoglobulina o alguna de sus fracciones. Aunque la afectación renal en el MM está en torno al 40 %, solo un 12-20 % de los casos desarrolla fracaso renal agudo (FRA) y este es un factor de mal pronóstico para la supervivencia del paciente1,2, probablemente porque la enfermedad es más agresiva3-5. Aproximadamente, un 10 % de los pacientes con FRA por MM requieren hemodiálisis (HD)3,6. La supervivencia media de los pacientes con MM en HD es de 12 a 24 meses, con una supervivencia al año que oscila entre un 30 % y un 84 % según las diferentes series7.

La causa más frecuente de FRA es la producción excesiva de cadenas ligeras libres (CLL), que ocasiona una nefropatía por cilindros, conocida como riñón del mieloma. Estos cilindros están compuestos por fragmentos celulares, CLL y proteína de Tamm-Horsfall. Existen factores como el flujo más lento del filtrado glomerular, el ambiente ácido de la nefrona distal y la presencia de electrolitos como cloruro de sodio que facilitan la coagregación de CLL con la proteína de Tamm-Horsfall y, por su precipitación, se produce la obstrucción tubular. La mayoría de los cilindros producen, a nivel microscópico, obstrucción de la luz del túbulo distal y, con frecuencia, inducen una reacción inflamatoria local con aparición de células gigantes multinucleadas características del riñón del mieloma8. Es menos frecuente la afectación glomerular, que es debida a amiloidosis AL (10-15 % de los casos), depósitos de CLL a este nivel o a crioglobulinemia tipo I. Otros mecanismos de lesión renal son la hipercalcemia, la hiperuricemia y el síndrome de hiperviscosidad9.

El objetivo del tratamiento del riñón del mieloma es reducir la producción de CLL y, por tanto, la exposición del riñón a ellas. Hasta mediados de esta década, en que se ha podido disponer de un test de laboratorio específico, no había sido posible la determinación de CLL y como consecuencia no se habían podido medir rutinariamente en el seguimiento de estos pacientes. Los estudios realizados a partir de 2008 muestran por primera vez la relación entre la reducción de los niveles plasmáticos de CLL por diferentes métodos y la recuperación de la función renal10-12. Además, no solo es importante la reducción de las CLL en plasma, sino también la velocidad de dicha reducción, de tal modo que los pacientes que alcanzan una reducción sostenida en las primeras tres semanas de tratamiento tienen una probabilidad significativamente mayor de recuperar la función renal que aquellos que no la alcanzan13. Los nuevos quimioterápicos y la combinación de estos con técnicas que incrementan la depuración de las CLL han permitido mejorar la supervivencia de los pacientes con riñón de mieloma y la recuperación de la función renal en muchos casos.

 

NUEVOS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS

 

En los últimos años, el tratamiento quimioterápico del MM ha cambiado con la introducción de nuevas drogas que han hecho que la supervivencia media de los pacientes se incremente de 30 a 45 meses14. Los regímenes actuales incluyen, además de dexametasona, inhibidores del proteasoma como el bortezomib e inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida. El bortezomib, a través de una serie de mecanismos que incluyen el bloqueo de la activación del factor nuclear κB, promueve la apoptosis de las células plasmáticas y las sensibiliza a la acción quimioterápica de otros agentes15. Dado que no precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal, se ha convertido en un tratamiento de primera línea en pacientes con riñón de mieloma en combinación con dexametasona y otros agentes. Aproximadamente un 20-30 % de los pacientes en diálisis recuperan función renal durante el tratamiento con bortezomib10,16 y esto suele ocurrir precozmente, durante los dos o tres primeros ciclos17-19.

Los inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida se usan generalmente con otros quimioterápicos, aunque hay estudios que muestran que, en combinación con dosis altas de dexametasona, la talidomida se asocia a mejoría de la función renal en pacientes con riñón de mieloma20,21. La talidomida no se excreta por el riñón, de modo que no es preciso ajustar las dosis, aunque en pacientes en diálisis puede producir hipercaliemia; por tanto, se debe usar con precaución22. La lenalidomida, un derivado de segunda generación, se elimina por el riñón, por lo que es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En la mayoría de los estudios con lenalidomida se excluye a los pacientes con insuficiencia renal, aunque algún ensayo con escaso número de pacientes muestra mejoría de la función renal23. Comparado con los regímenes basados en inmunomoduladores, parece que el bortezomib es más efectivo en la recuperación de la función renal y además esta ocurre más precozmente24. Además de su efecto quimioterápico, su efecto antiinflamatorio a través de la inhibición del factor nuclear κB podría contribuir a evitar la inflamación y la fibrosis renal5. El International Myeloma Working Group recomienda utilizar los regímenes basados en bortezomib como primera opción en pacientes con riñón de mieloma. La adición de talidomida a estos regímenes parece que puede mejorar la respuesta, pero aún no hay estudios concluyentes25.

 

ELIMINACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES EN PLASMA

 

Las CLL kappa y lambda se encuentran normalmente en suero en forma de monómeros o dímeros de peso molecular 22,5 y 45 KDa, respectivamente, con una vida media de 3 a 6 horas. En el MM, además de la gran sobreproducción de CLL que existe, estas forman multímeros de mayor peso molecular. Si existe insuficiencia renal, la vida media de estos multímeros aumenta a 2-3 días, lo que hace que la exposición del riñón a las CLL sea más prolongada y se incremente su toxicidad renal, incluso aunque la respuesta a la quimioterapia sea buena. En los pacientes que debutan con insuficiencia renal grave y precisan diálisis, el aclaramiento renal de CLL es mínimo y la posibilidad de no recuperación de la función renal es muy alta26. Por este motivo, en estos pacientes es preciso utilizar terapias adicionales para eliminar las CLL del plasma.

Los primeros intentos de extracción de CLL se realizaron con plasmaféresis. Aunque los estudios iniciales parecían prometedores, Clark publicó en 2005 un estudio controlado y aleatorizado con 104 pacientes con MM y FRA en el que no se demuestra que existan beneficios clínicos (reducción sustancial de mortalidad, dependencia de diálisis o mejoría del filtrado glomerular) tras el tratamiento con plasmaféresis asociada a la quimioterapia27. Por el contrario, en 2008 otro estudio demuestra que la plasmaféresis es efectiva en la recuperación de la función renal si el nivel de CLL se reduce en un 50 %12 y otro estudio más reciente, observacional y con un escaso número de pacientes, muestra que cuando se utiliza bortezomib y se realizan plasmaféresis diarias se pueden obtener tasas altas de recuperación renal28. Aunque la idea de eliminar CLL con plasmaféresis es atractiva, la distribución corporal de las CLL, equilibrada entre los compartimentos intra y extravascular y con un 80 % en este último compartimento, hace que su eliminación sea escasa con los recambios habituales de volumen plasmático (1,5 veces en unas 2-3 horas). Dado el elevadísimo cut-off que tienen los plasmafiltros, mayores tasas de recambio plasmático tienen el inconveniente de que se asocian a pérdida de otras proteínas de mayor peso molecular que son esenciales para el organismo y, por tanto, no es aconsejable el uso de estas terapias tan agresivas.

En los últimos años se han publicado varios estudios sobre la eficacia en la eliminación de CLL de membranas de diálisis de muy alta permeabilidad, high-cut-off (HCO), diseñadas para ese fin. Las membranas HCO tienen gran poro, con un cut-off de 45-60 kD, por lo que permiten la filtración de CLL tanto kappa como lambda. Hutchison et al. han demostrado que cuando se utilizan en pacientes con FRA dependientes de diálisis por MM, en combinación con los regímenes de quimioterapia basados en bortezomib, se consiguen tasas de recuperación de la función renal del 60-74 %11,29-31. La diálisis con membranas HCO es tanto más eficaz cuanto más precoces son el diagnóstico y el tratamiento del MM3,32. Además, existe una relación lineal entre la precocidad del tratamiento y la tasa de recuperación de la función renal, lo que se asocia con la supervivencia13, y esto es probablemente debido a que se reduce la exposición renal a las CLL. En estudios posteriores, con un menor número de pacientes, se han obtenido resultados similares, aunque una mayor tasa de reducción de CLL no se ha asociado directamente con recuperación renal33. En todos los estudios publicados se realizan diálisis largas, de unas 8 a 12 horas. Al principio se utilizaba el dializador HCO 1100, Theralite® (Gambro), de 1,1 m2 de superficie y, como el dializador se coagulaba al cabo del tiempo, se utilizaban dos o más dializadores por sesión. Actualmente se utiliza el dializador HCO 2100, Theralite® (Gambro) de 2,1 m2 y, por tanto, de una mayor eficacia depuradora y con el que solo se requiere utilizar un filtro. El principal inconveniente de las membranas HCO es que producen una pérdida sustancial de albúmina, sobre todo si se asocia transporte convectivo, por lo que se precisa reposición de esta. Además, puede dar lugar a disminución de los niveles de quimioterápicos que tienen una alta tasa de unión a proteínas. Otro inconveniente es su precio elevado, al que hay que sumar la reposición de albúmina.

Recientemente, se ha introducido la HFR (hemodiafiltración con regeneración del ultrafiltrado mediante adsorción en resina) como técnica de depuración extrarrenal que combina convección, adsorción y difusión. Utiliza un dializador de doble cámara: la primera con una membrana de polifenileno superflux, que posee un cut-off de 42 kD y en la que se realiza una ultrafiltración, y la segunda con la misma membrana, pero de baja permeabilidad, donde se realiza la difusión. El ultrafiltrado obtenido en la primera cámara pasa por un cartucho de resinas donde se produce la adsorción y es reinfundido antes de la segunda cámara. Esta técnica se utiliza en pacientes en HD por su alta capacidad de adsorción de toxinas unidas a proteínas, con la gran ventaja de que no adsorbe albúmina34. Dado que el cut-off de 42 kD permite teóricamente el paso de CLL, sobre todo kappa, la HFR también podría ser útil para eliminar CLL. Un estudio ha demostrado recientemente que la HFR elimina de forma eficaz las CLL kappa en pacientes en diálisis con gammapatías tanto monoclonales como policlonales35 y nuestro grupo está obteniendo resultados preliminares muy prometedores en pacientes con FRA por MM que precisan HD36.

En este número de la revista, Borrego et al. presentan cinco casos de FRA por MM tratados mediante HD con HCO, con excelentes resultados37. Asociado a un régimen de quimioterapia con bortezomib, todos los pacientes fueron tratados con diálisis larga y diaria con membrana HCO, de 1,1 m2 en un caso y 2,1 m2 en los demás. Cuatro de los cinco pacientes recuperaron función renal haciéndose independientes de diálisis y la supervivencia osciló entre 12 y 26 meses al cierre del estudio. Estos resultados son comparables a los obtenidos por otros autores26,33 y demuestran que la eliminación de las CLL circulantes es esencial para la recuperación de la función renal en pacientes con riñón de mieloma. Hay que destacar que en este estudio se confirma también que la precocidad en la reducción de las CLL es fundamental, como ya se había descrito13, ya que el único paciente que no recupera la función renal es aquel en que se demoró la diálisis con HCO. Otro punto que se ha de destacar es la excesiva pérdida de albúmina que obliga a su reposición, incrementando aún más el coste de esta terapia. Las principales limitaciones del estudio de Borrego et al. son el escaso número de pacientes y la heterogeneidad de la muestra, como sucede en la mayoría de los estudios publicados que, además, carecen de grupo control. Actualmente está en marcha el estudio EuLITE (European Trial of Free Light Chain Removal by Extended Hemodialysis in Cast Nephropathy), multicéntrico, aleatorizado y controlado, liderado por Hutchison38. En él se compara el efecto de la HD extendida con HCO y de la HD de alto flujo en pacientes con FRA por MM, diagnosticados de novo y tratados con el mismo esquema de quimioterapia basado en bortezomib. El objetivo primario es la independencia de diálisis a los tres meses y los secundarios son duración del tiempo en diálisis, reducción de las CLL, respuesta del mieloma y supervivencia. Esperaremos impacientes los resultados de este estudio que seguramente arrojará mucha luz sobre el hasta ahora sombrío panorama del riñón del mieloma.

 

CONCEPTOS CLAVE

 

1. La recuperación de la función renal en pacientes con riñón de mieloma requiere una reducción enérgica y precoz de las CLL en plasma.

2. El bortezomib, administrado con dosis altas de dexametasona, con o sin inmunomoduladores, es la droga de elección en estos pacientes y, además, no requiere ajuste de dosis.

3. En pacientes que precisan diálisis, la reducción de las CLL en plasma, mediante técnicas de depuración con membrana de alto cut-off, parece mejorar el pronóstico. Son necesarios más estudios para demostrar esta hipótesis y evaluar otras técnicas.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

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