Nuevas alternativas en el tratamiento del riñón del mieloma
New alternatives in the treatment of myeloma kidney
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Aunque la afectación renal en el MM está en torno al 40 %, solo un 12<span class="elsevierStyleBold">-</span>20 % de los casos desarrolla fracaso renal agudo (FRA) y este es un factor de mal pronóstico para la supervivencia del paciente<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>, probablemente porque la enfermedad es más agresiva<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>. Aproximadamente, un 10 % de los pacientes con FRA por MM requieren hemodiálisis (HD)<span class="elsevierStyleSup">3,6</span><span class="elsevierStyleItalic">.</span> La supervivencia media de los pacientes con MM en HD es de 12 a 24 meses, con una supervivencia al año que oscila entre un 30 % y un 84 % según las diferentes series<span class="elsevierStyleSup">7</span>.<span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">La causa más frecuente de FRA es la producción excesiva de cadenas ligeras libres (CLL), que ocasiona una nefropatía por cilindros, conocida como riñón del mieloma. Estos cilindros están compuestos por fragmentos celulares, CLL y proteína de Tamm-Horsfall. Existen factores como el flujo más lento del filtrado glomerular, el ambiente ácido de la nefrona distal y la presencia de electrolitos como cloruro de sodio que facilitan la coagregación de CLL con la proteína de Tamm-Horsfall y, por su precipitación, se produce la obstrucción tubular. La mayoría de los cilindros producen, a nivel microscópico, obstrucción de la luz del túbulo distal y, con frecuencia, inducen una reacción inflamatoria local con aparición de células gigantes multinucleadas características del riñón del mieloma<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Es menos frecuente la afectación glomerular, que es debida a amiloidosis AL (10-15 % de los casos), depósitos de CLL a este nivel o a crioglobulinemia tipo I. Otros mecanismos de lesión renal son la hipercalcemia, la hiperuricemia y el síndrome de hiperviscosidad<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del tratamiento del riñón del mieloma es reducir la producción de CLL y, por tanto, la exposición del riñón a ellas. Hasta mediados de esta década, en que se ha podido disponer de un test de laboratorio específico, no había sido posible la determinación de CLL y como consecuencia no se habían podido medir rutinariamente en el seguimiento de estos pacientes. Los estudios realizados a partir de 2008 muestran por primera vez la relación entre la reducción de los niveles plasmáticos de CLL por diferentes métodos y la recuperación de la función renal<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>. Además, no solo es importante la reducción de las CLL en plasma, sino también la velocidad de dicha reducción, de tal modo que los pacientes que alcanzan una reducción sostenida en las primeras tres semanas de tratamiento tienen una probabilidad significativamente mayor de recuperar la función renal que aquellos que no la alcanzan<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Los nuevos quimioterápicos y la combinación de estos con técnicas que incrementan la depuración de las CLL han permitido mejorar la supervivencia de los pacientes con riñón de mieloma y la recuperación de la función renal en muchos casos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NUEVOS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años, el tratamiento quimioterápico del MM ha cambiado con la introducción de nuevas drogas que han hecho que la supervivencia media de los pacientes se incremente de 30 a 45 meses<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Los regímenes actuales incluyen, además de dexametasona, inhibidores del proteasoma como el bortezomib e inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida. El bortezomib, a través de una serie de mecanismos que incluyen el bloqueo de la activación del factor nuclear κB, promueve la apoptosis de las células plasmáticas y las sensibiliza a la acción quimioterápica de otros agentes<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Dado que no precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal, se ha convertido en un tratamiento de primera línea en pacientes con riñón de mieloma en combinación con dexametasona y otros agentes. Aproximadamente un 20-30 % de los pacientes en diálisis recuperan función renal durante el tratamiento con bortezomib<span class="elsevierStyleSup">10,16</span> y esto suele ocurrir precozmente, durante los dos o tres primeros ciclos<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los inmunomoduladores como talidomida y lenalidomida se usan generalmente con otros quimioterápicos, aunque hay estudios que muestran que, en combinación con dosis altas de dexametasona, la talidomida se asocia a mejoría de la función renal en pacientes con riñón de mieloma<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. La talidomida no se excreta por el riñón, de modo que no es preciso ajustar las dosis, aunque en pacientes en diálisis puede producir hipercaliemia; por tanto, se debe usar con precaución<span class="elsevierStyleSup">22</span>. La lenalidomida, un derivado de segunda generación, se elimina por el riñón, por lo que es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En la mayoría de los estudios con lenalidomida se excluye a los pacientes con insuficiencia renal, aunque algún ensayo con escaso número de pacientes muestra mejoría de la función renal<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Comparado con los regímenes basados en inmunomoduladores, parece que el bortezomib es más efectivo en la recuperación de la función renal y además esta ocurre más precozmente<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Además de su efecto quimioterápico, su efecto antiinflamatorio a través de la inhibición del factor nuclear κB podría contribuir a evitar la inflamación y la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El International Myeloma Working Group recomienda utilizar los regímenes basados en bortezomib como primera opción en pacientes con riñón de mieloma. La adición de talidomida a estos regímenes parece que puede mejorar la respuesta, pero aún no hay estudios concluyentes<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ELIMINACIÓN DE CADENAS LIGERAS LIBRES EN PLASMA</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las CLL kappa y lambda se encuentran normalmente en suero en forma de monómeros o dímeros de peso molecular 22,5 y 45 KDa, respectivamente, con una vida media de 3 a 6 horas. En el MM, además de la gran sobreproducción de CLL que existe, estas forman multímeros de mayor peso molecular. Si existe insuficiencia renal, la vida media de estos multímeros aumenta a 2-3 días, lo que hace que la exposición del riñón a las CLL sea más prolongada y se incremente su toxicidad renal, incluso aunque la respuesta a la quimioterapia sea buena. En los pacientes que debutan con insuficiencia renal grave y precisan diálisis, el aclaramiento renal de CLL es mínimo y la posibilidad de no recuperación de la función renal es muy alta<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Por este motivo, en estos pacientes es preciso utilizar terapias adicionales para eliminar las CLL del plasma.</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros intentos de extracción de CLL se realizaron con plasmaféresis. Aunque los estudios iniciales parecían prometedores, Clark publicó en 2005 un estudio controlado y aleatorizado con 104 pacientes con MM y FRA en el que no se demuestra que existan beneficios clínicos (reducción sustancial de mortalidad, dependencia de diálisis o mejoría del filtrado glomerular) tras el tratamiento con plasmaféresis asociada a la quimioterapia<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Por el contrario, en 2008 otro estudio demuestra que la plasmaféresis es efectiva en la recuperación de la función renal si el nivel de CLL se reduce en un 50 %<span class="elsevierStyleSup">12</span> y otro estudio más reciente, observacional y con un escaso número de pacientes, muestra que cuando se utiliza bortezomib y se realizan plasmaféresis diarias se pueden obtener tasas altas de recuperación renal<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Aunque la idea de eliminar CLL con plasmaféresis es atractiva, la distribución corporal de las CLL, equilibrada entre los compartimentos intra y extravascular y con un 80 % en este último compartimento, hace que su eliminación sea escasa con los recambios habituales de volumen plasmático (1,5 veces en unas 2-3 horas). Dado el elevadísimo <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> que tienen los plasmafiltros, mayores tasas de recambio plasmático tienen el inconveniente de que se asocian a pérdida de otras proteínas de mayor peso molecular que son esenciales para el organismo y, por tanto, no es aconsejable el uso de estas terapias tan agresivas.</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años se han publicado varios estudios sobre la eficacia en la eliminación de CLL de membranas de diálisis de muy alta permeabilidad, <span class="elsevierStyleItalic">high-cut-off</span> (HCO), diseñadas para ese fin. Las membranas HCO tienen gran poro, con un <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 45-60 kD, por lo que permiten la filtración de CLL tanto kappa como lambda. Hutchison et al. han demostrado que cuando se utilizan en pacientes con FRA dependientes de diálisis por MM, en combinación con los regímenes de quimioterapia basados en bortezomib, se consiguen tasas de recuperación de la función renal del 60-74 %<span class="elsevierStyleSup">11,29-31</span>. La diálisis con membranas HCO es tanto más eficaz cuanto más precoces son el diagnóstico y el tratamiento del MM<span class="elsevierStyleSup">3,32</span>. Además, existe una relación lineal entre la precocidad del tratamiento y la tasa de recuperación de la función renal, lo que se asocia con la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">13</span>, y esto es probablemente debido a que se reduce la exposición renal a las CLL. En estudios posteriores, con un menor número de pacientes, se han obtenido resultados similares, aunque una mayor tasa de reducción de CLL no se ha asociado directamente con recuperación renal<span class="elsevierStyleSup">33</span>. En todos los estudios publicados se realizan diálisis largas, de unas 8 a 12 horas. Al principio se utilizaba el dializador HCO 1100, Theralite<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Gambro), de 1,1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie y, como el dializador se coagulaba al cabo del tiempo, se utilizaban dos o más dializadores por sesión. Actualmente se utiliza el dializador HCO 2100, Theralite<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Gambro) de 2,1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y, por tanto, de una mayor eficacia depuradora y con el que solo se requiere utilizar un filtro. El principal inconveniente de las membranas HCO es que producen una pérdida sustancial de albúmina, sobre todo si se asocia transporte convectivo, por lo que se precisa reposición de esta. Además, puede dar lugar a disminución de los niveles de quimioterápicos que tienen una alta tasa de unión a proteínas. Otro inconveniente es su precio elevado, al que hay que sumar la reposición de albúmina.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, se ha introducido la HFR (hemodiafiltración con regeneración del ultrafiltrado mediante adsorción en resina) como técnica de depuración extrarrenal que combina convección, adsorción y difusión. Utiliza un dializador de doble cámara: la primera con una membrana de polifenileno <span class="elsevierStyleItalic">superflux</span>, que posee un <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 42 kD y en la que se realiza una ultrafiltración, y la segunda con la misma membrana, pero de baja permeabilidad, donde se realiza la difusión. El ultrafiltrado obtenido en la primera cámara pasa por un cartucho de resinas donde se produce la adsorción y es reinfundido antes de la segunda cámara. Esta técnica se utiliza en pacientes en HD por su alta capacidad de adsorción de toxinas unidas a proteínas, con la gran ventaja de que no adsorbe albúmina<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Dado que el <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span> de 42 kD permite teóricamente el paso de CLL, sobre todo kappa, la HFR también podría ser útil para eliminar CLL. Un estudio ha demostrado recientemente que la HFR elimina de forma eficaz las CLL kappa en pacientes en diálisis con gammapatías tanto monoclonales como policlonales<span class="elsevierStyleSup">35</span> y nuestro grupo está obteniendo resultados preliminares muy prometedores en pacientes con FRA por MM que precisan HD<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este número de la revista, Borrego et al. presentan cinco casos de FRA por MM tratados mediante HD con HCO, con excelentes resultados<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Asociado a un régimen de quimioterapia con bortezomib, todos los pacientes fueron tratados con diálisis larga y diaria con membrana HCO, de 1,1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en un caso y 2,1 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en los demás. Cuatro de los cinco pacientes recuperaron función renal haciéndose independientes de diálisis y la supervivencia osciló entre 12 y 26 meses al cierre del estudio. Estos resultados son comparables a los obtenidos por otros autores<span class="elsevierStyleSup">26,33</span> y demuestran que la eliminación de las CLL circulantes es esencial para la recuperación de la función renal en pacientes con riñón de mieloma. Hay que destacar que en este estudio se confirma también que la precocidad en la reducción de las CLL es fundamental, como ya se había descrito<span class="elsevierStyleSup">13</span>, ya que el único paciente que no recupera la función renal es aquel en que se demoró la diálisis con HCO. Otro punto que se ha de destacar es la excesiva pérdida de albúmina que obliga a su reposición, incrementando aún más el coste de esta terapia. Las principales limitaciones del estudio de Borrego et al. son el escaso número de pacientes y la heterogeneidad de la muestra, como sucede en la mayoría de los estudios publicados que, además, carecen de grupo control. Actualmente está en marcha el estudio EuLITE (European Trial of Free Light Chain Removal by Extended Hemodialysis in Cast Nephropathy), multicéntrico, aleatorizado y controlado, liderado por Hutchison<span class="elsevierStyleSup">38</span>. En él se compara el efecto de la HD extendida con HCO y de la HD de alto flujo en pacientes con FRA por MM, diagnosticados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y tratados con el mismo esquema de quimioterapia basado en bortezomib. El objetivo primario es la independencia de diálisis a los tres meses y los secundarios son duración del tiempo en diálisis, reducción de las CLL, respuesta del mieloma y supervivencia. Esperaremos impacientes los resultados de este estudio que seguramente arrojará mucha luz sobre el hasta ahora sombrío panorama del riñón del mieloma.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. La recuperación de la función renal en pacientes con riñón de mieloma requiere una reducción enérgica y precoz de las CLL en plasma.</p><p class="elsevierStylePara">2. El bortezomib, administrado con dosis altas de dexametasona, con o sin inmunomoduladores, es la droga de elección en estos pacientes y, además, no requiere ajuste de dosis.</p><p class="elsevierStylePara">3. En pacientes que precisan diálisis, la reducción de las CLL en plasma, mediante técnicas de depuración con membrana de alto <span class="elsevierStyleItalic">cut-off</span>, parece mejorar el pronóstico. Son necesarios más estudios para demostrar esta hipótesis y evaluar otras técnicas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p>" "pdfFichero" => "P1-E557-S4291-A12138.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:38 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. 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| 2024 Julio | 214 | 27 | 241 |
| 2024 Junio | 256 | 47 | 303 |
| 2024 Mayo | 301 | 36 | 337 |
| 2024 Abril | 302 | 45 | 347 |
| 2024 Marzo | 402 | 37 | 439 |
| 2024 Febrero | 288 | 36 | 324 |
| 2024 Enero | 489 | 35 | 524 |
| 2023 Diciembre | 319 | 40 | 359 |
| 2023 Noviembre | 458 | 36 | 494 |
| 2023 Octubre | 473 | 43 | 516 |
| 2023 Septiembre | 451 | 39 | 490 |
| 2023 Agosto | 442 | 33 | 475 |
| 2023 Julio | 494 | 33 | 527 |
| 2023 Junio | 566 | 24 | 590 |
| 2023 Mayo | 661 | 43 | 704 |
| 2023 Abril | 386 | 32 | 418 |
| 2023 Marzo | 489 | 26 | 515 |
| 2023 Febrero | 422 | 34 | 456 |
| 2023 Enero | 308 | 32 | 340 |
| 2022 Diciembre | 249 | 42 | 291 |
| 2022 Noviembre | 346 | 42 | 388 |
| 2022 Octubre | 416 | 64 | 480 |
| 2022 Septiembre | 340 | 37 | 377 |
| 2022 Agosto | 285 | 57 | 342 |
| 2022 Julio | 352 | 57 | 409 |
| 2022 Junio | 227 | 55 | 282 |
| 2022 Mayo | 254 | 53 | 307 |
| 2022 Abril | 254 | 61 | 315 |
| 2022 Marzo | 246 | 77 | 323 |
| 2022 Febrero | 267 | 54 | 321 |
| 2022 Enero | 280 | 33 | 313 |
| 2021 Diciembre | 262 | 69 | 331 |
| 2021 Noviembre | 277 | 65 | 342 |
| 2021 Octubre | 301 | 67 | 368 |
| 2021 Septiembre | 243 | 57 | 300 |
| 2021 Agosto | 280 | 51 | 331 |
| 2021 Julio | 254 | 52 | 306 |
| 2021 Junio | 318 | 41 | 359 |
| 2021 Mayo | 283 | 55 | 338 |
| 2021 Abril | 476 | 70 | 546 |
| 2021 Marzo | 367 | 49 | 416 |
| 2021 Febrero | 232 | 37 | 269 |
| 2021 Enero | 200 | 34 | 234 |
| 2020 Diciembre | 243 | 50 | 293 |
| 2020 Noviembre | 222 | 45 | 267 |
| 2020 Octubre | 283 | 43 | 326 |
| 2020 Septiembre | 207 | 38 | 245 |
| 2020 Agosto | 211 | 50 | 261 |
| 2020 Julio | 289 | 41 | 330 |
| 2020 Junio | 257 | 36 | 293 |
| 2020 Mayo | 249 | 42 | 291 |
| 2020 Abril | 198 | 35 | 233 |
| 2020 Marzo | 310 | 51 | 361 |
| 2020 Febrero | 330 | 49 | 379 |
| 2020 Enero | 425 | 48 | 473 |
| 2019 Diciembre | 326 | 35 | 361 |
| 2019 Noviembre | 410 | 57 | 467 |
| 2019 Octubre | 490 | 72 | 562 |
| 2019 Septiembre | 509 | 54 | 563 |
| 2019 Agosto | 527 | 64 | 591 |
| 2019 Julio | 566 | 53 | 619 |
| 2019 Junio | 554 | 78 | 632 |
| 2019 Mayo | 671 | 95 | 766 |
| 2019 Abril | 611 | 92 | 703 |
| 2019 Marzo | 402 | 49 | 451 |
| 2019 Febrero | 375 | 79 | 454 |
| 2019 Enero | 375 | 54 | 429 |
| 2018 Diciembre | 476 | 68 | 544 |
| 2018 Noviembre | 630 | 26 | 656 |
| 2018 Octubre | 592 | 20 | 612 |
| 2018 Septiembre | 626 | 15 | 641 |
| 2018 Agosto | 470 | 24 | 494 |
| 2018 Julio | 352 | 28 | 380 |
| 2018 Junio | 414 | 22 | 436 |
| 2018 Mayo | 702 | 23 | 725 |
| 2018 Abril | 512 | 25 | 537 |
| 2018 Marzo | 530 | 22 | 552 |
| 2018 Febrero | 516 | 16 | 532 |
| 2018 Enero | 324 | 21 | 345 |
| 2017 Diciembre | 298 | 18 | 316 |
| 2017 Noviembre | 302 | 16 | 318 |
| 2017 Octubre | 312 | 24 | 336 |
| 2017 Septiembre | 372 | 18 | 390 |
| 2017 Agosto | 421 | 27 | 448 |
| 2017 Julio | 374 | 12 | 386 |
| 2017 Junio | 434 | 29 | 463 |
| 2017 Mayo | 467 | 21 | 488 |
| 2017 Abril | 474 | 10 | 484 |
| 2017 Marzo | 600 | 18 | 618 |
| 2017 Febrero | 816 | 8 | 824 |
| 2017 Enero | 512 | 12 | 524 |
| 2016 Diciembre | 391 | 17 | 408 |
| 2016 Noviembre | 512 | 21 | 533 |
| 2016 Octubre | 415 | 36 | 451 |
| 2016 Septiembre | 545 | 29 | 574 |
| 2016 Agosto | 769 | 30 | 799 |
| 2016 Julio | 447 | 22 | 469 |
| 2016 Junio | 290 | 0 | 290 |
| 2016 Mayo | 335 | 0 | 335 |
| 2016 Abril | 249 | 0 | 249 |
| 2016 Marzo | 240 | 0 | 240 |
| 2016 Febrero | 281 | 0 | 281 |
| 2016 Enero | 243 | 0 | 243 |
| 2015 Diciembre | 228 | 0 | 228 |
| 2015 Noviembre | 192 | 0 | 192 |
| 2015 Octubre | 241 | 0 | 241 |
| 2015 Septiembre | 187 | 0 | 187 |
| 2015 Agosto | 202 | 0 | 202 |
| 2015 Julio | 261 | 0 | 261 |
| 2015 Junio | 185 | 0 | 185 |
| 2015 Mayo | 264 | 0 | 264 |
| 2015 Abril | 58 | 0 | 58 |
| 2015 Febrero | 2483 | 0 | 2483 |
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