CASO CLÍNICO:

Mujer de 47 años de edad remitida a la consulta de Nefrología en enero de 2007 para seguimiento de Nefropatía lúpica. La historia comienza a los 17 años, cuando se le diagnostica una Púrpura Trombopénica que, tras 6 meses de tratamiento con esteroides sin respuesta, lleva a una esplenectomía, cuyo estudio anatomopatológico muestra arquitectura conservada. Las arterias tienen luz reducida por hiperplasia de la íntima (Figura 1).

En septiembre de 1979 (a los 19 años de edad) ingresa en Medicina Interna tras presentar un brote de artralgias, fiebre, edemas y lesiones eritematosas en cara, siendo diagnosticado de LES. En ese momento destaca la presencia de síndrome nefrótico con alteraciones en el sedimento, una creatinina sérica de 1.9 mg/dl y en el estudio cardiológico se objetiva prolapso de la válvula mitral. Se practica biopsia renal. El cilindro contiene 12 glomérulos, grandes, lobulados, con proliferación mesangial difusa de distribución irregular, núcleos en carirorrexis, trombos intracapilares ocasionales y paredes capilares engrosadas en ¿asa de alambre¿. Las pequeñas arterias, no tienen alteraciones. (Figura 2).La técnica de inmunofluorescencia directa demuestra la presencia de depósitos subendoteliales y mesangiales de IgG, C3, C1q, IgM e IgA (Figura 3).

Diagnóstico: Nefritis lúpica Clase IV.

Se decide tratamiento con corticoides y azatriopina, normalizándose la función renal y negativizándose la actividad inmunológica, persistiendo proteinuria de 2 gr. /24 h. Ya en noviembre de 1981(a los 21 años) se detectan cifras elevadas de tensión arterial.

En diciembre de 1981, en su primer embarazo, presenta aborto espontáneo tras 2 meses de amenorrea.

En septiembre de 1982 (a los 22 años) se retira la inmunosupresión en el curso de su segundo embarazo que llega a término, presentando hipertensión arterial en el octavo mes.

Inmediatamente tras el parto en mayo de 1983 presenta empeoramiento de su situación con hipertensión arterial y proteinuria de 3 gr. /24 h, reiniciándose el tratamiento con esteroides y azatriopina, quedando la paciente asintomática, sin proteinuria, con función renal normal, estudio inmunológico negativo pero persistiendo la hipertensión arterial.

En septiembre de 1985 (a los 25 años de edad) comienza con crisis epilépticas detectándose en TAC cerebral lesiones isquémicas múltiples y un mes después, segundo brote lúpico con fiebre, afectación articular, cutánea, reaparición de proteinuria con función renal normal y actividad inmunológica. Se incrementa el tratamiento inmunosupresor, remitiendo el cuadro con suspensión de azatropina en 1990 y los esteroides en enero de 1991 de forma temporal, manteniéndose desde entonces con dosis oscilantes de estos últimos hasta la actualidad.

En 1996, a los 36 años de edad, es intervenida de aneurisma fusiforme de la arteria carótida derecha.

En el año 2000 presenta un accidente cerebro vascular con hemiplejia izquierda y recuperación total.

Desde 1999 hasta 2006 persiste la hipertensión arterial y se aprecia deterioro progresivo y lento de la función renal hasta alcanzar una creatinina de 1.8 mg/dl en el año 2006, con proteinuria negativa, situación en la cual es remitida a Nefrología bajo tratamiento con corticoides a bajas dosis. De las pruebas realizadas destaca un estudio inmunológico con ANA negativos y Anticuerpos Anticardiolipina Ig G positivos confirmado posteriormente en varias determinaciones, junto con C4 bajo y C3 en límite inferior de la normalidad. En ecocardiograma, la válvula mitral presenta engrosamiento con calcificación de los bordes libres de ambas valvas, con afectación del aparato subvalvular que sugiere lesión típica de Libman- Sacks con insuficiencia mitral leve-moderada. En ecografía abdominal existe un nódulo en polo superior de riñón derecho de 2 cm. de diámetro y una dilatación aneurismática de la aorta infrarenal de 3.5 cm. de diámetro. Valorado por el servicio de Urología, se decide nefrectomía parcial en agosto de 2007.

El estudio histológico del parénquima no tumoral muestra gran número de glomérulos con lesiones superponibles a las de la primera biopsia: proliferación mesangial y engrosamiento de las paredes capilares (Figura 4). Al estar la pieza fijada en formol, no se pudo realizar técnicas de inmunofluorescencia. La técnica de IHQ para C4d demuestra la presencia de depósitos parietales subendoteliales (Figura 5). Existe una zona subcapsular de atrofia cortical, con áreas de tiroidización tubular y glomérulos pseudoquísticos Las arterias de mediano y pequeño calibre, muestran lesiones oclusivas producidas por proliferación celular miointimal. Estas células, con técnicas de inmunoperoxidasa indirecta, son positivas para actina (Figura 6).

El tumor que condujo a la nefrectomía parcial, es un tumor benigno, compuesto por elementos epiteliales y estromales, actina positivos.

Diagnóstico: Nefritis Lúpica, Clase IV. Nefropatía asociada a Síndrome antifosfolípido. Tumor renal mixto epitelial y estromal.

El SAF puede aparecer de forma aislada en cuyo caso se denomina primario, o asociado a otras enfermedades, entre ellas la más frecuente es el LES. Se sabe que los anticuerpos antifosfolípido reconocen fosfolípidos libres y/o unidos a proteinas de membrana, siendo la β2-Glicoproteina I la más conocida y con capacidad de acción a distintos niveles de la cascada de la coagulación, del complemento y del endotelio vascular. La detección de Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM realmente es la demostración de anticuerpos contra un complejo fosfolípido-β2-Glicoproteina I (1-2).

Se han descrito una serie de lesiones anatomopatológicas características aunque no exclusivas del SAF tanto primario como secundario y que en conjunto se han denominado genéricamente como Nefropatía asociada a SAF (3).

Presentamos el caso de una paciente afectada de LES que, en su larga evolución, los principales eventos clínicos que han ido desarrollándose obedecen fundamentalmente al SAF asociado. Así es la trombopenia que llevó a la esplenectomía y el aborto a más de dos meses de gestación. Es reconocido que el riesgo de pérdida fetal en el SAF es mayor a partir de las diez semanas de gestación (4).

Destaca la falta de correlación entre la clínica y las lesiones histológicas glomerulares en la última muestra de tejido renal, la procedente de la nefrectomía parcial, en donde aún se observa una Nefropatía lúpica clase IV con algunos signos de cronicidad, además de las lesiones vasculares ya descritas. Ello, nuevamente, nos lleva a señalar la importancia de la biopsia renal en la estadificación de la afectación del lupus.

Las lesiones descritas bajo el término de Nefropatía asociada al Síndrome antifosfolípido, se conocen desde la década de los 90 (11,12,).Unas son agudas (microangiopatía trombótica) y otras crónicas: proliferación miofibroblástica de la íntima arterial que ocasiona oclusión de la luz y atrofia cortical focal, con dilataciones quísticas tubulares y glomerulares, áreas de atrofia tubular y fibrosis intersticial (3,14, 15). Estas lesiones de forma aislada no son específicas, pero en conjunto, son características de esta Nefropatía.

La manifestación clínica más llamativa que presenta nuestra enferma es la presencia de dilataciones aneurismáticas de vaso grande a nivel de carótida y de aorta abdominal, en cuyo desarrollo pueden confluir tres orígenes:

1.-El propio riesgo vascular para desarrollo de arteriosclerosis y posibles aneurismas asociados a ella, dependiente de varios factores: HTA, dislipemia y tratamiento crónico con esteroides.

2.-El LES es la enfermedad autoinmune que en mayor proporción se asocia a arteriosclerosis, y además, la posible vasculitis asociada, podría condicionar el desarrollo de aneurismas en cuyo caso, cabría esperar que afectaran a vasos de menor calibre (5).

3.-El propio SAF puede contribuir a la formación de dilataciones aneurismáticas. Se han descrito en la literatura nueve casos de SAF primario asociados a aneurismas de vaso grande. Parece ser que los anticuerpos antifosfolípido aumentan la producción de metaloproteinasa 9 (MMP 9), que es una proteína que actúa sobre la pared vascular degradando la elastina (6). Se sabe que los pacientes con LES y SAF tienen aumento de la MMP 9, que se correlaciona con los niveles de Anticuerpos antifosfolípido (7).

PREGUNTAS:

-Dr. Francisco Rivera (Ciudad Real): ¿Cómo se ha tratado tras el diagnóstico el SAF secundario? ¿La primera indicación sería antiagregar o anticoagular?

La reciente llegada de la paciente al Servicio de Nefrología coincide con los diagnósticos de tumor renal y aneurisma de aorta abdominal. De forma inmediata fue remitida al Servicio de Urología donde se decidió la nefrectomía parcial tras la cual desarrolló complicaciones quirúrgicas importantes como abscesos y fístula urinaria todavía pendiente de resolución, lo que nos ha llevado a retrasar la implantación del tratamiento anticoagulante, por otra parte difícil de justificar su urgencia en una historia de 30 años de evolución. Sigue pendiente la valoración del aneurisma de Aorta abdominal por el Servicio de Cirugía Vascular en un paciente cuyo tratamiento debe de ser la anticoagulación, única opción terapéutica demostrada eficaz en estos casos (2).

En pacientes con Anticuerpos anticardiolipina y sin ningún evento trombótico asociado, el uso de Acido Acetil Salicílico (AAS) a bajas dosis podría considerarse sin que haya demostrado claro eficacia (1) y únicamente en los casos de LES asociado a antipalúdicos parece que previene fenómenos trombóticos (8)

-Dra. Isabel García (Málaga). ¿El diagnóstico de cardiopatía en este caso fue previo al de LES? Y ¿habéis considerado si el SAF puede haber influido el la evolución de la valvulopatía?

En nuestro caso el diagnóstico de cardiopatía fue al mismo tiempo que el de LES. La lesión valvular mitral es más frecuente en los casos de LES que se acompañan de anticardiolipina (9), alcanzándose un 76% de los pacientes con SAF primario (10).

-Dr. Manuel Praga (Madrid): ¿Podrías precisar algunas recomendaciones para el manejo del SAF asociado a LES?

El único tratamiento eficaz del SAF asociado a LES una vez que se hayan producido eventos trombóticos y/o abortos, es la anticoagulación, no siendo útil ningún tratamiento inmunosupresor. La antiagregación unida al empleo de antipalúdicos puede ser eficaz como profilaxis.

-Dr. Carlos Quereda (Madrid): ¿Los pacientes lúpicos con nefropatía por SAF presentan un riesgo adicional de insuficiencia renal crónica que los pacientes que no tienen SAF?

Nuestra enferma ha ido perdiendo función renal sin claros signos de actividad lúpica, que probablemente se relacione más con el daño vascular del SAF, constatado en la última muestra histológica, pudiendo por tanto existir un riesgo adicional para el desarrollo de insuficiencia ranal crónica en los pacientes con nefropatía lúpica y SAF.

-Dr. Frutos (Málaga): Aun teniendo en cuenta la baja prevalencia de asociación del SAF y aneurismas arteriales, ¿en que circunstancias sería recomendable un screening previo en este sentido antes de iniciar tratamiento preventivo con anticoagulación?