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ha registrado los casos de trasplante renal durante los &#250;ltimos 25 a&#241;os en los pa&#237;ses de esta regi&#243;n&#46; Los datos de la SLANH revelan un claro incremento de la prevalencia de la enfermedad renal terminal &#40;ERT&#41; pasando de 119 pacientes por mill&#243;n de habitantes en 1991 a 709 pacientes por mill&#243;n de habitantes en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En M&#233;xico&#44; las estad&#237;sticas de ERC son alarmantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y considerando que el 25&#37; de los mexicanos entre 25 y 40 a&#241;os tienen DM2 el incremento a corto y mediano plazo de los casos de ERC es una condici&#243;n inevitable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Es por estas razones&#44; que impera un sentido de urgencia para dise&#241;ar planes integrales de prevenci&#243;n para contribuir al bienestar del paciente y a evitar las complicaciones en el tratamiento de esta enfermedad&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar la funci&#243;n renal&#44; organizaciones internacionales tales como la Kidney Disease Improving Global Outcomes &#40;KDIGO&#41; han propuesto una serie de lineamientos para la detecci&#243;n de la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; por lo que en la pr&#225;ctica cl&#237;nica los niveles de albuminuria y la tasa de filtraci&#243;n glomerular son medidos para realizar el diagn&#243;stico y la estratificaci&#243;n de la ERC&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alb&#250;mina se considera un marcador de alta especificidad para diagnosticar la enfermedad renal ya que incluso permite evidenciar el da&#241;o renal aun cuando el filtrado glomerular no ha disminuido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n peri&#243;dica del nivel de alb&#250;mina permite evaluar la respuesta nefroprotectora en la ERC de algunas terapias por disminuci&#243;n de albuminuria&#44; o bien conocer el avance progresivo de la enfermedad renal por un aumento progresivo de esta prote&#237;na en la orina&#46; Adem&#225;s&#44; la importancia cl&#237;nica de la albuminuria radica en su capacidad predictiva para el pron&#243;stico de la enfermedad renal&#44; ya que cuando mayor es su valor&#44; se aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular y de todas las causas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La medici&#243;n de los niveles de alb&#250;mina se relaciona con la concentraci&#243;n de creatinina a trav&#233;s del &#237;ndice alb&#250;mina&#47;creatinina urinaria&#44; que establece un criterio de diferenciaci&#243;n de la cantidad de alb&#250;mina&#58; valores entre 30 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g &#40;conocidos anteriormente como microalbuminuria&#41; y valores mayores de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; debe tenerse en cuenta que&#44; en condiciones normales&#44; una cantidad m&#237;nima de prote&#237;na plasm&#225;tica &#40;menos de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y principalmente alb&#250;mina&#41; pasa a trav&#233;s de la barrera glomerular y que algunos trastornos como las infecciones de v&#237;as urinarias o la litiasis pueden hacer que incremente en forma transitoria&#46; Sin embargo&#44; en estos casos este hallazgo se acompa&#241;a de otros factores como la presencia de leucocitos en el sedimento urinario que en conjunto descartan la evoluci&#243;n a ERC&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de filtrado glomerular &#40;TFG&#41; permite conocer el adecuado funcionamiento renal y evaluar las alteraciones cuando se presenta una enfermedad renal&#44; sin embargo&#44; la TFG no se puede medir directamente&#46; El m&#233;todo m&#225;s preciso para determinar la TFG se realiza mediante la administraci&#243;n de compuestos radioactivos al paciente y la subsecuente monitorizaci&#243;n de su eliminaci&#243;n&#46; Desafortunadamente&#44; el costo elevado de este procedimiento lo descarta como m&#233;todo de rutina&#46; Por otra parte&#44; la depuraci&#243;n&#47;aclaramiento de inulina es el m&#233;todo ex&#243;geno m&#225;s aceptado para estimar la TFG&#44; ya que la inulina es un marcador ideal de filtraci&#243;n con eliminaci&#243;n exclusiva a nivel glomerular&#44; sin secreci&#243;n tubular ni excreci&#243;n no renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el aclaramiento de inulina es un an&#225;lisis poco solicitado ya que involucra infusiones intravenosas y tomas de muestra m&#250;ltiples tanto de sangre como de orina&#44; que lo hacen un m&#233;todo complicado en el laboratorio cl&#237;nico&#46; Por los motivos anteriormente expuestos&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica la TFG es usualmente determinada de dos maneras&#58; a&#41; con base en la variaci&#243;n de diferentes marcadores&#44; como creatinina&#44; midiendo su concentraci&#243;n s&#233;rica y su eliminaci&#243;n a trav&#233;s de la orina en un periodo de tiempo &#40;por ejemplo&#44; depuraci&#243;n de creatinina&#41; para establecer una TFG medida &#40;mTFG&#41;&#59; y b&#41; con base en la medici&#243;n de marcadores como creatinina o cistatina C&#46; En esta segunda opci&#243;n&#44; las concentraciones de estos metabolitos quedan introducidos como variables en una ecuaci&#243;n que incluye valores de referencia de m&#250;ltiples individuos a partir de una base de datos&#44; donde se consideran par&#225;metros f&#237;sicos tales como la edad&#44; el g&#233;nero&#44; el &#237;ndice de masa corporal y el grupo &#233;tnico que&#44; en conjunto&#44; permiten finalmente obtener un resultado de TFG estimada &#40;eTFG&#41;&#59; tal es el caso de las ecuaciones CKD-EPI o Cockcroft-Gault&#46; Al incluirse la concentraci&#243;n de creatinina y cistatina C&#44; se obtiene una mayor exactitud en la estimaci&#243;n de la TFG &#40;aunque es importante resaltar que esto no se cumple en personas con amputaciones o desnutrici&#243;n severa&#41;&#46; Por otra parte&#44; la disminuci&#243;n de la TFG puede indicar la p&#233;rdida de nefronas&#44; sin embargo&#44; en fases muy tempranas&#44; cuando se presenta un da&#241;o que conlleva la hipertrofia renal&#44; la p&#233;rdida de nefronas se compensa con una hiperfiltraci&#243;n renal&#44; de modo que cuando la reducci&#243;n se hace perceptible&#44; el da&#241;o renal se ha incrementado significativamente&#46; Es por esto que hace algunos a&#241;os&#44; la KDIGO propuso que la determinaci&#243;n de los valores de la eTFG debe hacerse en combinaci&#243;n con la medici&#243;n de la concentraci&#243;n de prote&#237;nas en la orina &#40;proteinuria&#41; como una forma de evaluar el riesgo potencial de la progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores de la enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lamentablemente&#44; los valores elevados tanto de alb&#250;mina en orina como de creatinina s&#233;rica son marcadores tard&#237;os de la ERC que se ven afectados por la masa muscular y la edad&#46; Adicionalmente&#44; la valoraci&#243;n de la eTFG a valores mayores de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> como par&#225;metro indicativo de ERC podr&#237;a ser incierta debido a que se ve modificada por la medicaci&#243;n y la alimentaci&#243;n del paciente&#44; entre otros factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Incluso&#44; existen reportes como el de Lima et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> en donde se demostr&#243; que en enfermedades como la nefropat&#237;a diab&#233;tica la eTFG determinada a partir de f&#243;rmulas basadas en creatinina y&#47;o cistatina C presenta fallos al evaluar apropiadamente la funci&#243;n renal&#44; por lo que sugieren considerar el uso de marcadores adicionales como el iohexol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto complejo&#44; el diagn&#243;stico en las etapas tempranas y la clasificaci&#243;n apropiada de la ERC se ha vuelto en la actualidad un reto anal&#237;tico de la qu&#237;mica cl&#237;nica&#46; Con el fin de mejorar la precisi&#243;n predictiva diversos grupos de investigaci&#243;n han propuesto marcadores adicionales para la detecci&#243;n oportuna de la ERC&#46; La identificaci&#243;n de estos nuevos biomarcadores se ha logrado al emplear herramientas basadas en m&#233;todos que incluyen modificaciones en la expresi&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; variaciones en la transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y expresi&#243;n de prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; as&#237; como cambios a nivel de metabolitos para identificar biomarcadores relacionados con la prevalencia o progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; e incluso buscando prevenir las complicaciones de la ERT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las contribuciones recientes y m&#225;s relevantes&#44; destaca el trabajo de perfilado prote&#243;mico hecho por Niewczas et al&#46;&#44; en el que se evaluaron los niveles de 194 prote&#237;nas inflamatorias y la eTFG en pacientes diab&#233;ticos con ERC divididos en 3 cohortes &#40;descubrimiento&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>219&#59; validaci&#243;n&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>144&#59; y replicaci&#243;n&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>162&#41;&#46; Estos autores encontraron un conjunto de 17 prote&#237;nas que constituyen un signo de inflamaci&#243;n de riesgo renal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">kidney risk inflammatory signature</span> &#91;KRIS&#93;&#41; asociado al desarrollo a 10 a&#241;os de ERT como consecuencia de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Entre los resultados de este trabajo resalta que el 35&#37; de estos marcadores pertenecen a la s&#250;per familia de receptores del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; as&#237; como tambi&#233;n a receptores de prote&#237;nas involucradas en la respuesta inmune&#44; principalmente interleucinas&#46; La relevancia de estos hallazgos deriva de la aplicaci&#243;n potencial como prueba de diagn&#243;stico cl&#237;nico para pronosticar el riesgo de la progresi&#243;n de nefropat&#237;a diab&#233;tica a ERT y&#44; adicionalmente&#44; como prueba de seguimiento para evaluar la efectividad de las terapias aplicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">An&#225;lisis metabol&#243;mico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de biomarcadores asociados con un proceso patol&#243;gico es una de las l&#237;neas centrales de los estudios metabol&#243;micos aplicados en qu&#237;mica cl&#237;nica&#46; Para lograr la descripci&#243;n del perfil metabol&#243;mico es necesario realizar el an&#225;lisis simult&#225;neo de un gran n&#250;mero de metabolitos&#44; y en consecuencia&#44; es esencial utilizar diversas t&#233;cnicas anal&#237;ticas para diferenciar entre la enorme diversidad de compuestos org&#225;nicos que est&#225;n presentes en los fluidos corporales &#40;orina&#44; sangre&#44; saliva&#44; heces&#44; etc&#46;&#41;&#46; Las t&#233;cnicas anal&#237;ticas com&#250;nmente usadas para realizar estudios de aproximaci&#243;n metabol&#243;mica aplicados a la pr&#225;ctica cl&#237;nica son la cromatograf&#237;as de gases &#40;CG&#41;&#44; la cromatograf&#237;a de l&#237;quidos &#40;CL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; la espectrometr&#237;a de masas &#40;EM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y la resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que se han obtenidos los datos &#40;en forma de cromatogramas&#44; espectros de masas o de RMN&#41;&#44; es imprescindible el acceso a bases de datos p&#250;blicas como Human Metabolomic Data Base &#40;HMDB&#41; o METLIN Metabolomics Database &#40;METLIN&#41; o privadas&#44; as&#237; como tambi&#233;n a bibliotecas comerciales de datos de RMN y EM principalmente&#44; para llevar a cabo el proceso de identificaci&#243;n de los metabolitos presentes en la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Finalmente&#44; los datos cromatogr&#225;ficos&#44; espectrom&#233;tricos y espectrosc&#243;picos generados por las t&#233;cnicas de CG&#44; CL&#44; EM y RMN&#44; respectivamente&#44; deben ser analizados estad&#237;sticamente con la finalidad de discriminar entre similitudes o bien establecer diferencias entre un estado de salud considerado sano o control y la patolog&#237;a que se encuentra bajo estudio&#46; Por otra parte&#44; independientemente de la t&#233;cnica anal&#237;tica seleccionada&#44; es necesario llevar a cabo la identificaci&#243;n de metabolitos diferenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Para poder procesar la vasta cantidad de datos derivados de los distintos procedimientos de an&#225;lisis es necesario emplear m&#233;todos estad&#237;sticos multivariables&#59; algunos de los m&#225;s empleados por su accesibilidad y correlaci&#243;n son el an&#225;lisis de componentes principales &#40;PCA&#41; y el de m&#237;nimos cuadrados parciales &#40;PLS-DA&#41;&#44; mediante el uso de programas computacionales especializados en ello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Metabol&#243;mica en el estudio de la enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En a&#241;os recientes&#44; se ha resaltado la utilidad de la metabol&#243;mica como herramienta de estudio en la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Diversos reportes de revisi&#243;n han demostrado correlaciones entre la progresi&#243;n de la ERC y la presencia de metabolitos espec&#237;ficos en pacientes con diferentes etapas de insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; En m&#250;ltiples estudios se han encontrado concentraciones alteradas de diversos metabolitos asociadas con la incidencia y las complicaciones de la enfermedad renal&#46; Por ejemplo&#44; el an&#225;lisis metabol&#243;mico de muestras de suero y plasma de pacientes afectados con ERC ha permitido la identificaci&#243;n de metabolitos diferenciales como &#225;cido &#250;rico&#44; 4-hidroximandelato&#44; 3-metiladipato&#44; citosina&#44; homogentisato&#44; treonina&#44; metionina&#44; fenilalanina&#44; arginina&#44; sulf&#243;xido de metionina&#44; dimetilargininas sim&#233;trica y asim&#233;trica&#44; glucosa&#44; citrato&#44; lactato&#44; valina alanina&#44; glutamato&#44; glicina&#44; mioinositol&#44; taurina&#44; glicerilfosforilcolina y N-&#243;xido de trimetilamina &#40;TMAO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Particularmente&#44; tambi&#233;n se ha reportado que los pacientes en etapas avanzadas de la ERC presentan variaciones en metabolitos tales como 3-metilhistidina&#44; mioinositol&#44; sulfato de p-cresol&#44; &#225;cido hip&#250;rico y compuestos derivados de la arginina&#46; Adicionalmente&#44; otros estudios han evaluado el potencial predictivo de biomarcadores de diagn&#243;stico temprano de la ERC tales como C-manosiltript&#243;fano&#44; pseudouridina&#44; N-acetilalanina&#44; eritronato&#44; mioinositol&#44; N-acetilcarnosina&#44; espermidina&#44; y la relaci&#243;n quinurenina&#47;tript&#243;fano ya que est&#225;n fuertemente asociadas con la eTFG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; A la fecha&#44; mediante estrategias de an&#225;lisis basadas en estudios de aproximaci&#243;n metabol&#243;mica se han descrito las distintas etapas de la ERC&#44; con mayor frecuencia&#44; las etapas intermedias y avanzadas&#46; Los resultados obtenidos en el an&#225;lisis de orina han permitido identificar metabolitos tales como 5-oxoprolina&#44; guanidinoacetato&#44; glutamato&#44; homoarginina&#44; &#945;-fenil-acetilglutamina&#44; taurina&#44; citrato&#44; treonina y N-&#243;xido de trimetilamina&#44; que podr&#237;an ser utilizados para monitorizar la progresi&#243;n y para desarrollar un m&#233;todo anal&#237;tico de detecci&#243;n temprana de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En espec&#237;fico&#44; se ha demostrado que los niveles de N-&#243;xido de trimetilamina tienen una fuerte asociaci&#243;n con el grado de deterioro de la funci&#243;n renal en pacientes con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Respecto a la progresi&#243;n a ERT&#44; se han realizado investigaciones para encontrar asociaciones entre el perfil metabol&#243;mico por CG-EM y la mortalidad en esta etapa&#46; Titan et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> reportaron recientemente que en un grupo de pacientes con eTFG promedio de 38&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en donde el 57&#37; eran diab&#233;ticos&#44; se encontraron metabolitos plasm&#225;ticos ligados con la progresi&#243;n a ERT tales como lactosa&#44; 2-O-glicerol-alfa-D-galactopiranosido&#44; D-treitol&#44; D-manitol y mio-inositol&#46; Adicionalmente&#44; los metabolitos plasm&#225;ticos correlacionados con el deceso del paciente fueron &#225;cido m&#225;lico&#44; &#225;cido acetohidrox&#225;mico&#44; &#225;cido butanoico y &#225;cido docosahexaenoico&#44; ribosa&#44; L-glutamina&#44; &#225;cido transacon&#237;tico y lactosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 &#40;DM1&#41; y ERC en etapa 3&#44; Niewczas et al&#46; examinaron los perfiles metabol&#243;micos s&#233;ricos de 158 individuos durante un promedio de 11 a&#241;os para establecer una correlaci&#243;n con la progresi&#243;n a ERT&#46; Como resultado de este trabajo&#44; m&#225;s de un centenar de metabolitos s&#233;ricos fueron identificados&#44; sin embargo&#44; &#250;nicamente 7 de ellos&#44; C-glicosiltript&#243;fano&#44; pseudouridina&#44; O-sulfotirosina&#44; N-acetiltreonina&#44; N-acetilserina&#44; N6-carbamoiltreoniladenosina y N6-acetil-lisina&#44; fueron asociados con la p&#233;rdida de la funci&#243;n renal debido a da&#241;o tubular y la progresi&#243;n a ERT&#44; por lo que estos metabolitos podr&#237;an ser potencialmente &#250;tiles como biomarcadores de la progresi&#243;n a ERT en pacientes con DM1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Debido a que actualmente los reportes de metabol&#243;mica para la correlaci&#243;n de la evoluci&#243;n y el desarrollo de la ERT en la nefropat&#237;a diab&#233;tica a&#250;n son escasos&#44; estudios de este tipo son indispensables para conocer a nivel molecular el resultado de las alteraciones fisiol&#243;gicas que produce este padecimiento y establecer si existen diferencias entre la ERT asociada a DM1 y DM2&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Metabol&#243;mica aplicada al estudio de la nefropat&#237;a diab&#233;tica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperglucemia sostenida est&#225; fuertemente relacionada con el deterioro de la funci&#243;n renal y la progresi&#243;n a fallo renal terminal&#59; es por ello que diversos autores han hecho un abordaje basado en estudios metabol&#243;micos con la finalidad de encontrar asociaciones entre la progresi&#243;n del da&#241;o renal y la reducci&#243;n de la eTFG en la poblaci&#243;n diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; A continuaci&#243;n&#44; se hace una revisi&#243;n de los datos obtenidos de estudios metabol&#243;micos realizados en sangre&#44; suero&#44; plasma y orina de pacientes con nefropat&#237;a por DM2&#46; A manera de resumen&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra el listado de compuestos identificados de forma diferenciada en distintos estudios de aproximaci&#243;n metabol&#243;mica en individuos con nefropat&#237;a diab&#233;tica considerando los 4 bioespec&#237;menes que fueron incluidos en esta revisi&#243;n&#58; sangre&#44; suero&#44; plasma y orina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; con la intenci&#243;n de extraer informaci&#243;n sobre el flujo metabol&#243;mico que est&#225; siendo afectado en el desarrollo de la nefropat&#237;a diab&#233;tica y dirigir la identificaci&#243;n de metabolitos hacia la interpretaci&#243;n global de los cambios bioqu&#237;micos&#44; se utiliz&#243; el programa MetaboAnalyst 4&#46;0 a trav&#233;s de la herramienta Pathway Analysis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Este programa utiliza la informaci&#243;n depositada en bases de datos como KEGG &#40;<a href="http://www.genome.jp/kegg/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;kegg&#47;</a>&#41;&#44; PubChem &#40;<a href="https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/">https&#58;&#47;&#47;pubchem&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;</a>&#41; y la base de datos del metaboloma humano &#40;Human Metabolome Database&#44; <a href="http://www.hmdb.ca/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;hmdb&#46;ca</a>&#41; para generar gr&#225;ficos de correlaci&#243;n de significaci&#243;n en la afectaci&#243;n de la ruta metab&#243;lica y el valor <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;p-value&#41;</span>&#46; El valor de impacto de la ruta se establece a trav&#233;s de un an&#225;lisis de topolog&#237;a basado en la importancia del metabolito dentro de la ruta&#44; es decir&#44; un metabolito que act&#250;a como punto de uni&#243;n en una ruta provoca una mayor afectaci&#243;n cuando su concentraci&#243;n se ve modificada&#46; Por otra parte&#44; la significaci&#243;n es establecida a partir de un an&#225;lisis de enriquecimiento de la ruta y de la ponderaci&#243;n calculada para cada metabolito dentro de un conjunto de datos&#46; Una mayor significaci&#243;n y un valor <span class="elsevierStyleItalic">p</span> alto se correlacionan con un mayor impacto en el flujo metab&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Por esto&#44; en el gr&#225;fico de correlaci&#243;n de significaci&#243;n en la afectaci&#243;n de la ruta metab&#243;lica vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -log&#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#41; tanto el tama&#241;o como el color de los c&#237;rculos se relacionan con diferentes niveles de significaci&#243;n &#40;el gradiente de color de blanco a amarillo y luego a rojo indica un incremento en la afectaci&#243;n&#41;&#44; como se observa en los distintos gr&#225;ficos de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; De forma complementaria&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se proporcionan datos estad&#237;sticos adicionales de las rutas metab&#243;licas que tuvieron una mayor significaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Sangre</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes se han enfocado en evaluar estrategias metabol&#243;micas para el desarrollo de modelos que mejoren la predicci&#243;n del da&#241;o renal en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; mediante el an&#225;lisis de muestras de sangre&#46; Ibarra-Gonz&#225;lez et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> realizaron un estudio con sangre como matriz biol&#243;gica&#44; y aplicando un procedimiento de metabol&#243;mica dirigida por EM evaluaron 11 amino&#225;cidos y 30 acilcarnitinas&#46; Los metabolitos que mostraron una correlaci&#243;n con la albuminuria y la eTFG fueron citrulina&#44; carnitina&#44; glutaril&#63;&#43;&#63;3-hidroxihexanoil carnitina&#44; hexanoilcarnitina&#44; octanoilcarnitina&#44; octenoilcarnitina&#44; tetradecenoilcarnitina&#44; hexadecenoilcarnitina&#44; 3-hidroxi-hexadecanoilcarnitina&#44; 3-hidroxi-octadecanoilcarnitina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>A se muestra el gr&#225;fico de dispersi&#243;n de las rutas metab&#243;licas en las que est&#225;n involucrados estos metabolitos&#44; excepto los relacionados con las lipoprote&#237;nas&#46; Para detalles de cada ruta y datos estad&#237;sticos de la afectaci&#243;n ver la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Suero</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio basado en el uso de electroforesis capilar acoplada a un espectr&#243;metro de masas de tiempo de vuelo&#44; se identific&#243; un panel de marcadores candidatos para distinguir las etapas de da&#241;o renal en pacientes diab&#233;ticos como una herramienta potencial para el diagn&#243;stico de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; Estos metabolitos fueron&#58; &#225;cido asp&#225;rtico&#44; &#225;cido azelaico&#44; &#225;cido m&#250;cico&#44; creatinina&#44; citrulina&#44; gama-butirocreatinina&#44; kinurenina y dimetilarginina sim&#233;trica &#40;SDMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Respecto a los reportes de la huella metabol&#243;mica s&#233;rica de la ERC asociada a DM2 fueron identificados por espectroscopia de RMN niveles alterados de las toxinas ur&#233;micas &#40;creatinina&#44; TMAO y urea&#41;&#44; amino&#225;cidos tales como leucina&#44; arginina&#44; glutamina&#44; valina&#44; tirosina&#44; y otros metabolitos como citrato&#44; piruvato&#44; formato y colina&#44; as&#237; como tambi&#233;n la relaci&#243;n entre lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41; y baja densidad &#40;LDL-CH3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>B se muestra el gr&#225;fico de dispersi&#243;n de las rutas metab&#243;licas en las que est&#225;n involucrados estos metabolitos&#46; En este gr&#225;fico el tama&#241;o y el color de los c&#237;rculos se relacionan con el valor de la significaci&#243;n&#46; Para detalles de cada ruta y datos estad&#237;sticos de la afectaci&#243;n ver la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Plasma</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio metabol&#243;mico por CG acoplada a EM de los niveles plasm&#225;ticos de metabolitos en pacientes con diabetes y ERC comparados contra un grupo control de individuos sanos demostr&#243; diferencias significativas en 3-hidroxiisovalerato&#44; aconitato&#44; citrato&#44; 2-etil-3-hidroxipropionato&#44; glicolato&#44; 3-hidroxiisobutarato y 3-hidroxipropionato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; un estudio de plasma tambi&#233;n por CG-EM pero dirigido a los perfiles de &#225;cidos grasos esterificados y no esterificados demostr&#243; que estos metabolitos podr&#237;an ser &#250;tiles para monitorear la progresi&#243;n del da&#241;o renal en pacientes con DM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de contar con m&#233;todos de prevenci&#243;n y seguimiento del tratamiento de pacientes con DM2 y riesgo de albuminuria&#44; Pena et al&#46; realizaron un estudio metabol&#243;mico basado en m&#233;todos de EM de alta resoluci&#243;n para evaluar el perfil de metabolitos de plasma en el desarrollo de microalbuminuria a albuminuria&#46; Encontraron que en el plasma los niveles de histidina y butenoilcarnitina mostraron valores diferenciales entre casos y controles&#44; por lo que se consideraron biomarcadores potenciales para la predicci&#243;n de la progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio realizado con una cohorte de pacientes en la que el 55&#37; de ellos padec&#237;an diabetes&#44; se tomaron muestras de plasma que fueron analizadas por CL acoplada a EM&#46; Se encontr&#243; que la treonina&#44; metionina&#44; fenilalanina&#44; arginina&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; glucuronato&#44; 4-hidroximandelato&#44; 3-metiladipato&#44; homogentisato y citosina mostraron una asociaci&#243;n con una progresi&#243;n r&#225;pida de la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>C se muestra el gr&#225;fico de dispersi&#243;n de las rutas metab&#243;licas en las que est&#225;n involucrados estos metabolitos&#46; El tama&#241;o y el color de los c&#237;rculos se relacionan con el valor de la significaci&#243;n&#46; Para detalles de cada ruta y datos estad&#237;sticos de la afectaci&#243;n ver la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Orina</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un an&#225;lisis metabol&#243;mico de orina mediante CG acoplada a EM en el que fueron cuantificados 94 metabolitos urinarios en cohortes de pacientes con diagn&#243;stico de DM con y sin ERC&#44; se report&#243; que 13 de estos metabolitos&#58; 3-hidroxiisovalerato&#44; aconitato&#44; citrato&#44; 2-etil-3-hidroxipropionato&#44; glicolato&#44; &#225;cido homovan&#237;lico&#44; 3-hidroxiisobutarato&#44; 2-metilacetoacetato&#44; &#225;cido 3-metilad&#237;pico&#44; 3-metilcrotonilglicina&#44; 3-hidroxipropionato&#44; tigliglicina y uracilo&#44; fueron estad&#237;sticamente diferentes entre estos grupos de estudio&#46; Cabe destacar que 12 de estos metabolitos est&#225;n involucrados en el metabolismo mitocondrial&#44; por lo que los autores sugieren que estos resultados revelan que el transporte renal de iones org&#225;nicos y la funci&#243;n mitocondrial est&#225;n desregulados en la nefropat&#237;a diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; la correlaci&#243;n entre metabolitos urinarios y la estructura renal en pacientes con DM2 indic&#243; que los &#225;cidos glic&#243;lico y acon&#237;tico se relacionan con la TFG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de metabol&#243;mica dirigida por EM realizado por Ibarra-Gonz&#225;lez et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span>&#44; mencionado anteriormente en la secci&#243;n &#171;Sangre&#187;&#44; tambi&#233;n fueron analizadas muestras de orina&#46; Estos autores encontraron que la glicina&#44; prolina&#44; tetradecanoilcarnitina y 3-hidroxi-tetradecanoilcartina mostraron una correlaci&#243;n con los niveles de albuminuria y la eTFG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>D se muestra el gr&#225;fico de dispersi&#243;n de las rutas metab&#243;licas en las que est&#225;n involucrados estos metabolitos&#46; El tama&#241;o y el color de los c&#237;rculos se relacionan con el valor de la significaci&#243;n&#46; Para detalles de cada ruta y datos estad&#237;sticos de la afectaci&#243;n ver la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM2 es la primera causa de ERT a nivel mundial y en M&#233;xico se estima que esta genera el 55&#37; de los casos&#46; En el paciente diab&#233;tico es frecuente que la ERT sea consecuencia de la p&#233;rdida progresiva de la funci&#243;n renal ocasionada por la hiperglucemia&#44; la obesidad y las afecciones cardiovasculares&#44; principalmente&#46; El aumento de casos de DM2&#44; el alto costo de los tratamientos en las etapas finales de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; as&#237; como la p&#233;rdida de la calidad de vida de los pacientes&#44; justifica la necesidad de identificar las etapas iniciales de este padecimiento&#46; Una estrategia vanguardista m&#237;nimamente invasiva para identificar biomarcadores asociados con la progresi&#243;n es proporcionada por la metabol&#243;mica&#44; ya que este tipo de estudios nos ofrecen una visi&#243;n general de una condici&#243;n de salud a partir del an&#225;lisis de muestras de suero&#44; plasma y orina&#44; principalmente&#46; En el caso particular de la nefropat&#237;a diab&#233;tica a la fecha a&#250;n son pocos los estudios metabol&#243;micos realizados en la poblaci&#243;n que padece esta condici&#243;n&#44; sin embargo&#44; con los resultados generados por distintos grupos de investigaci&#243;n se cuenta con informaci&#243;n relevante que debe ser analizada&#46; Como resultado de este trabajo de revisi&#243;n&#44; a partir de la informaci&#243;n disponible actualmente&#44; principalmente datos obtenidos de metabol&#243;mica en suero&#44; plasma y orina&#44; se han identificado grupos de metabolitos potenciales para la monitorizaci&#243;n y el seguimiento de la progresi&#243;n&#59; entre estos destacan derivados de hidroxicarboxilatos de cadena corta&#44; TMAO&#44; aconitato y citrato en orina&#59; el citrato&#44; la arginina y sus derivados en el suero&#59; y amino&#225;cidos como histidina&#44; metionina y arginina en el plasma&#46; La identificaci&#243;n reiterante de la disfunci&#243;n en v&#237;as metab&#243;licas relacionadas con la s&#237;ntesis y degradaci&#243;n de amino&#225;cidos&#44; as&#237; como con el ciclo del &#225;cido c&#237;trico&#44; son evidencia del desbalance de los procesos celulares que se presentan en esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Autor&#237;a</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores participaron en &#40;1&#41; la concepci&#243;n y el dise&#241;o del estudio&#44; el an&#225;lisis y la interpretaci&#243;n de los datos&#44; &#40;2&#41; el borrador del art&#237;culo o la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido intelectual&#44; y &#40;3&#41; la aprobaci&#243;n definitiva de la versi&#243;n que se presenta&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de inter&#233;s relacionado con este trabajo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>Incremento &#40;&#8593;&#41; &#47; Decremento &#40;&#8595;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sangre</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citrulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Carnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fenilalanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxibutirilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Malonilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metionina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Octenoilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ornitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tetradecenoilcarnitine&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tirosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Suero</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acetato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido asp&#225;rtico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido azelaico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido galact&#225;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arginina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citrulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41; &#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Formiato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gama-butirobetaina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glucosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glutamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kinurenina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lactato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Leucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Piruvato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SDMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Hirayama et al&#46;&#44; 2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tirosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TMAO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Urea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VLDL&#47;LDL CH3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VLDL&#47;LDL&#40;CH2&#41;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Lee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Plasma</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido araquid&#243;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Han et al&#46;&#44; 2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido &#250;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cidos grasos no esterificados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Han et al&#46;&#44; 2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acilcarnitinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aconitato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arginina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Butenoilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Pena et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p-Cresolsulfato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-etil-3-hidroxipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fenilacetilglutamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fenilalanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glicolato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glucoronato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C-glicosiltript&#243;fano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxiisobutarato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxiisovalerato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4-hidroximandelato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipurato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Histidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Pena et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Homogentisato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Indoxilsulfato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-metiladipato&#47;pimelato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metionina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mioinositol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-oxo-isocaproato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-oxo-isoleucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pseudouridina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Niewczas et al&#46;&#44; 2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Treonina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Rhee et al&#46;&#44; 2016&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Orina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-etil-3-hidroxipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-metilacetoacetato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxibutarato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxiisobutarato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxiisovalerato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-hidroxi-tetradecanoilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-metil-crotonilglicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido 3-metilad&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido 3-metilad&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido 7-metil&#250;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido homovain&#237;llico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido &#250;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aconitato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Citrato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glicolato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Guanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipoxantina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N1-methylguanosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prolina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tetradecanoilcarnitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Ibarra-Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tigliglicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Uracilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Sharma et al&#46;&#44; 2013&#41; &#40;Saulnier et al&#46;&#44; 2018&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Valina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Xantina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Xantosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;Chen et al&#46;&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Entrada en KEGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">URL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">-log&#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Holm <span class="elsevierStyleItalic">p</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FDR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sangre</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de aminoacil-tARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de fenilalanina&#44; tirosina y tript&#243;fano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de la fenilalanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de arginina y prolina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de D-arginina y D-ornitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">map00472&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00472&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;04002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;2184&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;56028&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="8" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Suero</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de arginina y prolina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00330&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;641&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Glic&#243;lisis&#47;Gluconeog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0074716&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002867&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del piruvato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00620&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;08E-04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002867&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00910&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de aminoacil-tARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;020997&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de alanina&#44; aspartato y glutamato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00250&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;011853&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de pantotenato y CoA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;012644&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de valina&#44; leucina e isoleucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de glicina&#44; serina y treonina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00260&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;059445&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;059987&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="8" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Plasma</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de aminoacil-tARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciclo del citrato &#40;ciclo de los ATC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de valina&#44; leucina e isoleucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;31603&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de la beta-alanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00410&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00410&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;019752&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;9245&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;31603&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del nitr&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00910&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;036777&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;38532&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del inositol fosfato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00562&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00562&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;036777&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;38532&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Degradaci&#243;n de valina&#44; leucina e isoleucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00280&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;38532&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo del ascorbato y aldarato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">map00053&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00053&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;047778&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;0412&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4247&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="8" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Orina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de la purina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00230&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;33E-05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;665&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0018675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0018675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de la cafe&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00232&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;028446&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00630&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00630&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;3659&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;36451&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;12462&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ciclo del citrato &#40;ciclo de los ATC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">map00020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;63757&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;1656&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de aminoacil-tARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00970&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;014429&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;2385&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;18212&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bios&#237;ntesis de pantotenato y CoA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;18212&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metabolismo de la beta-alanina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">https&#58;&#47;&#47;www&#46;genome&#46;jp&#47;dbget-bin&#47;www&#95;bget&#63;map00410&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;015936&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Metabolismo del propanoato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntesis y degradaci&#243;n de cuerpos cet&#243;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información de la revista
Vol. 40. Núm. 6.noviembre - diciembre 2020
Páginas 579-690
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Vol. 40. Núm. 6.noviembre - diciembre 2020
Páginas 579-690
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Metabolómica de la nefropatía diabética: tras la huella de indicadores de desarrollo y progresión
Metabolomics of the diabetic nephropathy: behind the fingerprint of development and progression indicators
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Paula Cordero-Péreza, Concepción Sánchez-Martínezb, Pedro Alberto García-Hernándezc, Alma L. Saucedod,e,
Autor para correspondencia
alma.saucedoyn@uanl.edu.mx

Autor para correspondencia.
a Unidad de Hígado, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL, México
b Centro Regional de Enfermedades Renales, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL, México
c Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL, México
d Departamento de Química Analítica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL, México
e Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Cátedras CONACYT, Ciudad de México, México
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Tabla 1. Compuestos identificados en estudios de metabolómica de sangre, suero, plasma y orina de pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica
Tabla 2. Rutas metabólicas afectadas en la nefropatía diabética a partir de los datos de los metabolitos diferenciales de cada bioespecimen utilizando el módulo del «Pathway analysis» del programa MetaboAnalyst 4.0a
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Resumen

Los métodos de diagnóstico actuales son poco sensibles para detectar las etapas iniciales de la nefropatía diabética tipo 2. En este trabajo se hace una revisión de estudios de aproximación metabolómica para la identificación de biomarcadores de esta enfermedad con potencialidad para diferenciar entre etapas tempranas, evaluar y direccionar el tratamiento y coadyuvar a ralentizar el daño renal.

Utilizando bases de datos públicas (Pubmed y Google Scholar) y privadas (Scopus y Web of Knowledge), se realizó una búsqueda sistemática de la información que se ha publicado de metabolómica de la nefropatía diabética en distintos bioespecímenes (orina, suero, plasma y sangre). Posteriormente, se utilizó el programa MetaboAnalyst 4.0 para evidenciar las vías metabólicas que están asociadas con estos metabolitos.

Con los datos de la literatura se identificaron grupos de metabolitos potenciales para la monitorización de la nefropatía diabética. Destacan en la orina: el óxido-3-hidroxiisovalerato, TMAO, aconitato y citrato y derivados del hidroxipropionato; en el suero: el citrato, la creatinina, la arginina y sus derivados; y en el plasma: aminoácidos como histidina, metionina y arginina. Utilizando el programa MetaboAnalyst 4.0 se detectaron las rutas metabólicas que están relacionadas con estos metabolitos.

La búsqueda de biomarcadores relacionados con la progresión de la nefropatía diabética junto con estrategias analíticas para su detección y cuantificación son el punto de partida para el diseño de nuevos métodos de análisis químico-clínico. La correlación con la disfunción de vías metabólicas podría ser utilizada para la evaluación integral del tratamiento y seguimiento clínico de este padecimiento.

Palabras clave:
Diabetes
Enfermedad renal
Biomarcadores
Análisis metabolómico
Quimiometría
Abstract

Current diagnostic methods are not very sensitive to detect the initial stages diabetic nephropathy of type 2. In this work, a review of metabolomic approximation studies for the identification of biomarkers of this disease with potential to differentiate between early stages, evaluate and direct treatment and help slow kidney damage.

Using public (Pubmed and Google Scholar) and private (Scopus and Web of Knowledge) databases, a systematic search of the information published related to metabolomics of diabetic nephropathy in different biospecimens (urine, serum, plasma and blood) was made. Later, the MetaboAnalyst 4.0 software was used to identify the metabolic pathways associated with these metabolites.

Groups of potential metabolites were identified for monitoring diabetic nephropathy with the available literature data. In the urine, oxide-3-hydroxyisovalerate, TMAO, aconite and citrate and hydroxypropionate derivatives are highlighted; meanwhile, in the serum: citrate, creatinine, arginine and its derivatives; and in the plasma: amino acids such as histidine, methionine and arginine has a potential contribution. Using MetaboAnalyst 4.0 the metabolic pathways related to these metabolites were related.

The search for biomarkers to measure the progression of diabetic nephropathy, together with analytical strategies for their detection and quantification, are the starting point for designing new methods of clinical chemistry analysis. The association between the metabolic pathway dysfunction could be useful for the overall assessment of the treatment and clinical follow-up of this disease.

Keywords:
Diabetes
Kidney disease
Biomarkers
Metabolic
Chemistry measurements
Texto completo
Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es una condición fisiopatológica que involucra la pérdida gradual de la función renal, además de una enfermedad silenciosa que no produce síntomas hasta que ha progresado a etapas avanzadas1. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una de las principales causas de ERC y a largo plazo está frecuentemente asociada al incremento de mortalidad cardiovascular2. El tratamiento clínico depende del grado de progresión, sin embargo, en etapas avanzadas se requieren procedimientos de hemodiálisis y trasplante renal que conllevan una reducción en la esperanza de vida para el paciente e implican una fuerte inversión económica a nivel personal y por parte de los servicios de salud3.

La Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión (SLANH) ha registrado los casos de trasplante renal durante los últimos 25 años en los países de esta región. Los datos de la SLANH revelan un claro incremento de la prevalencia de la enfermedad renal terminal (ERT) pasando de 119 pacientes por millón de habitantes en 1991 a 709 pacientes por millón de habitantes en 20144. En México, las estadísticas de ERC son alarmantes5, y considerando que el 25% de los mexicanos entre 25 y 40 años tienen DM2 el incremento a corto y mediano plazo de los casos de ERC es una condición inevitable6. Es por estas razones, que impera un sentido de urgencia para diseñar planes integrales de prevención para contribuir al bienestar del paciente y a evitar las complicaciones en el tratamiento de esta enfermedad.

Para evaluar la función renal, organizaciones internacionales tales como la Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) han propuesto una serie de lineamientos para la detección de la ERC7, por lo que en la práctica clínica los niveles de albuminuria y la tasa de filtración glomerular son medidos para realizar el diagnóstico y la estratificación de la ERC.

La albúmina se considera un marcador de alta especificidad para diagnosticar la enfermedad renal ya que incluso permite evidenciar el daño renal aun cuando el filtrado glomerular no ha disminuido8. La monitorización periódica del nivel de albúmina permite evaluar la respuesta nefroprotectora en la ERC de algunas terapias por disminución de albuminuria, o bien conocer el avance progresivo de la enfermedad renal por un aumento progresivo de esta proteína en la orina. Además, la importancia clínica de la albuminuria radica en su capacidad predictiva para el pronóstico de la enfermedad renal, ya que cuando mayor es su valor, se aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular y de todas las causas9. La medición de los niveles de albúmina se relaciona con la concentración de creatinina a través del índice albúmina/creatinina urinaria, que establece un criterio de diferenciación de la cantidad de albúmina: valores entre 30 y 300mg/g (conocidos anteriormente como microalbuminuria) y valores mayores de 300mg/g. En la práctica clínica, debe tenerse en cuenta que, en condiciones normales, una cantidad mínima de proteína plasmática (menos de 30mg y principalmente albúmina) pasa a través de la barrera glomerular y que algunos trastornos como las infecciones de vías urinarias o la litiasis pueden hacer que incremente en forma transitoria. Sin embargo, en estos casos este hallazgo se acompaña de otros factores como la presencia de leucocitos en el sedimento urinario que en conjunto descartan la evolución a ERC.

La tasa de filtrado glomerular (TFG) permite conocer el adecuado funcionamiento renal y evaluar las alteraciones cuando se presenta una enfermedad renal, sin embargo, la TFG no se puede medir directamente. El método más preciso para determinar la TFG se realiza mediante la administración de compuestos radioactivos al paciente y la subsecuente monitorización de su eliminación. Desafortunadamente, el costo elevado de este procedimiento lo descarta como método de rutina. Por otra parte, la depuración/aclaramiento de inulina es el método exógeno más aceptado para estimar la TFG, ya que la inulina es un marcador ideal de filtración con eliminación exclusiva a nivel glomerular, sin secreción tubular ni excreción no renal10. Sin embargo, el aclaramiento de inulina es un análisis poco solicitado ya que involucra infusiones intravenosas y tomas de muestra múltiples tanto de sangre como de orina, que lo hacen un método complicado en el laboratorio clínico. Por los motivos anteriormente expuestos, en la práctica clínica la TFG es usualmente determinada de dos maneras: a) con base en la variación de diferentes marcadores, como creatinina, midiendo su concentración sérica y su eliminación a través de la orina en un periodo de tiempo (por ejemplo, depuración de creatinina) para establecer una TFG medida (mTFG); y b) con base en la medición de marcadores como creatinina o cistatina C. En esta segunda opción, las concentraciones de estos metabolitos quedan introducidos como variables en una ecuación que incluye valores de referencia de múltiples individuos a partir de una base de datos, donde se consideran parámetros físicos tales como la edad, el género, el índice de masa corporal y el grupo étnico que, en conjunto, permiten finalmente obtener un resultado de TFG estimada (eTFG); tal es el caso de las ecuaciones CKD-EPI o Cockcroft-Gault. Al incluirse la concentración de creatinina y cistatina C, se obtiene una mayor exactitud en la estimación de la TFG (aunque es importante resaltar que esto no se cumple en personas con amputaciones o desnutrición severa). Por otra parte, la disminución de la TFG puede indicar la pérdida de nefronas, sin embargo, en fases muy tempranas, cuando se presenta un daño que conlleva la hipertrofia renal, la pérdida de nefronas se compensa con una hiperfiltración renal, de modo que cuando la reducción se hace perceptible, el daño renal se ha incrementado significativamente. Es por esto que hace algunos años, la KDIGO propuso que la determinación de los valores de la eTFG debe hacerse en combinación con la medición de la concentración de proteínas en la orina (proteinuria) como una forma de evaluar el riesgo potencial de la progresión11.

Biomarcadores de la enfermedad renal crónica

Lamentablemente, los valores elevados tanto de albúmina en orina como de creatinina sérica son marcadores tardíos de la ERC que se ven afectados por la masa muscular y la edad. Adicionalmente, la valoración de la eTFG a valores mayores de 60ml/min/1,73m2 como parámetro indicativo de ERC podría ser incierta debido a que se ve modificada por la medicación y la alimentación del paciente, entre otros factores12. Incluso, existen reportes como el de Lima et al. en donde se demostró que en enfermedades como la nefropatía diabética la eTFG determinada a partir de fórmulas basadas en creatinina y/o cistatina C presenta fallos al evaluar apropiadamente la función renal, por lo que sugieren considerar el uso de marcadores adicionales como el iohexol13.

En este contexto complejo, el diagnóstico en las etapas tempranas y la clasificación apropiada de la ERC se ha vuelto en la actualidad un reto analítico de la química clínica. Con el fin de mejorar la precisión predictiva diversos grupos de investigación han propuesto marcadores adicionales para la detección oportuna de la ERC. La identificación de estos nuevos biomarcadores se ha logrado al emplear herramientas basadas en métodos que incluyen modificaciones en la expresión génica14, variaciones en la transcripción15 y expresión de proteínas16, así como cambios a nivel de metabolitos para identificar biomarcadores relacionados con la prevalencia o progresión17,18, e incluso buscando prevenir las complicaciones de la ERT19.

Entre las contribuciones recientes y más relevantes, destaca el trabajo de perfilado proteómico hecho por Niewczas et al., en el que se evaluaron los niveles de 194 proteínas inflamatorias y la eTFG en pacientes diabéticos con ERC divididos en 3 cohortes (descubrimiento, n=219; validación, n=144; y replicación, n=162). Estos autores encontraron un conjunto de 17 proteínas que constituyen un signo de inflamación de riesgo renal (kidney risk inflammatory signature [KRIS]) asociado al desarrollo a 10 años de ERT como consecuencia de la nefropatía diabética. Entre los resultados de este trabajo resalta que el 35% de estos marcadores pertenecen a la súper familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), así como también a receptores de proteínas involucradas en la respuesta inmune, principalmente interleucinas. La relevancia de estos hallazgos deriva de la aplicación potencial como prueba de diagnóstico clínico para pronosticar el riesgo de la progresión de nefropatía diabética a ERT y, adicionalmente, como prueba de seguimiento para evaluar la efectividad de las terapias aplicadas20.

Análisis metabolómico

La identificación de biomarcadores asociados con un proceso patológico es una de las líneas centrales de los estudios metabolómicos aplicados en química clínica. Para lograr la descripción del perfil metabolómico es necesario realizar el análisis simultáneo de un gran número de metabolitos, y en consecuencia, es esencial utilizar diversas técnicas analíticas para diferenciar entre la enorme diversidad de compuestos orgánicos que están presentes en los fluidos corporales (orina, sangre, saliva, heces, etc.). Las técnicas analíticas comúnmente usadas para realizar estudios de aproximación metabolómica aplicados a la práctica clínica son la cromatografías de gases (CG), la cromatografía de líquidos (CL)21, la espectrometría de masas (EM)22 y la resonancia magnética nuclear (RMN)23.

Una vez que se han obtenidos los datos (en forma de cromatogramas, espectros de masas o de RMN), es imprescindible el acceso a bases de datos públicas como Human Metabolomic Data Base (HMDB) o METLIN Metabolomics Database (METLIN) o privadas, así como también a bibliotecas comerciales de datos de RMN y EM principalmente, para llevar a cabo el proceso de identificación de los metabolitos presentes en la muestra24. Finalmente, los datos cromatográficos, espectrométricos y espectroscópicos generados por las técnicas de CG, CL, EM y RMN, respectivamente, deben ser analizados estadísticamente con la finalidad de discriminar entre similitudes o bien establecer diferencias entre un estado de salud considerado sano o control y la patología que se encuentra bajo estudio. Por otra parte, independientemente de la técnica analítica seleccionada, es necesario llevar a cabo la identificación de metabolitos diferenciales25. Para poder procesar la vasta cantidad de datos derivados de los distintos procedimientos de análisis es necesario emplear métodos estadísticos multivariables; algunos de los más empleados por su accesibilidad y correlación son el análisis de componentes principales (PCA) y el de mínimos cuadrados parciales (PLS-DA), mediante el uso de programas computacionales especializados en ello26.

Metabolómica en el estudio de la enfermedad renal crónica

En años recientes, se ha resaltado la utilidad de la metabolómica como herramienta de estudio en la ERC27. Diversos reportes de revisión han demostrado correlaciones entre la progresión de la ERC y la presencia de metabolitos específicos en pacientes con diferentes etapas de insuficiencia renal28,29. En múltiples estudios se han encontrado concentraciones alteradas de diversos metabolitos asociadas con la incidencia y las complicaciones de la enfermedad renal. Por ejemplo, el análisis metabolómico de muestras de suero y plasma de pacientes afectados con ERC ha permitido la identificación de metabolitos diferenciales como ácido úrico, 4-hidroximandelato, 3-metiladipato, citosina, homogentisato, treonina, metionina, fenilalanina, arginina, sulfóxido de metionina, dimetilargininas simétrica y asimétrica, glucosa, citrato, lactato, valina alanina, glutamato, glicina, mioinositol, taurina, glicerilfosforilcolina y N-óxido de trimetilamina (TMAO)30. Particularmente, también se ha reportado que los pacientes en etapas avanzadas de la ERC presentan variaciones en metabolitos tales como 3-metilhistidina, mioinositol, sulfato de p-cresol, ácido hipúrico y compuestos derivados de la arginina. Adicionalmente, otros estudios han evaluado el potencial predictivo de biomarcadores de diagnóstico temprano de la ERC tales como C-manosiltriptófano, pseudouridina, N-acetilalanina, eritronato, mioinositol, N-acetilcarnosina, espermidina, y la relación quinurenina/triptófano ya que están fuertemente asociadas con la eTFG31. A la fecha, mediante estrategias de análisis basadas en estudios de aproximación metabolómica se han descrito las distintas etapas de la ERC, con mayor frecuencia, las etapas intermedias y avanzadas. Los resultados obtenidos en el análisis de orina han permitido identificar metabolitos tales como 5-oxoprolina, guanidinoacetato, glutamato, homoarginina, α-fenil-acetilglutamina, taurina, citrato, treonina y N-óxido de trimetilamina, que podrían ser utilizados para monitorizar la progresión y para desarrollar un método analítico de detección temprana de la enfermedad17. En específico, se ha demostrado que los niveles de N-óxido de trimetilamina tienen una fuerte asociación con el grado de deterioro de la función renal en pacientes con ERC32. Respecto a la progresión a ERT, se han realizado investigaciones para encontrar asociaciones entre el perfil metabolómico por CG-EM y la mortalidad en esta etapa. Titan et al. reportaron recientemente que en un grupo de pacientes con eTFG promedio de 38,4±14,6ml/min/1,73m2 en donde el 57% eran diabéticos, se encontraron metabolitos plasmáticos ligados con la progresión a ERT tales como lactosa, 2-O-glicerol-alfa-D-galactopiranosido, D-treitol, D-manitol y mio-inositol. Adicionalmente, los metabolitos plasmáticos correlacionados con el deceso del paciente fueron ácido málico, ácido acetohidroxámico, ácido butanoico y ácido docosahexaenoico, ribosa, L-glutamina, ácido transaconítico y lactosa33. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y ERC en etapa 3, Niewczas et al. examinaron los perfiles metabolómicos séricos de 158 individuos durante un promedio de 11 años para establecer una correlación con la progresión a ERT. Como resultado de este trabajo, más de un centenar de metabolitos séricos fueron identificados, sin embargo, únicamente 7 de ellos, C-glicosiltriptófano, pseudouridina, O-sulfotirosina, N-acetiltreonina, N-acetilserina, N6-carbamoiltreoniladenosina y N6-acetil-lisina, fueron asociados con la pérdida de la función renal debido a daño tubular y la progresión a ERT, por lo que estos metabolitos podrían ser potencialmente útiles como biomarcadores de la progresión a ERT en pacientes con DM134. Debido a que actualmente los reportes de metabolómica para la correlación de la evolución y el desarrollo de la ERT en la nefropatía diabética aún son escasos, estudios de este tipo son indispensables para conocer a nivel molecular el resultado de las alteraciones fisiológicas que produce este padecimiento y establecer si existen diferencias entre la ERT asociada a DM1 y DM2.

Metabolómica aplicada al estudio de la nefropatía diabética

La hiperglucemia sostenida está fuertemente relacionada con el deterioro de la función renal y la progresión a fallo renal terminal; es por ello que diversos autores han hecho un abordaje basado en estudios metabolómicos con la finalidad de encontrar asociaciones entre la progresión del daño renal y la reducción de la eTFG en la población diabética35. A continuación, se hace una revisión de los datos obtenidos de estudios metabolómicos realizados en sangre, suero, plasma y orina de pacientes con nefropatía por DM2. A manera de resumen, en la tabla 1 se muestra el listado de compuestos identificados de forma diferenciada en distintos estudios de aproximación metabolómica en individuos con nefropatía diabética considerando los 4 bioespecímenes que fueron incluidos en esta revisión: sangre, suero, plasma y orina.

Tabla 1.

Compuestos identificados en estudios de metabolómica de sangre, suero, plasma y orina de pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica

Metabolito  aIncremento (↑) / Decremento (↓)  Referencia 
Sangre
Citrulina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Carnitina  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Fenilalanina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
3-hidroxibutirilcarnitina  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Malonilcarnitina  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Metionina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Octenoilcarnitina  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Ornitina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Tetradecenoilcarnitine  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Tirosina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Valina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Suero
Acetato  ↓  (Lee et al., 2016) 
Ácido aspártico  ↑  (Hirayama et al., 2012) 
Ácido azelaico  ↓  (Hirayama et al., 2012) 
Ácido galactárico  ↓  (Hirayama et al., 2012) 
Alanina  NC  (Lee et al., 2016) 
Arginina  NC  (Lee et al., 2016) 
Citrato  ↓  (Lee et al., 2016) 
Citrulina  ↑  (Hirayama et al., 2012) 
Colina  ↓  (Lee et al., 2016) 
Creatinina  ↑  (Lee et al., 2016) (Hirayama et al., 2012) 
Formiato  ↓  (Lee et al., 2016) 
Gama-butirobetaina  ↑  (Hirayama et al., 2012) 
Glucosa  NC  (Lee et al., 2016) 
Glutamina  NC  (Lee et al., 2016) 
Kinurenina  ↑  (Hirayama et al., 2012) 
Lactato  NC  (Lee et al., 2016) 
Leucina  ↓  (Lee et al., 2016) 
Piruvato  ↓  (Lee et al., 2016) 
SDMA  ↑  (Hirayama et al., 2012) 
Tirosina  ↓  (Lee et al., 2016) 
TMAO  ↑  (Lee et al., 2016) 
Urea  ↑  (Lee et al., 2016) 
Valina  ↓  (Lee et al., 2016) 
VLDL/LDL CH3  ↓  (Lee et al., 2016) 
VLDL/LDL(CH2)n  ↓  (Lee et al., 2016) 
Plasma
Ácido araquidónico  ↑  (Han et al., 2011)44 
Ácido úrico  ↑  (Rhee et al., 2016) 
Ácidos grasos no esterificados  ↑  (Han et al., 2011) 
Acilcarnitinas  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
Aconitato  ↑  (Sharma et al., 2013) 
Arginina  ↓  (Rhee et al., 2016) 
Butenoilcarnitina  ↑  (Pena et al., 2014) 
Citosina  ↑  (Rhee et al., 2016) 
Citrato  ↑  (Sharma et al., 2013) 
p-Cresolsulfato  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
2-etil-3-hidroxipropionato  ↑  (Sharma et al., 2013) 
Fenilacetilglutamina  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
Fenilalanina  ↓  (Rhee et al., 2016) 
Glicolato  ↓  (Sharma et al., 2013) 
Glucoronato  ↑  (Rhee et al., 2016) 
C-glicosiltriptófano  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
3-hidroxiisobutarato  ↓  (Sharma et al., 2013) 
3-hidroxiisovalerato  ↑  (Sharma et al., 2013) 
4-hidroximandelato  ↑  (Rhee et al., 2016) 
3-hidroxipropionato  ↑  (Sharma et al., 2013) 
Hipurato  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
Histidina  ↑  (Pena et al., 2014) 
Homogentisato  ↑  (Rhee et al., 2016) 
Indoxilsulfato  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
3-metiladipato/pimelato  ↑  (Rhee et al., 2016) 
Metionina  ↓  (Rhee et al., 2016) 
Mioinositol  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
2-oxo-isocaproato  ↓  (Niewczas et al., 2014) 
2-oxo-isoleucina  ↓  (Niewczas et al., 2014) 
Pseudouridina  ↑  (Niewczas et al., 2014) 
Treonina  ↓  (Rhee et al., 2016) 
Orina
2-etil-3-hidroxipropionato  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
2-metilacetoacetato  ↓  (Sharma et al., 2013) 
3-hidroxibutarato  ↓  (Sharma et al., 2013) 
3-hidroxiisobutarato  ↓  (Saulnier et al., 2018) 
3-hidroxiisovalerato  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
3-hidroxipropionato  ↓  (Sharma et al., 2013) 
3-hidroxi-tetradecanoilcarnitina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
3-metil-crotonilglicina  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Ácido 3-metiladípico  ↓  (Sharma et al., 2013) 
Ácido 3-metiladípico  ↑  (Saulnier et al., 2018) 
Ácido 7-metilúrico  ↓  (Chen et al., 2019) 
Ácido homovainíllico  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Ácido úrico  ↓  (Chen et al., 2019) 
Aconitato  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Citrato  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Glicina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Glicolato  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Guanina  ↑  (Chen et al., 2019) 
Hipoxantina  ↑  (Chen et al., 2019) 
N1-methylguanosina  ↓  (Chen et al., 2019) 
Prolina  ↑  (Ibarra-González et al., 2018) 
Tetradecanoilcarnitina  ↓  (Ibarra-González et al., 2018) 
Tigliglicina  ↑  (Saulnier et al., 2018) 
Uracilo  ↓  (Sharma et al., 2013) (Saulnier et al., 2018) 
Valina  ↑  (Chen et al., 2019) 
Xantina  ↑  (Chen et al., 2019) 
Xantosina  ↓  (Chen et al., 2019) 
a

El incremento (↑) o decremento (↓) de la concentración del metabolito se estableció respecto al grupo control, sin embargo, en ciertos casos los metabolitos identificados no fueron cuantificados (NC).

Finalmente, con la intención de extraer información sobre el flujo metabolómico que está siendo afectado en el desarrollo de la nefropatía diabética y dirigir la identificación de metabolitos hacia la interpretación global de los cambios bioquímicos, se utilizó el programa MetaboAnalyst 4.0 a través de la herramienta Pathway Analysis36. Este programa utiliza la información depositada en bases de datos como KEGG (http://www.genome.jp/kegg/), PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) y la base de datos del metaboloma humano (Human Metabolome Database, http://www.hmdb.ca) para generar gráficos de correlación de significación en la afectación de la ruta metabólica y el valor p(p-value). El valor de impacto de la ruta se establece a través de un análisis de topología basado en la importancia del metabolito dentro de la ruta, es decir, un metabolito que actúa como punto de unión en una ruta provoca una mayor afectación cuando su concentración se ve modificada. Por otra parte, la significación es establecida a partir de un análisis de enriquecimiento de la ruta y de la ponderación calculada para cada metabolito dentro de un conjunto de datos. Una mayor significación y un valor p alto se correlacionan con un mayor impacto en el flujo metabólico37. Por esto, en el gráfico de correlación de significación en la afectación de la ruta metabólica vs. -log(p) tanto el tamaño como el color de los círculos se relacionan con diferentes niveles de significación (el gradiente de color de blanco a amarillo y luego a rojo indica un incremento en la afectación), como se observa en los distintos gráficos de la figura 1. De forma complementaria, en la tabla 2 se proporcionan datos estadísticos adicionales de las rutas metabólicas que tuvieron una mayor significación.

Figura 1.

Gráficos de correlación de significancia en la afectación de la ruta metabólica [Impacto en la ruta vs. -log(p)] obtenidos con el módulo Pathway Analysis del programa MetaboAnalyst 4.0, a partir de los metabolitos que han sido identificados en distintos bioespecímenes de pacientes con nefropatía diabética: A. Sangre: (1) Biosíntesis de aminoacil-tRNA; (2) Biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano; (3) Metabolismo del nitrógeno; (4) Metabolismo de la fenilalanina; (5) Metabolismo de la arginina y prolina; (6) Metabolismo de la arginina y ornitina. B. Suero: (1) Metabolismo de arginina y prolina; (2) Glicogénesis o gluconeogénesis; (3) Metabolismo del piruvato; (4) Metabolismo del nitrógeno; (5) Biosíntesis de aminoacil-tRNA; (6) Metabolismo de la alanina, aspartato y glutamato; (7) Biosíntesis de pantotenato y CoA; (8) Biosíntesis de valina, leucina e isoleucina; (9) Metabolismo de glicina, serina y treonina; (10) Metabolismo del glioxilato y dicarboxilato. C. Plasma: (1) Biosíntesis de aminoacil-tRNA; (2) Metabolismo de glioxalato y dicarboxilato; (3) Ciclo del ácido cítrico; (4) Biosíntesis de valina, leucina e isoleucina; (5) Metabolismo de la beta-alanina; (6) Metabolismo del nitrógeno; (7) Metabolismo del inositol fosfato; (8) Degradación de valina, leucina e isoleucina; (9) Metabolismo de ascorbato y aldarato. D. Orina: (1) Metabolismo de purina; (2) Metabolismo de cafeína; (3) Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato; (4) Ciclo del ácido cítrico; (5) Biosíntesis de aminoacyl-tRNA; (6) Biosíntesis de pantotenato y CoA; (7) Metabolismo de beta-alanina; (8) Metabolismo del propanoato; (9) Síntesis y degradación de cuerpos cetónicos. El color de los círculos (de blanco –menos– a rojo –más–) y el tamaño (de menor a mayor) se relacionan con diferentes niveles de significancia. Un valor -log(p) alto se correlaciona con un mayor impacto en el flujo metabólico. Se seleccionaron las vías con mayor significancia a partir de los valores de impacto de la ruta o valor-p (p < 0.05).

(0.31MB).
Tabla 2.

Rutas metabólicas afectadas en la nefropatía diabética a partir de los datos de los metabolitos diferenciales de cada bioespecimen utilizando el módulo del «Pathway analysis» del programa MetaboAnalyst 4.0a

N.o  Ruta metabólicaa  Entrada en KEGGb  URLc  pd  -log(p)e  Holm pf  FDRg 
Sangre
Biosíntesis de aminoacil-tARN  map00970  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00970  2,65E-05  10,537  0,0022285  0,0022285 
Biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano  map00400  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00400  1,05E-04  9,1663  0,0086741  0,0043893 
Metabolismo del nitrógeno  map00910  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00910  7,74E-04  7,1643  0,063445  0,021664 
Metabolismo de la fenilalanina  map00360  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00360  0,0015512  6,4687  0,12564  0,032575 
Metabolismo de arginina y prolina  map00330  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00330  0,035642  3,3342  0,56028 
Metabolismo de D-arginina y D-ornitina  map00472  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00472  0,04002  3,2184  0,56028 
Suero
Metabolismo de arginina y prolina  map00330  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00330  2,39E-05  10,641  0,0019128  0,0019128 
Glicólisis/Gluconeogénesis  map00010  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00010  9,46E-05  9,2661  0,0074716  0,002867 
Metabolismo del piruvato  map00620  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00620  1,08E-04  9,1379  0,0083858  0,002867 
Metabolismo del nitrógeno  map00910  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00910  2,37E-04  8,3481  0,018238  0,0044204 
Biosíntesis de aminoacil-tARN  map00970  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00970  2,76E-04  8,1941  0,020997  0,0044204 
Metabolismo de alanina, aspartato y glutamato  map00250  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00250  8,89E-04  7,0254  0,066674  0,011853 
Biosíntesis de pantotenato y CoA  map00770  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00770  0,0012644  6,6732  0,093566  0,012644 
Biosíntesis de valina, leucina e isoleucina  map00290  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00290  0,0012644  6,6732  0,093566  0,012644 
Metabolismo de glicina, serina y treonina  map00260  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00260  0,0066876  5,0075  0,4815  0,059445 
10  Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato  map00630  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00630  0,0074984  4,8931  0,53239  0,059987 
Plasma
Biosíntesis de aminoacil-tARN  map00970  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00970  2,12E-04  8,4573  0,016987  0,016987 
Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato  map00630  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00630  0,0064674  5,041  0,51093  0,2587 
Ciclo del citrato (ciclo de los ATC)  map00020  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00020  0,010308  4,5748  0,80402  0,27488 
Biosíntesis de valina, leucina e isoleucina  map00290  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00290  0,018427  3,9939  0,31603 
Metabolismo de la beta-alanina  map00410  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00410  0,019752  3,9245  0,31603 
Metabolismo del nitrógeno  map00910  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00910  0,036777  3,3029  0,38532 
Metabolismo del inositol fosfato  map00562  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00562  0,036777  3,3029  0,38532 
Degradación de valina, leucina e isoleucina  map00280  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00280  0,038532  3,2563  0,38532 
Metabolismo del ascorbato y aldarato  map00053  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00053  0,047778  3,0412  0,4247 
Orina
Metabolismo de la purina  map00230  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00230  2,33E-05  10,665  0,0018675  0,0018675 
Metabolismo de la cafeína  map00232  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00232  3,60E-04  7,9292  0,028446  0,014403 
Metabolismo de glioxilato y dicarboxilato  map00630  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00630  0,0046732  5,3659  0,36451  0,12462 
Ciclo del citrato (ciclo de los ATC)  map00020  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00020  0,0082802  4,7939  0,63757  0,1656 
Biosíntesis de aminoacil-tARN  map00970  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00970  0,014429  4,2385  0,18212 
Biosíntesis de pantotenato y CoA  map00770  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00770  0,014859  4,2092  0,18212 
Metabolismo de la beta-alanina  map00410  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00410  0,015936  4,1392  0,18212 
Metabolismo del propanoato  map00640  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00640  0,024367  3,7145  0,24367 
Síntesis y degradación de cuerpos cetónicos  map00072  https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?map00072  0,041678  3,1778  0,37047 
a

Solo se incluyen las rutas metabólicas con p<0,05.

b

Para cada ruta metabólica se indica el código de registro en la base de datos KEGG junto con la URL correspondiente.

c

Para cada ruta metabólica se indica el código de registro en la base de datos KEGG junto con la URL correspondiente.

d

El valor p calculado para el análisis de la ruta metabólica refleja la probabilidad de obtener una diferencia igual o mayor que la observada cuando la hipótesis nula es cierta.

e

Un valor –log(p) alto se correlaciona con un mayor impacto en el flujo metabólico.

f

Holm p es el valor de la significación dependiente del número de comparaciones ajustadas al valor p mediante el método de Holm Bonferroni; esta prueba estadística es utilizada en comparaciones múltiples para controlar errores tipo I asociados con el nivel de alfa.

g

FDR (False Discovery Rate) es la probabilidad de que una hipótesis nula sea cierta habiendo sido rechazada por el test estadístico; es utilizada como herramienta estadística en correlaciones múltiples para identificar errores tipo I. En el análisis global de los datos, valores incrementados (próximos a 1) tanto de Holm p como de FDR podrían indicar un falso positivo.

Sangre

Estudios recientes se han enfocado en evaluar estrategias metabolómicas para el desarrollo de modelos que mejoren la predicción del daño renal en la nefropatía diabética, mediante el análisis de muestras de sangre. Ibarra-González et al. realizaron un estudio con sangre como matriz biológica, y aplicando un procedimiento de metabolómica dirigida por EM evaluaron 11 aminoácidos y 30 acilcarnitinas. Los metabolitos que mostraron una correlación con la albuminuria y la eTFG fueron citrulina, carnitina, glutaril?+?3-hidroxihexanoil carnitina, hexanoilcarnitina, octanoilcarnitina, octenoilcarnitina, tetradecenoilcarnitina, hexadecenoilcarnitina, 3-hidroxi-hexadecanoilcarnitina, 3-hidroxi-octadecanoilcarnitina38. En la figura 1A se muestra el gráfico de dispersión de las rutas metabólicas en las que están involucrados estos metabolitos, excepto los relacionados con las lipoproteínas. Para detalles de cada ruta y datos estadísticos de la afectación ver la tabla 2.

Suero

En un estudio basado en el uso de electroforesis capilar acoplada a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo, se identificó un panel de marcadores candidatos para distinguir las etapas de daño renal en pacientes diabéticos como una herramienta potencial para el diagnóstico de la nefropatía diabética. Estos metabolitos fueron: ácido aspártico, ácido azelaico, ácido múcico, creatinina, citrulina, gama-butirocreatinina, kinurenina y dimetilarginina simétrica (SDMA)39. Respecto a los reportes de la huella metabolómica sérica de la ERC asociada a DM2 fueron identificados por espectroscopia de RMN niveles alterados de las toxinas urémicas (creatinina, TMAO y urea), aminoácidos tales como leucina, arginina, glutamina, valina, tirosina, y otros metabolitos como citrato, piruvato, formato y colina, así como también la relación entre lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y baja densidad (LDL-CH3)40. En la figura 1B se muestra el gráfico de dispersión de las rutas metabólicas en las que están involucrados estos metabolitos. En este gráfico el tamaño y el color de los círculos se relacionan con el valor de la significación. Para detalles de cada ruta y datos estadísticos de la afectación ver la tabla 2.

Plasma

Un estudio metabolómico por CG acoplada a EM de los niveles plasmáticos de metabolitos en pacientes con diabetes y ERC comparados contra un grupo control de individuos sanos demostró diferencias significativas en 3-hidroxiisovalerato, aconitato, citrato, 2-etil-3-hidroxipropionato, glicolato, 3-hidroxiisobutarato y 3-hidroxipropionato41.

Adicionalmente, un estudio de plasma también por CG-EM pero dirigido a los perfiles de ácidos grasos esterificados y no esterificados demostró que estos metabolitos podrían ser útiles para monitorear la progresión del daño renal en pacientes con DM42.

Con el objetivo de contar con métodos de prevención y seguimiento del tratamiento de pacientes con DM2 y riesgo de albuminuria, Pena et al. realizaron un estudio metabolómico basado en métodos de EM de alta resolución para evaluar el perfil de metabolitos de plasma en el desarrollo de microalbuminuria a albuminuria. Encontraron que en el plasma los niveles de histidina y butenoilcarnitina mostraron valores diferenciales entre casos y controles, por lo que se consideraron biomarcadores potenciales para la predicción de la progresión43.

En otro estudio realizado con una cohorte de pacientes en la que el 55% de ellos padecían diabetes, se tomaron muestras de plasma que fueron analizadas por CL acoplada a EM. Se encontró que la treonina, metionina, fenilalanina, arginina, ácido úrico, glucuronato, 4-hidroximandelato, 3-metiladipato, homogentisato y citosina mostraron una asociación con una progresión rápida de la ERC44.

En la figura 1C se muestra el gráfico de dispersión de las rutas metabólicas en las que están involucrados estos metabolitos. El tamaño y el color de los círculos se relacionan con el valor de la significación. Para detalles de cada ruta y datos estadísticos de la afectación ver la tabla 2.

Orina

A través de un análisis metabolómico de orina mediante CG acoplada a EM en el que fueron cuantificados 94 metabolitos urinarios en cohortes de pacientes con diagnóstico de DM con y sin ERC, se reportó que 13 de estos metabolitos: 3-hidroxiisovalerato, aconitato, citrato, 2-etil-3-hidroxipropionato, glicolato, ácido homovanílico, 3-hidroxiisobutarato, 2-metilacetoacetato, ácido 3-metiladípico, 3-metilcrotonilglicina, 3-hidroxipropionato, tigliglicina y uracilo, fueron estadísticamente diferentes entre estos grupos de estudio. Cabe destacar que 12 de estos metabolitos están involucrados en el metabolismo mitocondrial, por lo que los autores sugieren que estos resultados revelan que el transporte renal de iones orgánicos y la función mitocondrial están desregulados en la nefropatía diabética41.

Adicionalmente, la correlación entre metabolitos urinarios y la estructura renal en pacientes con DM2 indicó que los ácidos glicólico y aconítico se relacionan con la TFG45.

En el estudio de metabolómica dirigida por EM realizado por Ibarra-González et al., mencionado anteriormente en la sección «Sangre», también fueron analizadas muestras de orina. Estos autores encontraron que la glicina, prolina, tetradecanoilcarnitina y 3-hidroxi-tetradecanoilcartina mostraron una correlación con los niveles de albuminuria y la eTFG38.

En la figura 1D se muestra el gráfico de dispersión de las rutas metabólicas en las que están involucrados estos metabolitos. El tamaño y el color de los círculos se relacionan con el valor de la significación. Para detalles de cada ruta y datos estadísticos de la afectación ver la tabla 2.

Conclusiones

La DM2 es la primera causa de ERT a nivel mundial y en México se estima que esta genera el 55% de los casos. En el paciente diabético es frecuente que la ERT sea consecuencia de la pérdida progresiva de la función renal ocasionada por la hiperglucemia, la obesidad y las afecciones cardiovasculares, principalmente. El aumento de casos de DM2, el alto costo de los tratamientos en las etapas finales de la nefropatía diabética, así como la pérdida de la calidad de vida de los pacientes, justifica la necesidad de identificar las etapas iniciales de este padecimiento. Una estrategia vanguardista mínimamente invasiva para identificar biomarcadores asociados con la progresión es proporcionada por la metabolómica, ya que este tipo de estudios nos ofrecen una visión general de una condición de salud a partir del análisis de muestras de suero, plasma y orina, principalmente. En el caso particular de la nefropatía diabética a la fecha aún son pocos los estudios metabolómicos realizados en la población que padece esta condición, sin embargo, con los resultados generados por distintos grupos de investigación se cuenta con información relevante que debe ser analizada. Como resultado de este trabajo de revisión, a partir de la información disponible actualmente, principalmente datos obtenidos de metabolómica en suero, plasma y orina, se han identificado grupos de metabolitos potenciales para la monitorización y el seguimiento de la progresión; entre estos destacan derivados de hidroxicarboxilatos de cadena corta, TMAO, aconitato y citrato en orina; el citrato, la arginina y sus derivados en el suero; y aminoácidos como histidina, metionina y arginina en el plasma. La identificación reiterante de la disfunción en vías metabólicas relacionadas con la síntesis y degradación de aminoácidos, así como con el ciclo del ácido cítrico, son evidencia del desbalance de los procesos celulares que se presentan en esta enfermedad.

Autoría

Todos los autores participaron en (1) la concepción y el diseño del estudio, el análisis y la interpretación de los datos, (2) el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, y (3) la aprobación definitiva de la versión que se presenta.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés relacionado con este trabajo.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado con recursos del Proyecto CONACYT de Atención a Problemas Nacionales número 2017-01-5652.

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