LEUCOPENIA EN EL TRASPLANTADO RENAL CONSECUANCIA DE LA INTERACCIÓN ENTRE EL MICOFENOLATO MOFETIL Y EL VALGANCICLOVIR .

MJ.Izquierdo, E.Rodrigo, MA de Cos*, M.Arias

Servicio de Nefrología y Farmacología Clínica*. H. U. Marqués de Valdecilla. Santander.

Autor para correspondencia: Maria Jesús Izquierdo Ortiz

                                                   Servicio de Nefrologia

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4-Aprobar su envío para publicación en NEFROLOGÍA.

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9-Se entiende que cada uno de los firmantes se responsabiliza del contenido del texto.

Sr. Director:

Desde la introducción del Micofenolato Mofetil (MMF) en el tratamiento inmunosupresor de los trasplantados renales el número de rechazos ha disminuido. La infección por citomegalovirus (CMV) es frecuente en los primeros meses postrasplante. El uso del Valganciclovir (VGC) como tratamiento profiláctico ha reducido de forma considerable las complicaciones consecuentes a dicha infección (1). De todos es conocida la leucopenia producida por ambos fármacos cuando se usan en el trasplantado renal (2), sin embargo poco se sabe del posible efecto potenciador que ambos ejercen, en cuanto a la hematotoxicidad, cuando se usan de forma conjunta. Describimos un caso de leucopenia severa posiblemente secundario a la interacción entre el MMF y el VGC así como al posible aumento de la biodisponibilidad a nivel medular de dichos fármacos cuando se usan de forma conjunta los primeros meses postrasplante renal, quedando descartada la infección por CMV.

Mujer de 27 años, 50 Kg de peso, con insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía tubulointersticial que recibió un trasplante renal de donante cadáver. El tratamiento inmunosupresor consistió en Prednisona, MMF (1g/12h) y Tacrolimus (2g/12h) además de VCG (450mg/24h) como profilaxis frente al CMV. Durante su seguimiento se objetiva una hemoglobina de 8,9 mg/dl por lo que se decide bajar las dosis de  MMF a la mitad (1g/12h) y aumentar el VCG al doble (450mg/12h) ajustándolo a la función renal (Creatinina 1,7 mg/dl, MDRD de 71ml/min/1.73 m2). En ese momento los leucocitos eran de 6.300 µl.

          Dos meses postrasplante ingresa por fiebre de 39 ºC, objetivabandose una leucopenia de 1000/ µl, (850 granulocitos/ mm³), por lo que se decide suspender el MMF  y sustituir el VGC por Ganciclovir (GC) endovenoso  a 2,5mg/Kg/24h (100mg/24h) cubriendo así una posible infección por CMV.  La máxima leucopenia alcanzada fue de 900 µl que se mantuvo durante tres días para luego ir ascendiendo progresivamente hasta 3800/ µl. La antigenemia y serologia para CMV fueron negativas, por lo que se suspendió el GC endovenoso y se reinicio tratamiento con VCG a dosis profilácticas (450mg/24h). El urocultivo y hemocultivo resultaron ser positivos para E. Coli, por lo que con el  diagnostico de sepsis de origen urinario por E. Coli se inicio tratamiento con cefuroxima quedando la paciente afebril.

 . Jean-Pierre Venetz , presenta recientemente  su experiencia sobre 79 trasplantes renales (Abril 2003-Noviembre 2005). En 7,6% de los casos (6 pacientes) apareció agranulocitosis (<500 neutrofilos/mm³) probablemente secundaria a la asociación de MMF con VGC. En ese momento ninguno presentó infección por CMV. Todos ellos ocurrieron  los 3 primeros meses postrasplante. La granulopenia se corrigió tras suspender o reducir la dosis de MMF y/o VGC en 3 o 7 días. Se presenta como un nuevo hallazgo clínico en el que la biodisponibilidad del MMF podría verse aumentada durante los primeros meses postrasplante así como producirse una posible interacción con el VGC (3).

En la Figura 1 quedan reflejados los cambios leucocitarios con respecto a los niveles de MMF. La cronología de los hechos no nos permite afirmar como causantes de la leucopenia al MMF o VGC por si solos, sino mas bien nos pone en alerta sobre un posible nuevo hallazgo clínico en el que el MMF  puede potenciar el efecto antiviral del GC  (4) descendiendo la dosis necesaria de éste a la mitad para llegar a producir el mismo efecto (5), pudiendo ocurrir lo mismo en cuanto a toxicidad medular, siendo necesario por lo tanto en estos casos administrar la mitad de dosis.

Figura 1: Evolución cronológica de los leucocitos con respecto a los niveles de MMF en sangre en los días posteriores al trasplante.

BIBLIOGRAFÍA:

1-Valganciclovir preemptive therapy for the prevention of cytomegalovirus disease in high-risk seropositive solid-organ transplant recipients. Diaz-Pedroche C, Lumbreras C, San Juan R, Folgueira D, Andres A, Delgado J, Meneu JC, Morales JM, Moreno-Elola A, Hernando S, Moreno-Gonzalez E, Aguado JM. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1):30-5.

2- RS-61443- a phase I clinical trial and pilot rescue study. Sollinger HW, Deilerhoi MH, Belzer FO, Diethelman AG, Kauffman RS. Transplantation 1992: 53:428.

3- Agranulocytosis in Kidney transplant recipients receiving Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil and Valganciclovir. Jean-Pierre Venetz, Oriol Manuel, Pascal Meylan, Manuel Pascual. Transplantation Center, CHUV, Lausanne, Switzerland.

4- In vitro potency of inhibition by antiviral drugs of hematopoietic progenitor colony formation correlates with exposure at hemotoxic levels in human inmunodeficiency virus-positive humans. Dornsife RE, Averett DR, Antimicrob Agents Chemother 1996: 40: 514.

5- The novel inmunosuppressive agent mycophenolate mofetil markedly potentiates the antiherpesvirus activities of acyclovir, ganciclovir, and penciclovir in vitro and in vivo. Neyts J, Andrei G, De Clercq E. Antimicrob Agents Chemother 1998: 42: 216.