Resumen

¿Qué se sabe de esta cuestión?

Las alteraciones del metabolismo óseo-mineral son muy prevalentes en los pacientes con enfermedad renal crónica y, por tanto, en los pacientes en lista de espera de trasplante renal. Diversos estudios han sugerido que la hipercalcemia, el hiperparatiroidismo y el elevado producto fosfo-cálcico pueden favorecer la aparición de retraso en la función del injerto, pero los resultados no son concordantes.

¿Qué aporta este estudio?

En nuestro estudio no observamos ninguna relación entre las alteraciones pretrasplante del metabolismo óseo-mineral y la función inicial del injerto. En el momento actual no se debe considerar que valores en el rango alto de normalidad o ligeramente elevados de calcio, PTHi o producto fosfo-cálcico sean factores de riesgo de retraso en la función del injerto.

Introducción

Junto con el rechazo agudo, el retraso en la función del injerto (RFI) es uno de los problemas que aparecen con más frecuencia (10-50% en diferentes series) en la fase inicial del trasplante renal. La aparición de RFI afecta tanto al injerto como al paciente, prolongando la estancia hospitalaria, incrementando los costes del trasplante, favoreciendo la aparición de rechazo agudo y reduciendo la supervivencia del injerto a largo plazo1. El uso de donantes marginales, como los donantes a corazón parado, añosos, hipertensos o diabéticos ha contribuido a aumentar la importancia del RFI y el interés por conocer los factores de riesgo que favorecen su aparición2. Tanto las técnicas de extracción, preservación e implantación del injerto renal como diversas alteraciones en el receptor o en donante pueden contribuir al desarrollo de RFI3,4. El conocimiento preciso de estos factores de riesgo puede ayudar a reducir la incidencia de RFI. Las alteraciones en los niveles séricos de calcio, fósforo y PTH son muy frecuentes en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y se han asociado con un aumento en la calcificación cardiovascular, la mortalidad y la morbilidad de estos pacientes, formando parte del síndrome sistémico conocido como “alteración óseo-mineral asociada a la enfermedad renal crónica” (AOM-ERC)5,6. A pesar de la aplicación de guías clínicas internacionales, un porcentaje elevado de nuestros pacientes no alcanza los valores recomendados. Así, hasta un 45% de los pacientes en estadío 5 presenta valores de PTH por encima de 300 pg/ml, un 44.4% valores de calcio mayores de 9.5 mg/dl y un 28.8% niveles de fósforo mayores de 5.5 mg/dl7.

En pacientes con trasplante renal se han publicado casos aislados de deterioro de la función del injerto con depósitos de calcio intrarrenal, en relación con hipercalcemia, hiperfosfatemia y hiperparatiroidismo que han mejorado tras paratiroidectomía8-12. Sin embargo, en los estudios de series de pacientes que han analizado la relación entre los niveles pretrasplante de calcio, fósforo y PTH y el desarrollo de RFI se han obtenido resultados discordantes que no permiten confirmar ni descartar que las alteraciones séricas del metabolismo óseo-mineral influyan en el mismo13-21. La elevada prevalencia de estas alteraciones en la población en estadío 5 y, por tanto, en los pacientes en lista de espera de trasplante renal, y el creciente arsenal terapéutico que permite un mejor control metabólico, hace interesante confirmar el posible papel de las alteraciones séricas pretrasplante del metabolismo óseo-mineral en la función inicial del injerto renal.

Material y métodos

Estudiamos los valores pretrasplante de calcio, fósforo y PTH en 449 pacientes trasplantados renales realizados entre 1994 y 2007. Se excluyeron del estudio los pacientes que perdieron el injerto renal en los primeros 5 días por trombosis vascular. Se recogieron los siguientes parámetros de la base de datos actualizada de forma prospectiva: número de trasplante del paciente, sexo y edad del receptor, tipo y duración del tratamiento sustitutivo renal (TSR), presencia de diabetes mellitus en el receptor, título de anticuerpos anti-HLA máximos y actuales, número de incompatibilidades, duración de la isquemia fría, creatinina al 5º día postrasplante, sexo y edad del donante, causa de muerte, última creatinina del donante, presencia de hipotensión y uso de catecolaminas en el donante, diagnóstico de diabetes o hipertensión en el donante, tratamiento inmunosupresor inicial, desarrollo de rechazo agudo durante el primer año, creatinina al 6º mes y al año y duración del injerto renal. Se definió retraso en la función del injerto (RFI) en aquellos pacientes que precisaron diálisis durante la primera semana postrasplante y función enlentecida del injerto (FEI) en aquellos pacientes en que la creatinina al quinto día postrasplante era mayor de 3 mg/dl, mientras que el resto de pacientes, que no precisaron diálisis la primera semana y cuya creatinina al 5º día era menor de 3 mg/dl, fueron incluidos en el grupo de función inicial del injerto (FII).

En las muestras de suero obtenidas de forma rutinaria pretrasplante se obtuvieron los siguientes parámetros del metabolismo óseo-mineral: calcio, fósforo, PTH intacta (PTHi) y producto fosfo-cálcico pretrasplante. Los valores de calcio total se analizaron de forma aislada y tras corregirlos por la concentración de albúmina, aunque no hubo diferencias significativas (datos no presentados) y se ha demostrado que, en pacientes con enfermedad renal crónica, los valores de calcio total corregido por la albúmina no estiman el calcio iónico mejor que los no corregidos22. La PTHi fue determinada mediante inmunorradiometría y los valores de calcio y fósforo en un autoanalizador estándar. Los valores de calcio, fósforo, producto fosfo-cálcico y PTHi se trasformaron en variables categóricas considerando los valores séricos recomendados según las K-DOQI y las guías de la S.E.N (Ca > 9.5 mg/dl, P > 5 mg/dl, Ca x P > 55 mg²/dl², PTHi > 300 pg/ml)6.

Las variables continuas se analizaron mediante t de Student y las variables categóricas mediante Chi-cuadrado. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método Kaplan-Meier comparando grupos con el log-rank test. Se consideraron significativos valores de p < 0.05. El análisis estadístico se realizó con SPSS version 12.0 (SPSS Inc, Chicago Ill, USA).

Resultados

De las 449 pacientes analizados, 123 (27.3%) presentaron RFI, 118 (26.2%) FEI y 208 (46.3%) FII. La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor con anticalcineurínicos (95.2%, 46.1% tacrolimus y 49.1% ciclosporina) e inhibidores de la síntesis de purinas (89.6%, 33.8% azatioprina y 55.8% micofenolato mofetil). 11.2% de los pacientes recibieron tratamiento con sirolimus , 7.2% con anticuerpos monoclonales anti-IL2R y 1.5% con OKT3 o policlonales. No hubo diferencias significativas en el desarrollo de RFI o de FEI entre los distintos tratamiento inmunosupresores.

Un 38.3% de los pacientes presentaron valores de PTH por encima de 300 pg/ml, un 48.9% valores de calcio mayores de 9.5 mg/dl y un 62.8% niveles de fósforo mayores de 5 mg/dl.

En las tablas 1 y 2 se presentan las características de los receptores, de los donantes y del trasplante asociadas al desarrollo de RFI y FEI, respectivamente. Los factores significativos de riesgo para desarrollar RFI fueron la edad del receptor, el tipo y la necesidad de tratamiento sustitutivo renal, el título de anticuerpos anti-HLA máximos, el número de transfusiones pretrasplante y la edad del donante (tabla 1). Los factores de riesgo de desarrollar FEI fueron la necesidad de tratamiento sustitutivo renal, la isquemia fría, la edad del donante y la creatinina final del donante (tabla 2). No detectamos relación entre la aparición de RFI o de FEI con los niveles de calcio, fósforo, producto fosfo-cálcico ni PTHi.

Discusión

La incidencia de RFI y FEI en nuestra serie de pacientes es similar a las ya publicadas3,23. Respecto de los factores de riesgo de RFI, tanto las edades del receptor y del donante, como el título máximo pretrasplante de anticuerpos anti-HLA y el número de transfusiones son factores conocidos de riesgo de RFI, habiendo sido incluidos los tres últimos en el nomograma que Irish et al desarrollaron para predecir RFI2,4,19,24. Humar et al hallaron, tras el análisis multivariante que la edad del donante por encima de 50 años y la isquemia fría mayor de 24 horas eran factores de riesgo independientes para sufrir FEI23. Junto con estos dos factores de riesgo de FEI, nosotros encontramos que la última creatinina del donante influía, también, en la aparición de FEI.

Como era esperable, en el grupo de pacientes que no necesitaron tratamiento sustitutivo renal durante la primera semana había una mayor proporción de pacientes en prediálisis. Las discordancias en los factores de riesgo en las distintas series publicadas viene determinada, en general, por el tamaño de la muestra estudiada y por las características de los pacientes propias de cada centro.

A favor del posible papel del calcio como favorecedor del RFI están los casos aislados publicados de hipercalcemia e hiperparatiroidismo que inducen RFI, el efecto demostrado de los calcio-antagonistas como protectores del RFI y el efecto del calcio intracelular en modelos experimentales de fracaso renal agudo. Los casos previamente publicados son casos extremos, con nefrocalcinosis microscópica, en que los niveles de Ca y PTH están muy elevados, por encima de la práctica habitual en los pacientes en lista de espera, por lo que no son representativos de la misma8. Un metanálisis reciente que incluía 13 ensayos con 724 participantes ha demostrado que el tratamiento con calcio-antagonistas protege del desarrollo de RFI (RR 0.55, 95% CI 0.42-0.73), aunque no se conoce por qué mecanismo25. Por una parte se cree que pueden revertir, por su efecto vasodilatador, el efecto vasoconstrictor de los inhibidores de la calcineurina. Por otra se piensa que pueden intervenir en la homeostasis del calcio intracelular, reduciendo la entrada de calcio a la célula tubular y evitando, así, la activación de proteasas que conduce a la muerte celular2. Si su mecanismo de acción fuera este último apoyaría la hipótesis de que los niveles séricos elevados de calcio pretrasplante favorecerían la aparición de RFI. Por último, aunque es evidente que valores de calcio por encima de 12 mg/dl inducen fracaso renal agudo por su efecto vasoconstrictor y por disminuir el volumen circulante, no está demostrado que valores de calcio sérico menores influyan en la aparición del fracaso renal agudo2,26.

De los nueve estudios en que se ha analizado cómo influyen las alteraciones pretrasplante del metabolismo fosfocálcico en la función inicial del injerto, sólo en el estudio de Boom et al se encontró que los valores elevados de calcio pretrasplante favorecieran el desarrollo de RFI (Tabla 3)13-21. Aunque es el estudio con mayor número de pacientes incluidos (585), el resto de estudios agrupados engloba un mayor número de pacientes (1553) . Además, es el estudio con los niveles medios de calcio pretrasplante más elevados (2.57 mmol/l = 10.3 mg/dl) y sólo valores de calcio mayores de 2.75 mmol/l (11 mg/dl) se asociaban con una mayor aparición de RFI (RR 2.51, 95% CI 1,59-3.98) con respecto a los pacientes con calcio menor de 2.55 mmol/l (10.2 mg/dl)17. Por el contrario, la mayor parte de los pacientes de nuestra serie, aunque no cumplan los estrictos criterios de las guías clínicas que intentan optimizar el control de los pacientes, presentan valores de calcio por debajo de los valores considerados normales por el laboratorio (< 10.5 mg/dl) y el valor de calcio medio era menor (9.5 ± 0.9 mg/dl) y más cercano a las recomendaciones habituales. En el estudio de Boom et al, el solapamiento en los valores pretrasplante de calcio entre los pacientes con y sin RFI era tan grande que hacía imposible establecer un valor crítico por encima del cual se pudiera predecir la aparición de RFI17.

Por otro lado no se ha demostrado relación entre los niveles de calcio pretrasplante y la aparición de nefrocalcinosis microscópica que justificara el RFI en los primeros días del trasplante. En el estudio de Boom et al no hubo diferencias en los niveles de calcio pretrasplante en los pacientes con y sin nefrocalcinosis en biopsias realizadas en la primera semana postrasplante17. Por el estudio de biopsias seriadas se sabe que la proporción de biopsias con calcificaciones es tan solo del 6.1% en la 6ª semana, incrementándose hasta 17.8% al 6º mes postrasplante. Aunque los niveles de calcio en el momento de la biopsia postrasplante sí son mayores en los pacientes con nefrocalcinosis que en los que no la presentan, se desconoce la relación con los niveles de calcio pretrasplante. Por otro lado, la aparición de nefrocalcinosis en la 6ª semana no está relacionada con el RFI27. Así, se puede especular que son las alteraciones del calcio postrasplante, no pretrasplante, las que influyen de manera progresiva en la aparición de calcificaciones en el injerto renal, mientras que no hay relación entre RFI y la nefrocalcinosis.

En los últimos años se han descrito progresivamente más casos y series de pacientes que desarrollan nefrocalcinosis y nefropatía aguda, e incluso crónica, por fosfatos, la mayoría de ellos tras la realización de colonoscopia con limpieza intestinal previa con soluciones orales de fosfato sódico28. En pacientes con trasplante renal también se han descrito casos aislados de disfunción del injerto con calcinosis por hiperparatiroidismo e hiperfosfatemia, con niveles de calcio normales, que mejoraban tras la paratiroidectomía10. En ambas situaciones son los niveles de fosfato muy elevados los que conducen al deterioro de la función renal. Sin embargo, no hay evidencias de que niveles de fosfato en el rango alto de la normalidad o ligeramente elevados influyan en la aparición de nefrocalcinosis y daño renal. De los estudios previamente referidos13-15,17,19-21 sólo en uno de ellos, con una muestra pequeña de pacientes analizados, los niveles de fosfato pretrasplante, eran significativamente más elevados en los pacientes con necrosis tubular aguda (Tabla 3)15. En el estudio de Ahmadi et al no había diferencias significativas en los niveles de fosfato entre los pacientes con función inmediata, FEI y RFI, mientras que sí se observaban diferencias significativas en el producto fosfo-cálcico21. En el resto de estudios, los niveles de fósforo pretrasplante no influían en la función inicial del injerto13,14,17,19,20.

En todos los casos registrados en la literatura en que las alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico han conducido a la disfunción inicial del injerto renal los niveles de PTH estaban elevados y el cuadro mejoraba tras realizar una paratiroidectomía o plasmaféresis8-11. Dada la frecuencia de pacientes en lista de espera de trasplante con niveles altos de PTH, la ausencia de un mayor número de publicaciones con hiperparatiroidismo y disfunción inicial del injerto renal hace pensar que debe haber más factores que, asociados a la PTH elevada, precipiten la calcinosis renal y el RFI. Los niveles altos de PTH pueden inducir un aumento intenso en el calcio citosólico en las células del túbulo proximal, lo que, a su vez, aumenta el daño originado por el síndrome de isquemia-reperfusión16. Sin embargo, el hiperparatiroidismo no está incluido entre los factores de riesgo de fracaso renal agudo ni se ha estudiado su papel en el mismo29. En los estudio realizados en trasplantados, sólo se ha observado que los niveles pretrasplante de PTH influyan en la función inicial del injerto en aquellos con menor número de pacientes13-16. Además, con resultados discordantes. Mientras que en tres de estos estudios los pacientes con disfunción inicial del injerto tenían niveles mas altos de PTH pretrasplante, para Ferguson et al estos pacientes presentaban niveles menores13-16. Por otro lado, en ninguno de los estudios posteriores, con un mayor número de pacientes incluido (>200) se ha demostrado relación entre los niveles pretrasplante de PTH y la función precoz del injerto17,19-21. En el estudio univariante realizado por Roodnat et al, los niveles de PTH influían en el RFI, pero su efecto desaparecía tras ajustar por la edad del receptor y el tipo de donante19.

A pesar de no influir en la función inicial del injerto, los niveles de PTH pretrasplante sí influían en la supervivencia del injerto a largo plazo, tanto en el análisis uni- como multivariante19. Los pacientes con hiperparatiroidismo persistente tras el trasplante suelen ser aquellos con niveles pretrasplante elevados de PTH que, además, mantienen una función renal subóptima30. El hiperparatiroidismo persistente tras el trasplante se asocia a la aparición progresiva de calcificaciones en el injerto renal y a peor función renal al año27. Aunque en nuestro estudio no hemos observado que la PTH pretrasplante contribuya al RFI, sí parece que en los pacientes con una función renal insuficiente postrasplante, la persistencia del hiperparatiroidismo favorece la aparición de depósitos de calcio intrarrenal que empeoran aun más la función del injerto.

Tanto de la literatura como de nuestro estudio, no se puede concluir que la “alteración óseo-mineral asociada a la enfermedad renal crónica” contribuya a la aparición de RFI. Es necesario estudiar un mayor número de casos para detectar el efecto del metabolismo óseo-mineral en la función precoz del trasplante renal. En los grandes registros que han estudiado la función inicial del injerto no se han incluido estos parámetros4. Para alcanzar un mayor conocimiento sería necesario realizar estudios prospectivos multicéntricos o estudios retrospectivos de los registros incluyendo un gran número de pacientes.