Introducción: La profilaxis con sellado de gentamicina de las ramas del catéter venoso central tunelizado en hemodiálisis crónica disminuye la morbimortalidad infecciosa bacteriana asociada a la bacteriemia del catéter. Objetivo: Valorar en un estudio prospectivo observacional de 7 años de duración de 101 pacientes en hemodiálisis crónica con catéter tratados con profilaxis la aparición de resistencia bacteriana al antibiótico en gérmenes habitualmente sensibles a su acción. Material y métodos: Protocolo de asepsia universal en el manejo del catéter. Sellado intraluminal de las ramas posdiálisis con gentamicina 5 mg/rama + heparina sódica al 1%, monitorizando su nivel valle en sangre y modificando la dosis por un protocolo establecido. El diagnóstico de bacteriemia se basa en criterios habituales. Variables principales estudiadas: Diagnóstico por el servicio de bacteriología de resistencia bacteriana en gérmenes habitualmente sensibles a gentamicina. Diagnóstico de ototoxicidad clínica. Variables secundarias: Pacientes hospitalizados/bacteriemia; número de bacteriemias/catéter/1.000 días; mortalidad infecciosa y retirada del catéter/bacteriemia. Gérmenes causantes de bacteriemia. Resultados: Variables principales: No observamos resistencia de gérmenes sensibles al antibiótico, tampoco ototoxicidad clínica. La media en meses en que cada paciente está incluido en el estudio es de 23 (1-84). Variables secundarias: Hospitalizados por bacteriemia, 3 casos (3%); número de pacientes con bacteriemias, 8; número de bacteriemias/catéter/1.000 días, 0,11; mortalidad infecciosa/bacteriemia, un paciente (1%); retirada del catéter/bacteriemia, 2 casos (2%). Diagnosticado de endocarditis o espondilodiscitis, ningún paciente. La media del nivel valle de gentamicina/paciente durante el estudio es de 0,17 µg/ml (0,05-0,31); la dosis media de sellado de gentamicina intraluminal/rama/paciente 3 mg (2-5), equivalente a 1,1-1,7 mg/ml según el volumen de la rama del catéter. Conclusiones: Este estudio prospectivo observacional de 7 años de duración de 101 pacientes en hemodiálisis crónica con catéter venoso central tunelizado objetiva: 1) la profilaxis con sellado intraluminal de gentamicina de las ramas del catéter no causa resistencia bacteriana en gérmenes sensibles a su acción; 2) no se observa ototoxicidad clínica; 3) la profilaxis con dosis bajas de gentamicina administrada comparada con la mayor dosis empleada en otras investigaciones puede influir en que no aparezcan resistencia y ototoxicidad.
Introduction: Prophylaxis with gentamicin locking of chronic tunnelled central venous catheter branches in chronic haemodialysis patients reduces bacterial infections and morbidity and mortality associated with catheter bacteraemia. Aim: We undertook a 7-year, prospective, observational study involving 101 patients on chronic haemodialysis with catheters treated with prophylaxis to evaluate the appearance of bacterial resistance to the antibiotic in pathogens usually sensitive to its action. Material and Methods: A protocol of universal asepsis in catheter management. Postdialysis intraluminal locking of the branches with gentamicin at 5mg/branch + 1% heparin sodium, monitoring trough levels in the blood and modifying the dose according to the established protocol. The diagnosis of bacteraemia was based on usual criteria. The main study variables were: Diagnosis by the bacteriology department of bacterial resistance in pathogens sensitive to gentamicin. Diagnosis of clinical ototoxicity. Secondary variables were: Patients hospitalised/bacteraemia; number of bacteraemia/catheter/1000 days; infectious mortality; and catheter withdrawal/bacteraemia. Pathogens found in blood culture. Results: Main variables: We found no resistance of pathogens usually sensitive to the antibiotic or clinical ototoxicity. The mean number of months each patient remained in the study was 23 (1-84). Secondary variables: Three patients (3%) were hospitalised due to bacteraemia; number of bacteraemias: 8; number of bacteraemia/catheter/1000 days: 0.11; infectious mortality per bacteraemia: 1 patient (1%); catheter withdrawal due to bacteraemia: 2 (2%). No patients were diagnosed with endocarditis or spondylodiscitis. The mean trough level of gentamicin in each patient during the study was 0.17µg/ml (0.05-0.31); the mean intraluminal gentamicin locking dose per branch was 3mg (2-5), equivalent to 1.1-1.7mg/ml/branch. Conclusions: This 7-year, prospective observational study of 101 patients on chronic haemodialysis with tunnelled central venous catheters showed: 1) Prophylaxis with intraluminal gentamicin locking of the catheter branches does not cause bacterial resistance in pathogens sensitive to its action. 2) No clinical ototoxicity was seen. 3) The lack of resistance and ototoxicity may be influenced by the gentamicin prophylaxis dose used, which was much lower than in other studies.
INTRODUCCION Y OBJETIVO
Está demostrada una asociación de mayor mortalidad de pacientes en hemodiálisis crónica (HD) tratados con catéter venoso central crónico tunelizado comparado a otros accesos vasculares1-3; la bacteriemia relacionada con el catéter (BCVC) influye de manera importante en la morbimortalidad infecciosa bacteriana1-4. En los pacientes en HD con catéter la BCVC se desarrolla desde un biofilm bacteriano en la superficie interna de las ramas del catéter que se genera en la flora bacteriana existente en la piel de la salida del mismo5. Estudios previos y metanálisis recientes demuestran la eficacia de la profilaxis con sellado intraluminal post-HD de las ramas del catéter con antibióticos, especialmente cefotaxima y gentamicina (G), en disminuir esta morbimortalidad6-16.
Las guías europeas sobre la prevención, diagnóstico y tratamiento de la BCVC17 recomiendan su administración, pero subrayan la obligación de una asepsia universal estricta en su manejo. En nuestra unidad se trata con profilaxis de G desde julio de 2003 más la asepsia universal en cualquier procedimiento que manipule el catéter.
Objetivo
En un estudio prospectivo observacional de 7 años de duración (julio de 2003-junio de 2010) de 101 pacientes en HD con catéter valoramos como objetivo principal si la profilaxis con sellado intraluminal post-HD de las ramas de éste con G causa resistencia bacteriana en gérmenes habitualmente sensibles al antibiótico y la aparición de ototoxicidad clínica.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
En los 7 años del estudio se dializaron en la unidad 298 pacientes. Con fístula arteriovenosa 142 y con catéter venoso central crónico tunelizado 156. Con catéter excluimos a 55 por permanecer en la unidad menos de un mes (37 fueron trasladados a otro centro, 16 fallecieron por su alta comorbilidad) y dos por tratamiento crónico con inmunosupresores y esteroides. Seguimos la evolución de 101 pacientes tratados con profilaxis superior a un mes. El catéter se implanta en la vena yugular interna derecha en la unidad de radiología vascular, excepto en 4 casos en los que, por agotamiento de la red venosa, se implanta en la vena femoral derecha. La duración de la HD es de 3,5-5 horas, 3-5 sesiones semanales, monitor con ultrafiltración controlada, dializado con bicarbonato. Algunos pacientes terminan el estudio antes de su conclusión, 50 por fallecer, siete por pasar a tener fístula, 10 por traslado a otro centro, y 3 casos por trasplante renal; al concluir el mismo quedan 31 pacientes activos.
Asepsia universal
Cualquier procedimiento sobre el catéter se realiza según protocolo similar a datos publicados previamente17,18 por la enfermería de la unidad con la mayor asepsia.
Profilaxis
Sellado intraluminal post-HD con 5 mg de G + heparina sódica al 1%/rama/paciente. Para ello en el volumen total de cada rama (p. ej., 2 ml) una parte es la cantidad de G a administrar extraída de un vial de 20 mg de G y la otra parte es la dosis de heparina al 1%, protocolo que lleva a cabo la enfermería de manera aséptica. Para evitar la iatrogenia ótica se diseña un protocolo de control. Se mide semestralmente el nivel valle en sangre de G (valor normal 0,2-2 µg/ml). Si es mayor de 0,3-0,5 µg/ml disminuimos el sellado a 3 mg/rama/paciente de G; >0,5-2 mg/rama.
Diagnóstico de BCVC
Mejoria clínica en un paciente con fiebre tratado con antibióticos, con o sin retirada del catéter, siendo positivos los hemocultivos de sangre periférica extraída en el circuito sanguíneo de HD18, excluyendo otro foco de infección. De acuerdo con las guías NKF 2006 sobre el acceso vascular en HD19 establecemos también el diagnóstico de BCVC posible: mejoría clínica en un paciente tratado con antibióticos, con o sin retirada del catéter, hemocultivos negativos, excluido otro foco de infección.
Tratamiento de la BCVC
Se tratan los gérmenes grampositivos habitualmente con vancomicina 1 g la primera HD y 500 mg en HD consecutivas hasta 4 semanas, o si el antibiograma lo indica otro antibiótico; para gramnegativos el indicado en el antibiograma 3-4 semanas. Antes de llegar los hemocultivos tratamos con vancomicina a la dosis indicada + G (1 mg/kg de peso, 3 HD consecutivas). Los pacientes diagnosticados de BCVC tenían hemocultivos de sangre periférica positivos, excepto uno con hemocultivo negativo cuya clínica remitió al retirar el catéter.
Variables principales estudiadas
Ototoxicidad
Clínica de hipoacusia o vértigos.
Resistencia bacteriana a G 20
Gérmenes habitualmente sensibles a G: grampositivos: Staphylococcus aureus y estafilococo coagulasa negativo meticilín sensibles. Gramnegativos: Escherichia coli, Proteus spp., Serratia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Providencia spp., Shigella spp., Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa, etc. La concentración mínima inhibitoria (CMI) de la G para estos gérmenes es <4 µg/ml, que son los valores de referencia del servicio de bacteriología. La detección de resistencia la observamos en los resultados de hemocultivo y antibiograma donde se expresa el valor numérico del CMI para cada germen más la aparición de S (sensible) o R (resistente).
Variables secundarias estudiadas
Nivel valle en sangre de G. Dosis del sellado intraluminal de G/paciente/rama. En estas dos variables expresamos la suma de las medias de todos los pacientes referida a ellas. Pacientes diagnosticados de BCVC; hospitalizados por BCVC; número de BCVC y germen causal; número de BCVC/catéter/1.000 días; mortalidad por BCVC, y retirada del catéter por BCVC. Se determinan la media, la desviación estándar y el rango con el programa estadístico SPSS 11.0 para Windows.
RESULTADOS
Variables principales
No se detecta en antibiograma resistencia bacteriana en los gérmenes habitualmente sensibles a la G; la CMI se sitúa en los niveles de <4 µg/ml, excepto dos BCVC que eran causadas por S. aureus meticilín resistente. En un paciente el hemocultivo era negativo, y la clínica de BCVC desapareció al retirar el catéter. Los hemocultivos realizados una semana después de concluido el tratamiento antibiótico son negativos en los pacientes diagnosticados de BCVC. Ningún paciente tuvo ototoxicidad clínicamente detectada. La media en meses que cada paciente permanece en el estudio es de 23 (1-84). Veintenueve pacientes son tratados con profilaxis >30 meses (un 29% del total), permaneciendo una media de 46 meses (31-84) cada uno de ellos en el estudio.
Variables secundarias
Edad, 68 ± 22 años (21-85); mujeres, 48 pacientes (47%); diabéticos, 33 pacientes (33%). La media por paciente del nivel valle de G es 0,17 µg/ml (0,05-0,31), y se obtiene sumando todos los valores del nivel de cada uno de ellos. La media de sellado intraluminal de G/rama/paciente administrada es 3 mg (2-5), equivalente a 1,1-1,7 mg/ml/rama/paciente dependiendo del volumen de la rama según el tipo de catéter implantado, y representa la suma de todos los valores del sellado con G de cada uno. Pacientes diagnosticados de BCVC, siete (7%); hospitalizados por BCVC, tres (3%). Número de BCVC/catéter/1.000 días, 0,11. Mortalidad por BCVC, un paciente (1%); retirada del catéter por BCVC, 2 pacientes (2%).
No encontramos BCVC en los 4 casos tratados con catéter femoral. La retirada de éste es necesaria por recidiva de BCVC en un caso, y por presencia de hemocultivo negativo en otro caso cuya clínica remitió con esta medida. No hubo otras complicaciones de la BCVC (endocarditis, espondilodiscitis, etc.), excepto en el único paciente fallecido por sepsis. Número de BCVC, 8; por S. aureus 5; por E. coli, una; por S. bovis, una; hemocultivo negativo, un caso. El primer año se diagnosticaron 2 BCVC, el segundo dos, el tercero una, el cuarto una, el quinto una, el sexto una y el séptimo ninguna.
DISCUSIÓN
En estudios previos y en metanálisis recientes la profilaxis con sellado intraluminal post-HD de antibióticos de las ramas del catéter venoso central crónico tunelizado, entre ellos G, disminuye la morbimortalidad infecciosa bacteriana relacionada con la BCVC (número de BCVC/catéter/1.000 días, mortalidad y hospitalización por BCVC)6-16 cuando se compara con pacientes con sellado intraluminal sólo con heparina. Algunos metanálisis demuestran que el sellado con G es la mejor opción comparada con otros14,15, aunque se mantiene la duda de la aparición de resistencia bacteriana a gérmenes sensibles habitualmente al antibiótico. Al observar nuestros resultados hay que señalar lo publicado por Bearthar18 cuando hace referencia al valor de la calidad asistencial de una unidad de HD según el número de BCVC/catéter/1.000 días que obtiene cuando se aplica únicamente la asepsia universal, el resultado es excelente cuando el valor es <1. En nuestro caso el empleo de la asepsia universal más la profilaxis con G consigue que el número de BCVC/catéter/1.000 días sea 0,11.
Aunque sin poder comparar con ningún estudio, en un plazo de 7 años, conseguir una mortalidad, retirada del catéter y hospitalización por BCVC del 1, del 2 y del 3%, respectivamente, es un dato estimable conseguido por la profilaxis con G más asepsia universal, subrayando, además, la ausencia de endocarditis, espondilodiscitis, etc., a excepción del único paciente que falleció por sepsis. El germen más frecuente encontrado es S. aureus, dato que coincide con publicaciones previas17,18; una paciente tuvo 2 BCVC por S. aureus meticilín resistente. Hay que destacar que 29 pacientes han sido tratados con profilaxis superior a 30 meses (el 29% del total), permaneciendo una media de 46 meses (31-84) cada uno de ellos en el estudio.
La ototoxicidad es una patología que debe valorarse cuando tratamos con sellado intraluminal de G7,10. Nosotros la medimos clínicamente por la aparición de hipoacusia y/o vértigos. Se puede objetar que se deben realizar audiometrías, pero el beneficio de emplear tests audiométricos de rutina es cuestionable; se ha comprobado que la detección precoz de daño ótico con esta exploración y la suspensión posterior de G no evita que pueda progresar la patología, ya que la G permanece en la cóclea varios meses aunque no se administre, por lo que su uso en la práctica clínica no parece práctico21. En nuestro estudio no observamos ototoxicidad clínica en ningún paciente, dato que puede atribuíise al protocolo aplicado que consigue niveles valle bajos en sangre de G, con una media por paciente de 0,17 µg/ml (0,05-0,31), y como consecuencia administrar una dosis baja de sellado con G por rama con una media de 3 mg/rama/paciente (2-5) equivalente a 1,1-1,7 mg/ml/rama/paciente, comparando a la dosis administrada en estudios previos7,9,22 que son mayores (Dogra7 administra 40 mg/ml/rama, McIntyre9 5 mg/ml/rama, y Landry22 4 mg/ml/rama). Esto debe influir en la toxicidad por la posibilidad de un menor «goteo» del antibiótico hacia el torrente sanguíneo desde las ramas del catéter.
La resistencia bacteriana a la profilaxis con sellado intraluminal de G es un punto de debate. La resistencia se debe definir por su aparición frente a gérmenes habitualmente sensibles a su acción, siendo el valor del CMI un dato de referencia importante que aparece en el antibiograma proporcionado por bacteriología diagnosticando la sensibilidad o resistencia de un germen a un antibiótico. En nuestro caso, el CMI debe ser <4 µg/ml, valor referido por el servicio de bacteriología acompañado de la palabra S o R; excepto la paciente con 2 BCVC por S. aureus meticilín resistente y el paciente con hemocultivo negativo, el resto de las BCVC eran sensibles a G.
Recientemente Landry22 ha observado en un estudio retrospectivo de 4 años de duración (octubre de 2002 a septiembre de 2006), realizado con 1.410 pacientes con catéter en 8 unidades de HD tratados con profilaxis de G y con una dosis mayor que la administrada en nuestro estudio, que en el primer año disminuye la BCVC/catéter/1.000 días de 17 a 0,83. Desde el sexto mes se diagnostican 13 BCVC por estafilococo coagulasa negativo resistente a G. En el período de los 4 años restantes aparecen 11 BCVC más en 10 pacientes con cepas resistentes a G (siete por E. faecalis), con 4 fallecimientos, 2 casos de sepsis con ingreso en cuidados intensivos, y 4 casos de endocarditis, por lo que se decide concluir con la profilaxis de G; se recomienda el empleo profiláctico de sellado de las ramas del CVC con medicación sin antibióticos.
En los últimos años está aumentando la prevalencia de pacientes en HD con catéter23, lo que conlleva que aumenten el número de BCVC y las complicaciones que ésta causa en la salud del paciente en términos de morbimortalidad infecciosa y coste económico (mortalidad, hospitalización por endocarditis, espondilodiscitis, sepsis, retirada de catéter, antibióticos, etc.). La aparición de resistencia bacteriana a la profilaxis con G es preocupante cuando aparece en una unidad de diálisis22, pero el nefrólogo debe recordar que no disponemos actualmente de sustancias o medicamentos no antibióticos que sean eficaces, que no creen resistencia ni yatrogenia, para disminuir la frecuencia de BCVC; es evidente que si disminuimos la prevalencia de pacientes con catéter mejoramos el problema.
Además de con G, podemos sellar con otros antibióticos, como cefotaxima de manera preferente, o profilaxis tópica con antibióticos como mupirocina que han demostrado su eficacia en reducir la BCVC y sus complicaciones10-16. No debe olvidarse el empleo de una asepsia universal estricta en el manejo del catéter17,18,24, que forma un binomio inseparable de la profilaxis para disminuir la morbimortalidad infecciosa bacteriana asociada a la BCVC. Nuestra experiencia desde julio de 2003 con el uso de profilaxis desde que un paciente ingresa en la unidad con sellado intraluminal post-HD de G con dosis más bajas (dosis que recomendamos emplear) a las administradas en otras unidades entre ellas las del estudio de Landry22 no objetiva resistencia bacteriana en gérmenes habitualmente sensibles a su acción, aunque no debe olvidarse el empleo de asepsia que siempre hemos practicado.
CONCLUSIONES
Este estudio prospectivo observacional de 7 años de duración de 101 pacientes en HD crónica con catéter venoso central tunelizado observa: 1) la profilaxis con sellado intraluminal post-HD de las ramas con gentamicina no causa resistencia bacteriana en gérmenes habitualmente sensibles a su acción; 2) nuestro tratamiento tampoco causa ototoxicidad clínica, y 3) la profilaxis con dosis baja de G administrada (cuando se compara con la mayor dosis empleada en otras investigaciones) puede influir en que no aparezcan ni resistencia ni ototoxicidad.
IN MEMORIAM
Esta investigación está dedicada a la memoria de mi esposa, Pepa Anaya, que iluminó mi vida muchos años. Se apagó la luz y se fue la alegría de mi casa tan querida. Descansa en paz.
